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Reviso: Desnutrio, inflamao e aterosclerose (sndrome MIA) em pacientes portadores de insuficincia renal crnica Malnutrition, inflammation, and atherosclerosis (MIA syndrome) in chronic renal failure patients
Roberto Pecoits-Filhoa,b, Peter Stevinkelb, Bengt Lindholmb, Jonas Bergstrmb*, Irene Noronhaa e Hugo Abensura
a

Faculdade Paulo. Paulo, SP, Renal Hospital de Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. So Paulo, SP Brasil. bDivisions of Renal , Medicine and Baxter Novum, Karolinska Institute. Estocolmo, Sucia

Insuficincia renal crnica. Inflamao. Aterosclerose. Desnutrio. Kidney failure, chronic. Inflammation. Arteriosclerosis. Malnutrition.

Resumo
Apesar dos marcantes avanos realizados no tratamento dialtico e no entendimento da fisiopatologia da insuficincia renal crnica (IRC), os ndices de mortalidade (especialmente de origem cardiovascular) permanecem inaceitavelmente altos, sejam eles tratados com hemodilise (HD) ou dilise peritoneal (DP). Recente estudo prospectivo, realizado na Diviso de Nefrologia do Instituto Karolinska, mostra que a combinao entre desnutrio, inflamao e aterosclerose (sndrome MIA) comum em IRC e que seus componentes se relacionam entre si e alta mortalidade desses pacientes. Sinais de inflamao crnica so observados em pacientes portadores de doena renal mesmo antes do tratamento dialtico, e est sendo proposta a associao entre citocinas pr-inflamatrias e desnutrio e doena cardiovascular (DCV). Tambm molculas de adeso, hialuronan, lipoprotena A e protena C-reativa representam marcadores de alta mortalidade em IRC. Da mesma forma, algumas evidncias apontam para o vnculo entre atividade inflamatria e alta permeabilidade peritoneal de doentes em dilise peritoneal, o que pode estar associado alta mortalidade desses pacientes. De fato, demonstrou-se recentemente que citocinas como IL-6 e VEGF esto relacionadas ao desenvolvimento de alto transporte peritoneal de solutos. A sndrome MIA acarreta alto impacto na mortalidade de pacientes em programa dialtico. Inflamao sustentada e elevao dos nveis circulantes de citocinas pr-inflamatrias parecem representar o ncleo do problema. Novas estratgias de tratamento das complicaes cardiovasculares em IRC devem ser investigadas para que os inaceitveis ndices de mortalidade em IRC possam ser reduzidos.

*In memorian O primeiro autor (Pecoits-Filho R) obteve apoio da Fundao de Amparo Pesquisa do Estado de So Paulo (Fapesp processo n 98/13385-6).

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Abstract
Mortality rates due to cardiovascular disease (CVD) in end-stage renal disease (ESRD) patients are still extremely high despite improvements in dialysis technology. A prospective study of ESRD patients shows that premature deaths are associated with a combination of malnutrition, inflammation, and atherosclerosis (MIA syndrome). Chronic inflammation, as evidenced by increased levels of pro-inflammatory cytokines and C-reactive protein (PCR), is a common feature in ESRD and has proved to predict hypoalbuminemia and mortality in dialysis patients. Elevated pro-inflammatory cytokines in ESRD patients have been proposed as the pathophysiologic link to the high prevalence of malnutrition, inflammation, and cardiovascular disease in these patients. This hypothesis is supported by a prospective study in patients assessed at the beginning of dialysis and at 12-month intervals where close relationships between nutritional and inflammatory parameters, and atherosclerosis were found. Increased serum levels of pro-inflammatory cytokines, adhesion molecules, fibrinogen, hyaluronan, Lp(a), and PCR are found in a high proportion of patients with MIA syndrome, and are strong predictors of nutritional status and mortality. In addition, inflammation at the beginning of peritoneal dialysis (PD) is found to be associated with high initial peritoneal transport rate, and increased mortality, as well as decreasing residual renal function. This group has recently described a strong correlation between intraperitoneal levels of IL-6 and VEGF, suggesting that this angiogenic growth factor might be involved in the genesis of high peritoneal solute transport rate in PD patients, perhaps in response to inflammation. The MIA syndrome accounts for a significant part of CVD mortality in dialysis patients. Chronic inflammation with increased pro-inflammatory cytokines levels and other inflammatory markers seems to be a major culprit. New treatment strategies such as anticytokine therapy as well as intensified detection and treatment of inflammatory foci and their underlying causes need to be evaluated in prospective studies.

