FACULDADE DE FARMÁCIA E BIOQUÍMICA DE PRESIDENTE PRUDENTE

AVALIAÇÃO FARMACOPÉICA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS INDUSTRIALIZADOS DE ALOPURINOL EM RELAÇÃO ÀS CÁPSULAS MANIPULADAS EM FARMÁCIA MAGISTRAIS

ADRIANA DARÉ MUNHÓZ LUÍS EDUARDO LOBATO SARTORI

Presidente Prudente -SP

2006 FACULDADE DE FARMÁCIA E BIOQUÍMICA DE PRESIDENTE PRUDENTE

AVALIAÇÃO FARMACOPÉICA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS INDUSTRIALIZADOS DE ALOPURINOL EM RELAÇÃO ÀS CÁPSULAS MANIPULADAS EM FARMÁCIA MAGISTRAIS

ADRIANA DARÉ MUNHÓZ LUÍS EDUARDO LOBATO SARTORI Trabalho de Conclusão de Curso apresentado no curso de graduação em Farmácia e Bioquímica, como requisito parcial para a sua conclusão. Área de concentração: Farmácia e Bioquímica Orientador: Prof. Dr. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade

Presidente Prudente -SP

2006

2. Avaliação Farmacopéica da Qualidade de Medicamentos Industrializados de Alopurinol em Relação as Cápsulas Manipuladas em Farmácias Magistrais\ Adriana Daré Munhóz. Controle de qualidade. Daré. 2006. Bibliografia. Qualidade dos Medicamentos. 2. Cápsulas manipuladas I. Luís Eduardo Lobato. – Presidente Prudente [s.615 Munhóz. 1. 2006.].:il Trabalho de Conclusão de Curso em Farmácia e Bioquímica – Universidade do Oeste Paulista – UNOESTE: Presidente Prudente – SP. II.n. Alopurinol. Luís Eduardo Lobato Sartori. . SARTORI. 4. Adriana. Título. 33f.

ª MSc Maridalva L. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade ___________________________________________________________________ Banca examinadora: Prof. Pela Banca Examinadora constituída por: ___________________________________________________________________ Orientador: Prof.ADRIANA DARÉ MUNHÓZ LUÍS EDUARDO LOBATO SARTORI AVALIAÇÃO FARMACOPÉICA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS INDUSTRIALIZADOS DE ALOPURINOL EM RELAÇÃO ÀS CÁPSULAS MANIPULADAS EM FARMÁCIA MAGISTRAIS Trabalho apresentado e aprovado com conceito _____ em 06 de junho de 2006. Mura ___________________________________________________________________ Banca examinadora: Profª.SP 2006 . M. B. Dr. Gloriane Izabel Vojciechovski de Oliveira Presidente Prudente.

pelo companheirismo. A minha avó que sempre foi um espelho para mim. pelos momentos compartilhados.DEDICATÓRIA A minha mãe. pela força. . pelo carinho e esperança dedicados durante a realização das tarefas de que fui encarregado.

Ao Prof. A Professora Maridalva Mura pelo enriquecimento prestado para a realização deste trabalho. Obrigado pelo carinho e dedicação com que me incentivou em minha vida. companheirismo e disponibilidade que demonstrou durante o desenvolvimento do trabalho. em especial a minha mãe que sempre esteve ao meu lado. pelo estímulo e apoio em todos os momentos. amizade. e ao meu pai que nunca esteve presente. À professora e amiga Gloriane Izabel Vojciechovski de Oliveira. pelo apoio constante em todos os momentos de meus estudos. .AGRADECIMENTOS Agradeço primeiramente a Deus. mas mesmo com sua ausência me fez compreender muitas coisas da vida. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade pela paciência. atenção. À minha família. mesmo nos demonstrando rigidez mas sempre com muita alegria. por ter me dado força para resistir e perseverar nos meus estudos e a minha fé que sempre me fez acreditar que Deus me capacitou para cumprir esta tarefa.

.” ( Hesed) . pois sobre as nuvens o sol continua a brilhar ..EPÍGRAFE “ Não desista de lutar mesmo na tempestade.

LISTA DE TABELAS TABELA 1 TABELA 2 TABELA 3 TABELA 4 - Valores de peso médio dos comprimidos de referência. genérico e manipulados Teste de doseamento de princípio ativo aplicado às amostras em relação ao padrão Tempo de desintegração obtidos para os comprimidos e cápsulas estudados Teste de dissolução em HCL 0.1 mol/L para os comprimidos e cápsulas analisados 28 29 30 30 .

LISTA DE GRÁFICOS GRÁFICO A GRÁFICO B GRÁFICO C GRÁFICO D GRÁFICO E GRÁFICO F Peso médio do medicamento referência Peso médio do medicamento genérico Peso médio do medicamento farmácia 1 Peso médio do medicamento farmácia 2 Peso médio do medicamento farmácia 3 Peso médio do medicamento farmácia 4 27 27 27 27 27 27 .

......................................................................................................... REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................... MATERIAL E MÉTODOS............... 4.......2 Doseamento....................................................... 3............................................................................................................................ INTRODUÇÃO ............................... 12 14 22 22 22 24 24 26 26 29 29 30 31 32 .............1 Peso Médio....................................................... 3..................................................... 4........................ REVISÃO DA LITERATURA...............................1 Peso Médio.................................................................................. 5............. 4..... 4....................................................................................................................4 Dissolução.................................... CONCLUSÕES ...................................................2 Doseamento............ 3..SUMÁRIO 1................... 2........................... 3.................................. RESULTADOS E DISCUSSÃO.........................................................4 Dissolução..................... 4...3 Desintegração........3 Desintegração................................................................................................................... 3.........................................................................

Orientador: Prof. Avaliação Farmacopéica da qualidade de medicamentos industrializados de Alopurinol em relação ás cápsulas manipuladas em farmácias magistrais. Dr. UNOESTE. Luis Eduardo Lobato. não havendo assim nada que os desabone na sua composição e manipulação. controle de qualidade. 2006. doseamento do teor do princípio ativo. alopurinol. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Farmácia) . Concluímos que as indústrias farmacêuticas seguem padrões de qualidade rigorosos. Palavras chaves: qualidade dos medicamentos. Presidente Prudente. cápsulas manipuladas . Adriana Daré. a procura por medicamentos manipulados vem aumentando em virtude do custo ser inferior em relação ao medicamento industrializado. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade. Com as referências ditadas pela ANVISA foram realizados testes de identificação. Considerando o aumento de consumo de produtos manipulados a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) propôs regras para as farmácias de manipulação de medicamentos ineficazes. para seus medicamentos (referência e genérico). RESUMO Devido aos altos custos dos medicamentos industrializados e a baixa renda da população.Universidade do Oeste Paulista. mesmos que físico-químicos. SARTORI. Foi realizado teste de comparação de perfil de dissolução com intenção de comparar o efeito dos excipientes. pode-se observar que todos os testes realizados eram compatíveis e dentro do especificado pela farmacopéia brasileira. peso médio. no tempo de liberação do princípio ativo. tempo de desintegração e tempo de dissolução de cápsulas de alopurinol.MUNHÓZ.

average weight. same that physicist-chemistries. time of disintegration and time of dissolution of capsules of alopurinol. Adriana Daré. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade. in the clearing time of the active principle. Test of comparison of profile of dissolution with intention was carried through to compare the effect of the excipients. Presidente Prudente. Adviser: Prof. Farmacopéica evaluation of the quality of medicines industrialized of Alopurinol in relation ace capsules manipulated in skillful pharmacies. the search for manipulated medicines comes increasing in virtue of the cost to be inferior in relation to the industrialized medicine. UNOESTE. ABSTRACT Had to the high costs of industrialized medicines and the low income of the population. We conclude that the pharmaceutical industries follow rigorous standards of quality. Dr. With the references dictated for the ANVISA identification tests had been carried through. alopurinol. thus not having nothing that discredits them in its composition and manipulation. . can be observed that all the carried through tests were compatible and inside of the specified one for the Brazilian pharmacopoeia. Key-words:quality of medicines. manipulated capsules. Luis Eduardo Lobato. doseamento of the text of the active principle. 2006.University from the West Paulista. Work of Conclusion of Course (Graduation in Pharmacy) . Considering the increase of consumption of manipulated products the National Agency of Vigilance Sanitary (ANVISA) it considered rules for pharmacies of inefficacious medicine manipulation.MUNHÓZ. for its medicines (generic reference and). quality control. SARTORI.

fica a população. a mercê de intensos trabalhos de marketing. neste trabalho foram identificados através de análises químicas. Em busca de competitividade com o mercado. alguns dos quais. doseamento do princípio ativo e friabilidade e para avaliar a equivalência terapêutica "in vitro". o trabalho poderá oferecer aos manipulados subsídios para a melhoria de suas formulações e consequentemente da qualidade do produto. diversos problemas técnicos na operacionalidade das farmácias magistrais vem sendo encontrados. carecendo de laudos confiáveis de qualidade. Entre os principais problemas encontrados quando se manipula o alopurinol é a não realização de controle de qualidade. laboratórios e custos. sem saber distinguir as diferenças entre denominações. com sérios potenciais de risco á população. Para a verificação da equivalência farmacêutica foram realizados testes de peso médio.1 INTRODUÇÃO O baixo custo dos medicamentos produzidos pelas farmácias de manipulação pode-se transformar em uma real alternativa para a melhoria do acesso da população aos medicamentos. leiga em relação ao assunto. pois não foram realizados testes de bioequivalência e biodisponibilidade. fornecendo subsídios para o esclarecimento da população sobre os cuidados necessários para a aquisição deste medicamento. foram realizados testes de desintegração e dissolução. a indústria farmacêutica lançou os medicamentos similares em paralelo aos genéricos. aliados ao baixo poder aquisitivo da população. Porém. Diante disso. e entre as opções disponibilizadas pelas indústrias e farmácias de manipulação. a qualidade do alopurinol disponível em Presidente Prudente. Com o alto custo dos medicamentos. A qualidade é característica importante a qualquer produto e assume papel mais relevante quando se trata de medicamento. tendo em vista sua finalidade. Como uma maneira de proteger a saúde da população regional. esses medicamentos similares podem não ser tão eficientes e seguros como o medicamento de referência. Os principais parâmetros de verificação da qualidade dos medicamentos . Além disso. ausência de fórmula padrão e fármacos adquiridos de varejistas. testes estes realizados apenas com os medicamentos genéricos.