I n t r o d u o
Apesar dos marcantes avanos realizados no tratamento dialtico e no entendimento da fisiopatologia da insuficincia renal crnica (IRC), os ndices de mortalidade (especialmente de origem cardiovascular) permanecem inaceitavelmente altos com IRC terminal, sejam eles tratados com hemodilise (HD) ou dilise peritoneal (DP). Parece bvio supor que fatores de risco considerados tradicionais, como hipertenso arterial, insuficincia cardaca congestiva, dislipidemia, diabetes mellitus e tabagismo, sejam responsveis por gran-

de parte da alta mortalidade cardiovascular observada nesses pacientes. Entretanto, de acordo com recentes evidncias, fatores como inflamao, estresse oxidativo e desnutrio esto associados mortalidade cardiovascular aumentada em pacientes em tratamento dialtico. Inflamao persistente, evidenciada por elevados nveis plasmticos de protena C-reativa (PCR), fibrinognio, amilide A, transferrina, albumina e pralbumina, um achado comum em pacientes portadores de IRC. Vrias citocinas pr-inflamatrias agem como mediadores da induo de resposta inflamatria de fase aguda. A interleucina-6 (IL-6) considerada a princi-

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pal citocina que influencia mudanas nos nveis plasmticos de PCR. Em anlise de pacientes da Unidade de Dilise do Hospital das Clnicas da Universidade de So Paulo (HC/FMUSP), pacientes em hemodilise e em dilise peritoneal evidenciaram nveis elevados de PCR, IL-6 e TNF- quando comparados a controles saudveis (Figura 1). Na realidade, esses dados esto de acordo com os de Qureshi et al,1 que descreveram a alta incidncia de desnutrio, inflamao e aterosclerose em pacientes portadores de IRC em fase prdialtica e aps incio do tratamento com hemodilise ou dilise peritoneal (Figura 2).
A)
7,5 Albumina

B)
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bem definidos. Entretanto, vrios mediadores inflamatrios so sugeridos, afetando direta ou indiretamente pontos diferentes do processo aterognico. Em contraste, dados recentes sugerem que a inflamao apenas um marcador do processo aterognico e que sua associao apenas indireta, dado que o processo inflamatrio est tambm associado disfuno endotelial, ao estresse oxidativo e resistncia insulnica, todos capazes de acelerar o desenvolvimento de aterosclerose. Portanto, o objetivo desta reviso avaliar a informao disponvel que sugere a forte associao entre inflamao, desnutrio e aterosclerose em pacientes portadores de insuficincia renal crnica. A taxa de mortalidade anual de pacientes em dilise de aproximadamente 9%, ndice 10 a 20 vezes superior ao da populao geral, mesmo quando ajustado para idade, sexo e presena de diabetes mellitus.2 A acelerada aterognese evidente em pacientes em IRC,3,4 e, recentemente, foi descrita a alta incidncia de calcificao arterial em pacientes jovens que fazem hemodilise.5 A patognese da doena cardiovascular aterosclertica est relacionada a mltiplos fatores, muitos dos quais j tiveram vnculo demonstrado com a aterosclerose, como dislipidemia, hipertrofia ventricular esquerda, diabetes, hipertenso arterial sistmica e tabagismo. De forma intuitiva, mas no com o mesmo poder de evidncia, possvel indicar que os mesmos fatores possam ser aplicveis a pacientes em IRC. Entretanto, o estudo de Cheung et al, realizado com 936 pacientes em HD, mostrou que, ainda que tabagismo e diabetes estejam associados doena cardiovascular, a mesma associao no se repete para colesterol total ou nveis pressricos.6 Em estudo em andamento em Estocolmo, achados preliminares apontam para semelhantes resultados na populao sueca. De fato, h quase duas dcadas, Degoulet et al7 obtiveram resultados paradoxais mostrando que nveis mais altos de colesterol srico previam melhor sobrevida para pacientes em dilise. Esse achado foi confirmado subseqentemente,8 e, atualmente, amplamente aceito o conceito de que baixas taxas de colesterol representam um marcador de desnutrio e fator de risco para morbimortalidade em pacientes portadores de IRC. Vrios fatores de risco no tradicionais para doena cardiovascular esto comumente presentes na populao urmica, como hiper-homocisteinemia, estresse oxidativo, calcificao vascular, desnutrio e inflamao.
Doena cardiovascular em pacientes portadores de IRC