avaliar comparativamente a cedência das amostras. estabilidade. Os resultados obtidos trouxeram subsídios para aumentar a qualidade deste medicamento manipulado em Presidente Prudente. levantando. boa apresentação e armazenamento adequado. biodisponibilidade.são eficácia. Tendo em vista a importância dos fatores inerentes a sua formulação e forma farmacêutica. segurança. utilizamos métodos farmacopéicos. assim. um panorama da qualidade do alopurinol disponível para a população de Presidente Prudente. garantindo à população o acesso a um produto de qualidade e de baixo custo. . utilizando para isto os testes de desintegração e de dissolução in vitro. Entre os parâmetros físico-químicos analisados estão: peso médio e teor do princípio ativo. esta pesquisa teve como objetivos: determinar os parâmetros físico-químicos de qualidade do alopurinol manipulado em Presidente Prudente em comparação com o medicamento de referência (industrializado).

Como cada um deles tem sua solubilidade independente. 16) e ácido úrico. a produção deste composto. são inibidores da xantina oxidase. O alopurinol e seu metabólito principal. que é sintetizado pelo nosso organismo. a concentração do ácido úrico no plasma é reduzida sem expor o aparelho urinário a uma carga excessiva de ácido úrico e aumenta a probabilidade de formação dos cálculos. Durante o tratamento com este medicamento. Em concentrações reduzidas o alopurinol é um substrato e inibidor competitivo desta enzima. o alopurinol constitui uma abordagem terapêutica racional. incluindo pedras nos rins e certos tipos de doenças renais. A inibição da biossíntese do ácido úrico reduz sua concentração plasmática e a excreção renal dos precursores mais solúveis das oxipurnias. o ácido úrico é produzido principalmente pela oxidação da hipoxantina e da xantina. O alopurinol é um inibidor seletivo das etapas terminais da biossíntese de ácido úrico. é responsável por grande parte da atividade farmacológica do alopurinol. as purinas urinárias são divididas entre hipoxantinas. junto com sua permanência longa nos tecidos. catalisada pela xantina oxidase. Ao contrário dos agentes úricos. com o mesmo princípio ativo. Ele é eficaz no tratamento da hiperuricemia primária da gota e secundária aos distúrbios hematológicos ou terapia antineoplásica. acompanhado do aumento do número de laboratórios farmacêuticos e de farmácias magistrais. reduzindo a produção de ácido úrico. que aumentam a excreção renal do urato. Como a produção excessivas desse composto é um fator contribuinte na maioria dos pacientes com gota a uma característica de muitos tipos de hiperuricemia secundária. o teor urinário das purinas é constituído quase unicamente pelo ácido úrico. Na ausência do alopurinol. faz com que seja necessário um controle mais rigoroso da qualidade e eficácia dos produtos. Em seres humanos. . É usado para prevenir crises de gota e outras condições associadas com o excesso de ácido úrico no corpo. xantina (Figura 1 pg.2 REVISÃO DE LITERATURA A crescente produção de novos medicamentos. a aloxantina (oxpurinol). sem trazer consigo problemas de instabilidade ou riscos ao paciente. o alopurinol inibe as etapas finais da biossíntese do ácido úrico. A inibição dessa enzima é responsável pelos principais efeitos farmacológicos do alopurinol.

logo. depósitos tofáceos. relata-se a ocorrência de neutropenia em pacientes com dano renal fazendo uso ao alopurinol concomitantemente com captopril. A ingestão de líquidos deve ser suficiente para manter o volume urinário acima de 2 litros e a alcalinidade suave da urina é recomendada. é necessário utilizar a colchicina profilaticamente. o doseamento do princípio ativo. Entre os medicamentos avaliados. fundamentais indicadores do comportamento do medicamento in vivo e servem para fundamentar parâmetros de futuros estudos de comparação in vitro/in vivo. considerados referência e genérico . redução da função renal ou hiperuricemia de difícil controle com medicamentos úricos. neste estudo. o tempo e perfil de dissolução do alopurinol foram avaliados. O uso do inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) com alopurinol pode desencadear reações cutâneas graves. acompanhadas de febre e artralgia. enquanto a de urato diminui. As análises de desintegração e de perfil de dissolução in vitro. uma vez que diferentes resultados indicam diferentes solubilidades e. Assim. o peso médio. então. necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson. em alguns casos. permanece firmemente ligada ao centro ativo. essas complicações podem aparecer com cada uma das duas drogas. cálculos renais de urato. Os efeitos colaterais mais comuns são reações de hipersensibilidade. que. As concentrações de hipoxantina e xantina no soro se elevam. com o objetivo de se prever a equivalência farmacêutica e terapêutica de diferentes produtos. o tempo de desintegração. A oxidase hidroxila o alopurinol. Estes medicamentos foram comparados aos comprimidos industrializados. O alopurinol age primeiro como substrato e depois como inibidor da xantina oxidase. quatro foram manipulados em farmácias magistrais de Presidente Prudente.Na gota. São. podem servir como parâmetro para se prever a absorção do fármaco in vivo. diferentes tempos de absorção e ação do medicamento. mas o risco aumenta significativamente com a combinação. Na verdade. o alopurinol geralmente é utilizado nas formas crônicas graves caracterizadas por uma ou mais das seguintes anormalidades: nefropatia gotosa. como eritema multiforme. e. O alopurinol é bem tolerado pela maioria dos pacientes. As crises de gota aguda podem ocorrer com mais freqüência durante os primeiros meses de tratamento com alopurinol. portanto. a aloxantina (oxipurinol).