PCR

albumin (mg/dl)

CRP (mg/dl)

5,0

100

2,5

50

0,0

0 Controles HD CAPD

Controles

HD

CAPD

TNF-

IL-6

C)

100 75

D) 50
40

TNF-(pg/dl)

IL-6 (pg/dl)

30 20 10 0

50 25 0

Controles

HD

CAPD

Controles

HD

CAPD

Figura 1 - Concentraes plasmticas de PCR e citocina pr-inflamatrias em pacientes em hemodilise, dilise peritoneal e controles saudveis.18

DCV

Pr-dilise inflamao HD CAPD

Desnutrio

20

40

60

80

Figura 2 - Prevalncia (%) de desnutrio, inflamao e aterosclerose em pacientes com IRC em fase pr-dialtica e aps o incio de hemodilise ou dilise peritoneal (compilao de dados publicados por Stenvinkel et al1 e Qureshi et al.88

Entretanto, a associao entre inflamao e doena cardiovascular (DCV) aterosclertica est bem descrita na literatura. Porm, os mecanismos pelos quais a inflamao acelera a aterosclerose ainda no esto

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Portanto, pode-se especular que estes representem a razo para a alta prevalncia de doena aterosclertica em pacientes em IRC. Entretanto, em uma avaliao prospectiva em andamento, observou-se que vrios marcadores de desnutrio, como avaliao subjetiva global (SGA) e inflamao, PCR e IL-6 plasmticas, mostraram-se fortes preditores independentes de mortalidade. Portanto, possvel que o impacto de fatores de risco no tradicionais sejam to importantes que minimizem o impacto da dislipidemia ou hipertenso na taxa de mortalidade desses pacientes. De certa forma, instigante a observao do marcante impacto na mortalidade demonstrada por hipoalbuminemia8,9 e inflamao,10,11 levando em conta que complicaes dessas duas situaes no esto entre as principais causas de bito em pacientes em dilise.11 Na populao brasileira, observa-se que apenas uma pequena parcela da populao em dilise peritoneal falece por complicaes nutricionais, enquanto a mortalidade cardiovascular representa a principal causa de mortalidade.12 Uma possvel explicao para esses achados contraditrios pode ser a importante associao entre DCV, inflamao e desnutrio em IRC.4 Em recente publicao, props-se que desnutrio seja, em parte, conseqncia da insuficincia cardaca congestiva ou seja causada por infeco/inflamao que causaria a acelerao da doena aterosclertica. Esta, em ltima instncia, contribui para mortalidade. Portanto, sugerese que a presena de uma sndrome consistente de desnutrio, inflamao e aterosclerose (MIA) justifique parte significante da excessiva mortalidade de pacientes em IRC.13 Desnutrio um achado comum em pacientes em IRC e est associada a perda de peso, depleo energtica (tecido adiposo) e hipercatabolismo protico (perda de massa muscular e baixos nveis de protenas circulantes). Vrios estudos mostram sinais de desnutrio em 23-76% de pacientes em HD e em 18-50% de pacientes em DP.1,14 Crescente evidncia relaciona sinais de desnutrio elevada morbimortalidade. Um grande nmero de fatores vinculados ao procedimento dialtico, como bioincompatibilidade, perda de nutrientes e apetite alterado, contribui de forma importante para o desenvolvimento de desnutrio em pacientes em dilise. Entretanto, dado que a desnutrio presente j na fase pr-dialtica,4,5 evidente que fatores no relacionados dilise tambm contribuDesnutrio em pacientes em IRC