possibilitando um acesso mais seguro e fácil à população com menor poder aquisitivo. Isto se deve aos diversos processos de produção e adjuvantes usados que. 1996). a estudos de estabilidade das formas farmacêuticas e. também interferem na dissolução.. é um ponto crítico no controle de equivalência farmacêutica e terapêutica. publicada em 19 de abril de 2000. problemas mais sérios podem ser encontrados. além da eficácia e segurança do produto (SCHUCK et al. pois as diferentes formulações provocam diferenças na biodisponibilidade do produto.33. também. No que se refere às farmácias magistrais. da Agência Nacional de Vigilância Sanitária. em sua eficácia (SCHUCK et al. com o mesmo princípio ativo. consequentemente. absorção e distribuição do princípio ativo e. inocuidade.pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). adequabilidade e estabilidade por determinado período. A garantia de efeitos iguais para diferentes produtores pode significar uma terapêutica de menor custo e com igual confiabilidade. de qualidade. O grande número de medicamentos. a ensaios biológicos para se estabelecer a potência. garantindo assim a segurança e .1996). por sua vez. esterilidade e efeito farmacológico do fármaco. a) b) Figura 1: Estrutura Química do Alopurinol e da Hipoxantina O controle de qualidade dos medicamentos está associado a determinações físico-químicas. mas de diferentes laboratórios industriais ou farmácias magistrais.. Estas determinações devem ter por objetivo buscar a uniformidade. Um produto manipulado. a qual visa estabelecer. deve estar de acordo com a Resolução da Diretoria Colegiada n. normas para a manipulação de medicamentos em farmácias.

"A qualidade de medicamentos é o grau . ressalta que além dos processos químicos citados.784). que corrige a dosagem em relação ao fármaco de referência. outros fatores poderão interferir na estabilidade do medicamento manipulado como: embalagem. confiança. com baixo custo ao consumidor final. um medicamento de qualidade. p. Sabemos que não há regra fixa que estabeleça a necessidade ou não de correção. respeitando as Boas Práticas de Manipulação e conceitos farmacotécnicos como: fator de equivalência. transporte de matéria-prima e estocagem. Para isto. Nestes casos é necessário aplicar o fator de correção. a farmácia deve possuir os procedimentos de qualidade. condições ambientais no processo de fabricação. óxido-redução. bem como pela fiscalização do seu cumprimento". como a diminuição de reações adversas e/ou modificar o tempo de absorção. aumentando a confiança do paciente em adquirir estes medicamentos. fator de correção. Além da forma artesanal com que são produzidos. segurança e eficácia dos produtos farmacêuticos são uma preocupação constante dos órgãos sanitários de todo país. O poder público é responsável pela definição dos parâmetros de qualidade. O certo é que devemos sempre basear-nos no produto farmacêutico de referência (produto inovador) que foi primeiramente patenteado e com o qual se fez todos os ensaios farmacológicos. Outra preocupação existente quando se manipula medicamentos são as alterações químicas que estes podem sofrer. Prista. "A qualidade. Para Gomes (2001. Atualmente. Ferreira (2000) nos confirma: "É desnecessário dizer que a não correção ou correção indevida do teor de um princípio ativo em uma forma farmacêutica. semelhante aos produzidos industrialmente. veículos e excipientes adequados. Morgado (1990. fotólise e racemização. muitos fármacos possuem sais diferentes. usados para melhorar suas características. água utilizada na preparação. o setor de manipulação magistral deve possuir condições que garantam aos médicos e pacientes. provocando alterações no peso médio das cápsulas. ora se faz e ora não se faz. etc. qualidade e eficácia aos seus produtos. p. Devem oferecer garantia. onde as mais freqüentes são: hidrólise. implicará em uma dosificação errada e consequentemente uma não conformidade passível de sanções legais". Alves. condições de higiene.eficácia do produto manipulado.251).

da dissolução ou solubilização do fármaco em condições fisiológicas e de sua permeabilidade através das membranas do trato gastrintestinal. procurando obter uma correlação entra os testes de dissolução in vivo/in vitro. os ensaios de dissolução in vitro de comprimidos e cápsulas. orientar o desenvolvimento de novas formulações e avaliar o desempenho do medicamento após determinadas alterações. a dissolução in vitro pode ser relevante para prever o desempenho in vivo. 1996). logo.com que estes cumprem com as características para eles estabelecidas. a própria preparação. não é mais aceitável que a qualidade de um medicamento seja verificada apenas com a análise final. A qualidade de um produto é constituída determinando-se adequadamente o desenho das instalações. portanto. Entre estes alguns serão descritos a seguir: A Anvisa. a absorção de fármacos de formas sólidas administradas por via oral depende de sua liberação. Assim. a preparação do pessoal.. aumentando o efeito terapêutico dos medicamentos. são utilizados para garantir a qualidade lote-a-lote. diferentes tempos de absorção e ação do medicamento. Com base nessas considerações. diversos artigos vêm sendo publicados. . fundamentais indicadores do comportamento do medicamento in vivo e servem para fundamentar parâmetros de futuros estudos de comparação in vitro/in vivo (SCHUCK et al. o planejamento do trabalho a ser desenvolvido. Segundo a RE 483 (2002). O perfil de dissolução in vitro. pode servir como parâmetro para se prever a absorção do fármaco in vivo. com o objetivo de fornecer recomendações gerais para ensaios de dissolução e métodos estatísticos para a comparação de perfis de dissolução. Devido à natureza crítica dos dois primeiros. uma vez que diferentes perfis de dissolução indicam diferentes solubilidades e. ou utilizando os testes de dissolução in vitro para o desenvolvimento de formulações farmacêuticas. o armazenamento e a distribuição. os controles estabelecidos. a aquisição das matériasprimas e material de embalagem. São. sendo tais características incorporadas desde a fase de pesquisa e produção até o momento de sua utilização". por meio da RE 483 de 19 de março de 2002. publicou o Guia para Ensaios de Dissolução em Formas Farmacêutica Sólidas Orais de Liberação Imediata (FFSOLI). Em síntese.

Para que exista um parâmetro de comparação. operação inadequada de instrumentos são alguns dos problemas que podem ocorrer no laboratório que conduzirão a resultados inadequados. reagentes de grau analítico e padrões garantidos. p.83) afirmou que a qualidade dos resultados analíticos depende tanto da capacidade instrumental como da experiência do analista que deverá seguir exatamente à descrição apresentada no Procedimento Operacional Padrão (POP). A validação de um método não significa ausência de erros (Mehta. portanto. Garfield (1994. diluição e .411). a importância do uso de vidrarias calibradas. do que em relação ao método (GARFIELD. de alto custo. O autor destacou ainda. Concordantes com esta colocação. (ANVISA. isentar medicamentos do ensaio de bioequivalência. O controle de qualidade. 1994. Qualquer modificação deve ser claramente entendida e registrada na técnica original. é necessário que os métodos sejam validados.75). deverá ser exatamente reproduzido pelo analista sem desvios significativos.84). p. Desde que um método foi adotado para o uso em um laboratório. Mehta (1997. basicamente existem dois tipos de erros: sistemáticos e indeterminados. Dentre estes podem ser citados os erros humanos. Tomada de amostra não representativa. 2002) Os testes de qualidade devem ser realizados de acordo com metodologia oficial de análise. reagentes e consideraram que condições ambientais podem influir nestes pontos. identificação incorreta de amostra. se apresentarem perfis de dissolução e semelhança equivalentes aos perfis dos lotes dos produtos de referência que foram submetidos a estes estudos. Os erros sistemáticos são aqueles considerados possíveis de serem eliminados ou corrigidos.74) reforçaram a importância de analista. Enfatiza que um treinamento deficiente do pessoal. equipamentos. os mais fáceis e comuns de ocorrer durante uma análise.Tais testes podem ainda. p. p. 1997. é realizado por técnicos e equipamentos que variam de acordo com o fabricante. Em uma análise quantitativa. Pasteelnick (1993. prevenindo uma eventual interferência de impurezas. p. uma vez que servem para comparar a qualidade de medicamentos produzidos em diferentes locais. Alterações significativas não validadas podem gerar resultados ruins determinados mais pelo desempenho questionável do analista. desenvolvimento inadequado do método. leitura e transposição de dados incorretos. RE 483.

Erros devido a variações ao acaso. 1994. 1994 p. A prática efetiva da calibração periódica dos equipamentos colabora com a redução nos erros exemplificados por falha na checagem do nível da balança analítica.337). São caminhos legítimos para determinar a exatidão de um método: aplicação do método proposto a um padrão de referência. inadequado pré-aquecimento de aparelho com comprometimento da estabilidade do mesmo e falhas em componentes de um equipamento (DUX. USP 25.2256).78. comparação de resultados deste procedimento com aqueles obtidos com um segundo método bem caracterizado e validado com o método. que se quer validar. a misturas sintéticas preparadas simulando o produto acabado. às quais são acrescentadas quantidades conhecidas de analito (CAAR. p. p. 1999. uso de vidraria não apropriada e mal lavada. que qualquer método analítico deve ser validado de acordo com as exigências farmacopéias.p. é usual o emprego de padrões que tiveram estabilidade e pureza avaliadas (EURACHEM. 1998. considerando que qualquer metodologia pode ser incluída em uma monografia. p. p.4) afirmou. 1990. p. homogeneidade da amostra.197. WAHLICH.197.247. podem ilustrar erros indeterminados (LEITE. TANNER.77. WATSON. GARFIELD. 1996.61). Estes podem ser minimizados com treinamento e redobrando a atenção sobre os analistas (DUX. Como a utilização de um padrão de referência apresenta disponibilidade limitada e custos elevados. A dedicação de um capítulo sobre validação de métodos analíticos na farmacopéia americana expressa a importância deste tema. EURACHEM.337). pureza dos reagentes. p. p. A descrição básica sobre validação de métodos com resumo dos atributos necessários é entendida por muitos profissionais como de aplicação . iluminação. volumes errados e falha ao zerar um aparelho podem perfeitamente representar os erros humanos. 1998. p.61. baseado nos compêndios oficiais. controle de aquecimento com ou sem ebulição. 1990. p. falha na tomada de material que não foi estabilizado em termos de temperatura/umidade antes da pesagem. GARFIELD. 1999. 2002.120). Brittain (1998. p. p.padronização de soluções erradas.76. de causas desconhecidas geralmente irregulares e de difícil controle pelo analista como temperatura. GARFIELD. 1994. 1994. WATSON. variação no grau de extração de um princípio ativo.