em. Recentemente foi demonstrado que, enquanto a taxa de filtrao glomerular declina (abaixo de 20-25 ml/min), sinais de deteriorao do estado nutricional aparecem.15 Um contribuinte dessa deteriorao pode ser a reduo espontnea na ingesto de alimentos.16 No entanto, visto que a maior parte de pacientes em IRC evidencia sinais de inflamao e DCV, possvel que esses fatores no relacionados dilise per se possam contribuir para o desenvolvimento de desnutrio. Kaizu et al17 demonstraram que o estado nutricional influenciado, ao menos em parte, pelos nveis de IL-6 plasmtica. De fato, na amostra de pacientes em hemodilise no HC/FMUSP, nveis circulantes de IL-6 se correlacionaram tanto a nveis de albumina quanto a taxas de PCR sricas. A mesma correlao no foi observada em pacientes em DP, provavelmente devido perda protica no dialisato. Nessa mesma populao, nveis de albumina plasmtica se relacionaram positivamente ao clearance peritoneal de albumina.18 Reforando esses dados, Tsujinaka et al demonstraram que a infuso de IL-6 recombinante reduz a albumina plasmtica em animais e que ratos knock-out para IL-6 desenvolvem uma sndrome de hipercatabolismo protico.19 Como a sntese de protenas sricas como albumina, pr-albumina e amilide influenciada pela atividade inflamatria, seu uso como marcador de desnutrio limitado. Nveis de albumina em indivduos submetidos a jejum prolongado20 ou com anorexia nervosa21 se mostram apenas discretamente diminudos. Adicionalmente, Bistrian et al22 mostram que no marasmo (desnutrio protico-calrica sem inflamao) a albumina srica est preservada. Na realidade, a nica causa diettica de albumina baixa realmente comprovada o excesso de aporte energtico com importante restrio protica.23 Heimburger et al24 demonstraram que a albumina srica no se alterou significativamente entre pacientes desnutridos e nutridos, enquanto a presena de inflamao esteve associada a nveis de albumina muito mais baixos. Baseado nesses dados, prope-se que pelo menos dois tipos de desnutrio estejam presentes na populao dialtica.13 Enquanto a desnutrio do tipo 1 est associada uremia per se, o tipo 2 representa uma desnutrio causada por atividade inflamatria, mediada por citocinas, representando significante comorbidade. Esses dados recebem suporte na extensa reviso recentemente apresentada por Riella et al.25 Especificamente em dilise peritoneal, o padro de

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transporte peritoneal tem sido relacionado desnutrio de forma controversa. Kang et al relataram que as caractersticas de transporte da membrana peritoneal se correlacionam ao estado nutricional,26 enquanto Cueto-Manzano et al no encontraram a mesma correlao na populao mexicana.27 Levando-se em conta as demonstraes de que o processo inflamatrio interfere em marcadores do estado nutricional, bem como na ingesto de nutrientes, pode-se levantar a hiptese de que as descries prvias que mostram a relao entre desnutrio e mortalidade em hemodilise8 e dilise peritoneal9 tenham sido causadas mais por atividade inflamatria do que ingesto baixa de nutrientes. Vrios estudos tm demonstrado a associao entre marcadores de inflamao sistmica e morbimortalidade em IRC (Tabela 1). Recentemente, foi descrito que 30% a 50% de pacientes em fase pr-dialtica,4 HD1,10,11,28 e DP29 apresentam evidncia sorolgica de atividade inflamatria. Cerca de 25% dos pacientes em HD e 35% em DP da unidade de dilise do HC/FMUSP apresentaram nveis anormais de PCR (acima de 10 g/l), mesmo estando em condies clnicas estveis.18 No somente citocinas e protenas de fase aguda, porm outras molculas pr-inflamatrias como o Fas solvel, tm seus nveis plasmticos elevados em pacientes urmicos. Sardenberg et al30 demonstraram a associao entre inflamao sistmica e esse fator antiapopttico em pacientes em IRC. Entretanto, todos esses relatos provm de anlise em um nico momento, o que dificulta a avaInflamao em pacientes portadores de IRC

liao devido s flutuaes dos nveis de PCR como descrito por Kaisen et al, que observaram flutuaes nos nveis de PCR de forma independente forma de tratamento e do capilar usado.31 Esse relato, em conjunto com as observaes de nveis elevados de PCR na fase pr-dialtica,4 aponta para fatores de ativao inflamatria no relacionados terapia dialtica como as principais causas de PCR elevada em IRC. Em contraste, vrias linhas de evidncia sugerem a participao do tratamento substitutivo da funo renal como contribuinte na atividade inflamatria (Tabela 2). Inicialmente, Haubitz et al32 demonstraram que protenas de fase aguda da resposta inflamatria so induzidas durante a sesso de HD, provavelmente devido liberao de citocinas. Schindler et al33 sugerem que o tipo de capilar usado interfere na reao inflamatria induzida pela HD. Memoli et al34 demonstram o papel importante da bioincompatibilidade da membrana de cuprofane induzindo a liberao de IL-6. Tambm a qualidade da gua usada no preparo do dialisato parece interferir na resposta inflamatria durante a HD.35 Apesar desses dados, Schindler et al33 demonstraram que o tratamento hemodialtico otimizado usando gua ultra-pura reduz, mas no normaliza os nveis circulantes de PCR. Em DP, nveis plasmticos variveis de marcadores inflamatrios so descritos em diferentes estudos. As diferenas nas comparaes com populaes em HD so provavelmente decorrentes de diferenas entre comorbidades nos grupos, mais do que de diferenas relacionadas aos tratamentos em si. Essa questo, porm, ainda no apresenta substrato para definies.

Tabela 1 Impacto de marcadores do processo inflamatrio na morbimortalidade de pacientes em IRC Autores Bergstrm et al56 Qureshi et al1 Bergstrm et al87 Bologa et al41 Kimmel et al39 Noh et al58 Owen et al28 Zimmermannn et al10 Ikizler et al59 Iseki et al57 Stenvinkel et al88 Stenvinkel et al89 Yeun et al11 Stenvinkel et al75 NR: no relatado Indicador empregado PCR10 mg/L PCR10 mg/L PCR10 mg/L Interleucina-6 Citocinas PCR>8 mg/L PCR8 mg/L PCR8 mg/L PCR>12 mg/L PCR10 mg/L PCR10 mg/L Hialunonan PCR>5,2 mg/L Molculas de adeso Parmetro avaliado % de elevao na PCR Hipoabuminemia/ sobrevida 48% Hipoalbuminemia 53% Doena coronariana/ sobrevida NR Hipoabuminemia/ sobrevida/ hipocolesterolemia NR Sobrevida NR Sobrevida 12% Anemia/ hipoalbuminemia 35% Sobrevida/ DCV 47% Hospitalizao 25% Sobrevida 22% Aterosclerose 32% Sobrevida NR Sobrevida/ DCV 51% Sobrevida NR