exclusiva a métodos cromatográficos. Brittain (1998. limite de quantificação. os parâmetros individuais de desempenho necessários aos métodos como exatidão. através de estudos laboratoriais. p.412) concordaram que se não houver metodologia analítica adequada qua garanta a qualidade de um produto. resistência e robustez. as características de desempenho do método. Apresenta ainda. No entanto. linearidade. Pasteelnick (1993. USP 25 (2002. tais procedimentos podem e devem ser aplicados a outras técnicas analíticas. especificidade. Considerando isto. reunindo os requerimentos para a aplicação analítica desejada". precisão. A Farmacopéia Americana.5) ilustrou seu artigo com aplicação destes princípios em espectrofotometria UV (Ultra Violeta) e de absorção atômica. o programa de validação estará comprometido considerando que a validação de métodos é parte integrante do Controle de Qualidade. limite de detecção. p.167). p.2257). refere-se á validação de métodos como "o processo pelo qual é estabelecido. Rudolph (1993. p. . O levantamento bibliográfico do autor apontou vários trabalhos com técnicas expectrofotométricas e a questão de validação é sistematicamente abordada.

os limites de variação são de 10% para cápsulas e de 5% para os comprimidos. Foram feitas análises de quatro medicamentos de diferentes farmácias de manipulação da região de Presidente Prudente e dois produtos industrializados. No caso do alopurinol. p.2 Doseamento O doseamento foi realizado por meio de análises físico-químicas descritas nas farmacopéias.1mg de precisão. 3. sendo que em cada amostra foram realizados os testes descritos a seguir: 3. Os medicamentos industrializados eram apresentados como comprimidos contendo 300 mg de princípio ativo. Foi realizada uma amostragem para cada produto. . o peso médio. verificou-se se o teor ou potência de substâncias ativa está dentro dos limites estabelecidos nos códigos farmacêuticos. enquanto que os medicamentos manipulados foram apresentados em cápsulas contendo 300 mg do princípio ativo. 2001. Foram pesadas individualmente. Os limites de variação diminuem à medida que o peso médio ou valor nominal aumenta (GOMES. contendo alopurinol como princípio ativo.1 Peso Médio Para a determinação do peso médio. do peso médio encontrado ou do valor nominal declarado.257). Calculou-se então. conforme metodologia específica. em relação ao valor rotulado. de acordo com a monografia de alopurinol. Com o doseamento. De acordo com os códigos farmacêuticos. 20 unidades de cada amostra. foram utilizadas 20 unidades de cada amostra que foram pesadas em balança analítica da marca GEAKA com ±0.3 MATERIAL E MÉTODOS Foram utilizados medicamentos industrializados e manipulados. sendo um considerado como referência e outro classificado como genérico. são estabelecidos limites de variação aceitáveis em função da forma farmacêutica.

de alopurinol para um balão volumétrico de 100ml. sob agitação durante 15 minutos e completar o volume com água. 20 unidades de cada amostra. O fundamento deste método consiste em comparar a absorvância produzida pela solução da amostra com a absorvância de uma solução de substância padrão de referência no comprimento de onda de absorção máxima. adicionando 20 ml de hidróxido de sódio 0. as análises são facilmente executadas.1M até concentração de 0. são rápidas. nas mesmas condições experimentais. O padrão foi pesado exatamente 50mg. pulverizados em grau com pistilo de porcelana.1g. de baixo custo e seguras. utilizando-se cubetas de cristal de quartzo e ácido clorídrico 0. Se conduzida de forma correta e cautelosa.001% (p/v). a equação abaixo: Aamostra ×100 A padrão % Pureza = Onde: Aamostra = absorvância da amostra Apadrão = absorvância do padrão A principal vantagem da espectrofotometria na análise de fármacos é a sensibilidade. após foi diluído quantitativamente com ácido clorídrico 0.Para o doseamento do alopurinol.o mais rapidamente possível. com o auxílio de uma espátula. Outra grande vantagem é a conveniência e segurança razoável do método. desprezando os primeiros mililitros do filtrado. Transferiu-se.1M e acrescentado água para 50 ml. no comprimento de onda de 250nm. utilizando para determinar a concentração. diluído com ácido clorídrico até concentração de 0. Porém algumas desvantagens podem ser observadas com a utilização deste método. e depois.1M para ajuste do zero. a quantidade do medicamento equivalente a 0. foram pesados em balança analítica.1M. a do fármaco analisado. A absorvância das soluções assim obtidas foi determinada no espectrofotômetro UV/VIS QUIMIS Q-108U2M. filtrar em papel filtro. dissolvido em 10 ml de hidróxido de sódio 0. dentre elas destacam-se a falta de especificidade quando a análise farmacêutica visa distinguir entre dois ou .001%.