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Tabela 2 Causas potenciais de inflamao em pacientes com IRC Insuficincia renal crnica Reduo na depurao renal de citocinas Insuficincia cardaca congestiva Aterosclerose per se Infeces ocultas Situaes pr-inflamatrias variadas Causas adicionais em HD Infeces de fstula arteriovenosa Bioincompatibilidade Ativao de complemento Exposio a endotoxinas presentes no dialisato Causas adicionais em PD Peritonites Bioincompatibilidade Produtos de glicao avanada Exposio a endotoxinas no dialisato

Nveis plasmticos mais altos de IL-6 foram observados nos pacientes do presente estudo com padro de transporte alto para pequenos solutos, podendo representar uma explicao para a maior mortalidade nesse grupo.36 De forma semelhante, Chung et al demonstraram que pacientes com alto transporte apresentaram maior comorbidade e pacientes com PCR15mg/L apresentaram transporte mais alto comparados ao grupo que apresentou PCR<15mg/L.37 O uso de novas solues de dilise peritoneal com melhor biocompatibilidade ainda no foi analisado do ponto de vista da inflamao sistmica, apesar de influenciar de forma benfica na inflamao intraperitoneal, como descrito por Krediet et al. A presena de inflamao intraperitoneal foi descrita por diversos autores, e os nveis intraperitoneais de IL-6 e vascular endothelial growth factor (VEGF) se correlacionam ao padro de transporte da membrana peritoneal, sugerindo que a inflamao local e a angiognese interferem no transporte de solutos pelo peritneo.38 Nveis sricos de PCR parecem refletir a gerao de citocinas pr-inflamatrias (IL-1, IL-6 e TNF-), as quais esto marcadamente elevadas em pacientes em IRC,39,40 e, assim como PCR, tambm predizem mortalidade.39,41 As causas para elevao dos nveis circulantes de citocinas ainda no so claras. Entretanto, a depurao renal diminuda e a sntese aumentada podem contribuir para nveis plasmticos elevados,42 dado que a funo renal reduzida afeta o clearance de TNF43 e de IL-144 em ratos nefrectomizados. Devido ao fato de que nem todo paciente em dili-