258). p. retirou-se de cada meio de dissolução. 2001.5 ml. Usou-se como meio de dissolução. em aparelho de cedência NOVA ETICA.4 Tempo de Dissolução O teste de dissolução visou determinar o percentual de princípio ativo. 3. com capacidade para 6 provas simultâneas na temperatura de 37°C ± 0. para os fins deste teste. do produto. A desintegração é definida. modelo 301/AC com aquecimento das amostras em banho de água a 37°C ± 0. 2001. permanece na tela metálica do aparelho de desintegração (GOMES. diluindo-se em balão volumétrico de 100 ml. dentro do período de tempo especificado na monografia de cada produto. usando o método de pás com rotação de 75 rpm e tempo de 60 minutos. utilizamos ácido clorídrico 0.mais fármacos e impurezas. uma alíquota de 3.258). 2000). modelo 199-6. sob condições experimentais descritas. 3. 900ml de ácido clorídrico 0. O tempo de desintegração foi determinado em um aparelho NOVA ÉTICA.1M como solvente.1M em 6 cubas de 1000 ml. O teste visa demonstrar se o produto atende às exigências constantes da monografia do medicamento para comprimidos e cápsulas. liberado no meio de dissolução. .3 Tempo de Desintegração O teste de desintegração avaliou o tempo necessário para que a forma farmacêutica em condições pré-estabelecidas na monografia se desintegra-se (GOMES.1°C. quando o mesmo foi submetido à ação de aparelhagem específica. p.1°C e com agitação constante. salvo fragmentos de revestimento ou matriz de cápsulas insolúveis. Outra desvantagem é o uso de padrões de referência que muitas vezes não se encontram disponíveis no Brasil e o custo de importação torna o método um tanto caro (FERREIRA. Após o teste. como o estado no qual nenhum resíduo da unidade (cápsula).

usando o mesmo solvente par ajustar o zero. em cubetas de cristal de quartzo no espectrofotômetro UV/VIS QUIMIS Q-108U2M. .1M.Mediu-se as absorvâncias das soluções resultantes em 250nm. certificada pelo InMetro. O padrão de referência usado foi da marca Sigma. aceitas pela Agência de Vigilância Sanitária como metodologias oficiais de análise. Todos os aparelhos foram calibrados por instituição credenciada à Rede Brasileira de Calibração. Calculou a porcentagem de alopurinol dissolvida no meio a partir das leituras com a seguinte fórmula: Aamostra ×100 A padrão % Pureza = Todas as análises seguiram as metodologias descritas na USP XXIII. que produz água quimicamente e microbiologicamente pura. Para o preparo das soluções foi utilizada água destilada obtida através do aparelho de osmose reversa QUIMIS modelo Q-342U210. comparando-se com uma solução de alopurinol padrão em ácido clorídrico 0.

Com este teste verifica-se a uniformidade de peso das unidades de um mesmo lote. onde as linhas horizontais. uma nova formulação que deve possuir efeitos equivalentes à formulação original. O medicamento genérico apresentou peso médio de 0. cápsulas. em cada figura. drágeas. Observa-se nos Gráficos “A” e “B” (pg. com coeficiente de variação de 2. representam os limites de variação de massa aceitáveis entre as unidades de um mesmo lote.1 Peso Médio A determinação do peso médio é preconizada para as seguintes formas farmacêuticas: comprimidos revestidos. 2001). evidencia as diferentes formulações dos diferentes produtos. O medicamento referência apresentou peso médio de 0. indicando que o medicamento genérico não é uma cópia do medicamento referência e. comprimidos não revestidos. supositórios. portanto. pastilhas.3%.547 g.346 g. sendo. granulados. considerados aprovados no teste.27) apresentam as massas obtidas para os medicamentos estudados. com coeficiente de variação de 4. sim. pomadas e pós-liofilizados (GOMES.27) que nos comprimidos classificados como referência e genérico.5%. cremes.4 RESULTADOS E DISCUSSÃO 4. A diferença de peso médio entre os medicamentos. Os Gráficos (pg. pós. . as variações de peso entre as unidades do mesmo lote estão dentro dos parâmetros farmacopéicos.

30 0. C) Farmácia 1.57 0. B) Genérico.33 0.32 0.32 massa / g massa / g 0.55 0.50 0 5 10 15 20 massa / g 0.59 0.20 0.28 0.20 0 5 10 15 20 C) D) 0.37 0.22 0.24 0.33 0.37 0.42 0. A) Referência.24 0.36 0.54 0.26 0.20 0.31 0.28 0 5 10 15 20 0.29 0.32 0.35 0.36 massa / g 0. D) Farmácia 2.18 0 5 10 15 20 E) F) Gráficos – Peso médio dos medicamentos analisados.51 0.35 0.22 0.56 0.28 0.38 0.26 0. F) Farmácia 4.36 0.39 0.34 0.26 0.34 0. E) Farmácia 3.24 0.53 0.40 0.30 0.36 0.28 0.18 0 5 10 15 20 massa / g 0.32 0. .34 0.36 0.32 0.0.31 0.22 0.52 0.38 0.58 0.38 0.41 0.38 0.38 0.39 0.40 0.34 0.60 0.30 massa / g 0.30 0 5 10 15 20 A) B) 0.34 0.30 0.40 0.40 0.

O medicamento da Farmácia 4 apresentou baixa variação do peso unitário em relação ao peso médio. porém.3 g.284.5 % 4. apresentou peso médio de 0.547 0.27) que 10 unidades do medicamento estão fora dos limites permitidos de variação de peso. impossibilitando a dosagem rotulada. com coeficiente de variação de 10.27) que apenas uma unidade está fora dos limites permitidos.1 % 10. Tabela 1 . com coeficiente de variação de 8. seria aceitável uma variação unitária de massa entre as unidades de até 10 % em relação ao peso médio.8 % 16. Os valores de peso médio e de coeficiente de variação dos diferentes medicamentos são resumidos na Tabela 1.295 0.1 %.8%.292.3 % 8. pg.359 0.7 % 4.295. apresentou peso médio de 0. sendo o medicamento considerado aprovado no teste.359 g. genérico e manipulados.Valores de peso médio obtidos para os comprimidos de referência.As cápsulas adquiridas na Farmácia 1 (Gráfico C. O medicamento fornecido pela Farmácia 3.27) apresentaram peso médio de 0. Amostra Referência Genérico Farmácia 1 Farmácia 2 Farmácia 3 Farmácia 4 Peso Médio 0.2 Doseamento . Este medicamento. De acordo com a Farmacopéia Brasileira.5%. Observa-se pelo Gráfico D (pg. possui peso médio inferior ao valor rotulado de princípio ativo.292 0.346 0. O medicamento fornecido pela Farmácia 2 apresentou peso médio de 0. além de estar fora das especificações de peso. A grande variação de peso unitário mostra falta de habilidade ou de treinamento do manipulador. com coeficiente de variação de 16.284 Coeficiente de Variação 2. sendo o medicamento considerado reprovado.5 % 5. Observa-se no Gráfico E (pg. também inferior ao valor rotulado que seria de 0.

De acordo com a farmacopéia brasileira. o tempo de desintegração.5 a 107.76 De acordo com a Farmacopéia Brasileira. Tabela 3 – Tempo de desintegração obtidos para os comprimidos e cápsulas estudados.A Tabela 2 (abaixo) refere-se ao doseamento de principio ativo das três amostras em relação ao padrão de alopurinol.9 101.8 100. não pode ser superior a 30 minutos. o teor do princípio ativo pode ficar entre 92. Medicamento Referência Tempo de Desintegração 3´20´´ . Medicamento Referência Genérico Farmácia 1 Farmácia 2 Farmácia 3 Farmácia 4 % Princípio Ativo 101.8 108.7 96. podendo assim mascarar um possível erro de manipulação. sendo todos os medicamentos considerados aprovados. Conforme observamos na Tabela 3.5 % em relação ao valor rotulado.5 97.3 Teste de desintegração A Tabela 3 mostra os resultados obtidos no teste de desintegração dos comprimidos e cápsulas estudados. mas lembrando que o valor da amostragem sugerido pela farmacopéia é muito alto. O resultado refere-se à média de três determinações. 4. Tabela 2 – Resultados encontrados após o teste de doseamento de principio ativo aplicado às amostras em relação ao padrão. em água. todos os medicamentos foram aprovados no teste.

Conforme observamos na Tabela 4.8 101. realizadas em meio de HCl 0.5 102. utilizando-se a espectrofotometria na região do ultravioleta.1 mol/L. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 4.1 88.Genérico Farmácia 1 Farmácia 2 Farmácia 3 Farmácia 4 5´00´ 0´45´ 5´00´´ 4´53´´ 4´45´´ 4. todas as amostras são consideradas aprovadas no teste.5 97. . Tabela 4 – Teste de dissolução em HCl 0.1 mol/L para os comprimidos e cápsulas analisados. devem se dissolver em 45 minutos. cujas leituras foram realizadas em 250 nm em comparação com uma solução padrão de concentração conhecida e no mesmo meio que as amostras. Medicamento Referência Genérico Farmácia 1 Farmácia 2 Farmácia 3 Farmácia 4 % Dissolvida 105.6 87. correspondem a média de seis determinações.3 Segundo a farmacopéia.4 Teste de Dissolução Os resultados encontrados no teste de dissolução. não menos que 75% da quantidade de princípio ativo rotulada. A quantidade de princípio ativo dissolvida foi determinada após 45 minutos de teste.

Foram aprovadas no teste de desintegração.5 CONCLUSÃO De acordo com os resultados obtidos. que é de 300mg. sendo que as farmácias 2 e 4. Os medicamentos manipulados pelas farmácias da região já não foram tão satisfatório. estavam com seu peso médio abaixo do rotulado. pois possuíram espectro de absorção semelhante ao padrão utilizado. peso médio e porcentagem de pureza dentro das margens estabelecidas. ainda estava com uma quantidade de principio ativo acima do permitido. Mostrando desta forma que as indústrias farmacêuticas seguem padrão de qualidade rigoroso. 3 e 4 foram insatisfatórios necessitando de um reestruturamento no processo de manipulação e formulação. Podemos então considerar que os medicamentos industrializados (referência e genérico) e o manipulado pela farmácia 1 podem ser comercializados sem restrição alguma no que se diz ao controle de qualidade físico-químico. foram analisadas quatro farmácia e apenas a farmácia 1 passou em todas as análises. concluiu-se que: Todos as amostras usadas (referência e genérico). e a farmácia 3 além do peso médio abaixo do rotulado. ao menos físico-químico. o que significa que possuem o princípio ativo que estava rotulado. mesmo para os medicamentos similares. . Possuem também. foram aprovadas. já os medicamentos manipulados pela farmácia 2.

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