se apresenta PCR elevada, tem sido proposto o envolvimento de polimorfismos nos genes codificadores de citocinas nas diferenas em nveis de PCR. Entretanto, estudos preliminares sobre polimorfismos nos genes que codificam TNF e interferon no demonstraram correlao com PCR circulante em pacientes em dilise.45 Os rins tambm possuem importante papel no metabolismo de produtos finais de glicosilao avanada (AGEs), que representam fator importante na ativao de clulas mononucleares, estimulando a resposta inflamatria. De forma contrria, inflamao pode influenciar a formao de AGEs.46 Outras causas de elevao de PCR no relacionadas dilise so insuficincia cardaca congestiva47 e processo aterosclertico per se. Entretanto, devido ao fato de que nem todo paciente com doena coronariana possui nveis elevados de PCR, difcil comprovar que aterosclerose, por si s, induza intensa inflamao sistmica. Apesar de situaes de origem no infecciosa provavelmente representarem a maior parte das causas de ativao inflamatria, deve ser comentado que infeces crnicas persistentes, como chlamydia pneumoniae, helicobacter pylori e infeces gengivais, contribuem para atividade inflamatria persistente.48,49 De fato, em recente estudo realizado com 104 pacientes em HD, foi demonstrado que os nveis de PCR se correlacionam a ttulos elevados de anticorpos de patgenos causadores de gengivite, sugerindo que causas odontolgicas influenciam inflamao sistmica.50 No h dvida de que o mais significante evento relacionado inflamao a DCV. Porm, a relao entre esses processos complexa. Recentes relatos estabelecem que mesmo pequenas mudanas nos nveis de citocinas, como IL-651 ou PCR,52 predizem DCV em indivduos sem evidncia de doenas. Em populaes com funo renal normal, a elevao de PCR est associada a AVC isqumico53 e mortalidade em idosos.54 Em metanlise recente incluindo 2.557 casos, Danes et al55 relataram que o risco combinado para doena coronria 1,9 vezes mais alto nos pacientes com PCR mais elevado, em comparao a pacientes com PCR mais baixo. Vrios grupos relataram que PCR um fator de risco independente para mortalidade de pacientes em HD10,11,56,57 e DP.58 Adicionalmente, PCR foi preditora de mortalidade cardiovascular10,11 e hospitalizao59 de pacientes em dilise. Uma forte associao entre desnutrio, nveis circulantes
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de PCR elevados e aterosclerose tambm ocorre em pacientes antes do incio do tratamento dialtico.4 Apesar de a associao entre DCV e inflamao em pacientes em dilise estar bem documentada, ainda no se sabe se a resposta inflamatria reflete apenas um epifenmeno, acompanhando a doena aterosclertica, ou se elementos do processo inflamatrio esto envolvidos no desenvolvimento e/ou progresso de complicaes cardiovasculares na IRC. Algumas linhas de evidncia apontam para um envolvimento direto da inflamao na aterosclerose. Inicialmente, Torzewski et al60 demonstraram que PCR se deposita na parede arterial de leses aterosclerticas precoces. Em segundo lugar, PCR foi localizada em tecido muscular cardaco aps eventos isqumicos em pacientes portadores de aterosclerose.61 Tambm durante inflamao, amilide srico incorporado ao HDL, e essa estrutura lipoprotica resultante poderia representar uma ligao entre inflamao e aterosclerose, conforme descrito por Kaysen.62 Finalmente, outras protenas de fase aguda da resposta inflamatria, como Lp(a)63 e fibrinognio,64 podem acelerar a aterosclerose por suas propriedades aterognicas ou trombognicas. No entanto, vrios estudos sugerem que a associao entre inflamao e DCV seja indireta, por meio de associaes com a disfuno endotelial, a resistncia insulnica e o estresse oxidativo. Alguns estudos publicados recentemente sugerem que a disfuno endotelial, que vem sendo associada aterosclerose precoce, pode ser mais prevalente em condies associadas a inflamao e desnutrio. Como o processo inflamatrio associado reduo na biodisponibilidade do xido ntrico, disfuno endotelial pode ser um fentipo intermedirio crucial entre inflamao e DCV.65 Relatos publicados recentemente correlacionam marcadores de disfuno endotelial com molculas de adeso inflamao sistmica em diabetes66 e IRC.67 Do ponto de vista experimental, exposio de endotlio vascular a IL-1 e TNF- causa disfuno endotelial, espessamento da ntima e vasoespasmo em porcos.68 Bhagat et al69 demonstraram que a infuso de citocinas ou endotoxinas causa alterao na capacidade de relaxamento endotelial. Inflamao pode tambm alterar a funo endotelial, modificando a expresso de molculas de adeso (ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina), que, por sua vez, promovem a ligao de moncitos clula endotelial.
Inflamao e disfuno endotelial

Nveis sricos de ICAM-1 foram descritos como fatores de risco independentes tanto em homens70 quanto em mulheres.71 Com base nesses dados, interessante citar que, na populao de pacientes em IRC, concentraes sricas elevadas de molculas de adeso foram descritas na pr-dilise72 e aps o incio do tratamento dialtico.73 Bonomini et al73 sugerem que a depurao diminuda seja responsvel pelos nveis sricos elevados dessas molculas. No entanto, dado que citocinas pr-inflamatrias estimulam a expresso de molculas de adeso,74 sntese aumentada pode contribuir para os achados de altas concentraes de ICAM e VCAM em IRC. Como ICAM-1 representa um preditor independente de mortalidade em pacientes em dilise,75 torna-se necessria a investigao de vias aterognicas envolvendo disfuno endotelial. A resistncia insulnica uma condio bem documentada em IRC76 e associada aterosclerose. Vrios estudos em populaes com funo renal normal sugerem que nveis elevados de PCR se relacionam a vrios perfis de resistncia insulnica, como aumento do ndice de massa corporal (IMC),77-79 lipidemia77,78 e glicose de jejum.77 Recentemente, Festa et al80 demonstraram uma elevao linear na PCR com o aumento do nmero de alteraes metablicas em 1.008 pacientes no-diabticos. Dessa forma, inflamao crnica pode ser parte da sndrome de resistncia insulnica. De fato, estudos com a tcnica de clampeamento insulnico mostram que a insulina provoca aumento nos nveis de albumina srica e diminuio na sntese de fibrinognio.81 possvel que a diminuio de sensibilidade insulina possa aumentar a expresso de PCR por antagonizar os efeitos fisiolgicos da insulina na resposta inflamatria de fase aguda no fgado.82
Inflamao e estresse oxidativo Inflamao e resistncia insulnica

O estresse oxidativo, que ocorre quando h produo excessiva de radicais livres de oxignio ou nveis baixos de antioxidantes, tem sido considerado fator importantes no desenvolvimento da disfuno endotelial e aterognese.83 Radicais livres esto envolvidos no desenvolvimento de aterosclerose, por gerar lipoprotenas de baixa densidade oxidadas (ox-LDL) que, por vrios mecanismos, danificam a parede vascular e causam leses aterosclerticas. Estresse oxidativo elevado comum em todas as fases da IRC, e, em dilise, a perda de antioxidantes durante o tratamento dialti-

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co, como as vitaminas C e E, pode agravar o processo.84 Dando suporte a essa hiptese, um estudo de trs meses de uso de capilares cobertos com vitamina E mostra no s um aumento nos nveis plasmticos de vitamina E mas tambm elevao no HDL e reduo na oxidao de HDL, apontando para benefcios do tratamento antioxidante nessa populao.85

C o n c l u s e s
A insuficincia renal crnica caracterizada por ndices de mortalidade (principalmente cardiovascular) inaceitveis. Nveis circulantes elevados de citocinas prinflamatrias e protenas da fase aguda de resposta inflamatria so encontrados com freqncia nesses pacientes, o que demonstra um estado de inflamao crnica. A inflamao est envolvida nos processo de desnutrio e aterosclerose, ambos comuns nos pacientes portadores de IRC, e essa correlao pode decorrer

de vrios mecanismos. As causas de inflamao crnica so multifatoriais, podendo refletir comorbidades presentes nos pacientes ou representar fator causal para o desenvolvimento de DCV. Do ponto de vista prtico, estratgias de deteco de inflamao persistente (via dosagens seriadas de PCR) e localizao de infeces ocultas devem se tornar rotina durante o tratamento de pacientes em IRC. J que citocinas pr-inflamatrias parecem exercer um papel central na gnese da desnutrio do tipo inflamatria, estudos visando reduo dos nveis desses mediadores do processo inflamatrio (como anticorpos anti-TNF- e receptores solveis de TNF-, pentoxifilina ou talidomida) e seu impacto no estado nutricional e na aterosclerose de pacientes em dilise parecem pertinentes. As primeiras descries de redues dos nveis de PCR com o uso de estatinas86 representam novas perspectivas de tratamento que podem causar impacto positivo na reduo dos altos ndices de mortalidade cardiovascular em pacientes portadores de insuficincia renal crnica.

R e f e r n c i a s
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Conflito de interesses inexistente. Recebido em 29/11/2001. Aprovado 23/5/2002.

Roberto Pecoits-Filho K-56 Huddinge University Hospital S 141 86 Stockholm, Sweden Tel.: (00xx46) (8) 5858-2601 Fax: (00xx46) (8) 689-7730 E-mail: roberto.pecoits-filho@klinvet .ki.se

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