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MUTAES

Eduardo Dias Embora um dos mais importantes requisitos do material gentico seja a sua estabilidade, a capacidade de mudana tambm necessria. As mutaes gnicas so importantes para a evoluo biolgica, pois elas produzem uma diversidade gentica que pode ser expressa como uma variabilidade de caractersticas, as quais sero selecionadas ou no pelas condies do ambiente. Mas o que , afinal, uma mutao? Mutao uma alterao sbita, permanente e herdvel no material gentico de uma clula (que no sejam processos de recombinao), podendo conferir mudanas nas caractersticas do indivduo. Estas modificaes na estrutura do DNA tambm podem ser prejudiciais s clulas, uma vez que tm a capacidade de alterar processos vitais, como a duplicao do DNA e a transcrio gnica, alm de contribuir para o desenvolvimento de processos tumorais e morte celular. Podem ser classificadas em trs categorias: Genmicas: quando afetam o nmero de cromossomos na clula. Ex: aneuploidias Cromossmicas: alteram a estrutura de cromossomos individuais. Ex: duplicaes, delees, inverses, translocaes. Gnicas: alteram genes individuais. Ex: mutaes de ponto, delees e inseres de base. Mesmo uma pequena mutao gnica pode ter grandes efeitos, dependendo local do genoma (se um gene ou no), do gene que foi alterado e de que efeito a alterao tem na expresso do gene. Uma mutao gnica que consista na mudana de um nico nucleotdeo na seqncia codificante de um determinado gene pode levar a uma perda completa de expresso do gene ou formao de uma protena variante com propriedades alteradas. Qualquer clula pode sofrer mutao, tanto as germinativas quanto as somticas. Apenas as mutaes da linhagem germinativa so transmitidas de uma gerao para a seguinte e so responsveis pelas doenas hereditrias. Mutaes nas clulas somticas, entretanto, so muito mais freqentes e provocam alteraes diretas no indivduo portador da mutao, podendo ser transmitidas para as clulas filhas daquela que sofreu a mutao. Caso a funo de um determinado gene seja afetada, este ser responsvel pelo desenvolvimento de doenas, sobretudo o cncer. Do contrrio, a mutao na clula somtica poder ser uma fonte de variabilidade, o que chamamos de polimorfismos.

TIPOS DE MUTAO GNICA


Hoje se sabe que qualquer modificao no cdigo gentico de um organismo pode ser chamada de mutao. Tais modificaes podem envolver alteraes na seqncia codificante ou na forma em que o cdigo gentico organizado. Mutaes de Ponto

Simplificadamente, ocorre como resultado de substituies em pares de bases envolvendo apenas um ou alguns poucos nucleotdeos. Caracteriza-se transio quando h substituio de purina por purina (G A e A G) ou de pirimidina por pirimidina (C T e T C). Transverso ocorre quando uma purina substituda por pirimidina, e vice-versa. De acordo com o cdigo gentico, um certo aminocido pode ser determinado por mais de um cdon; algumas mutaes, portanto, no alteram a seqncia de aminocidos produzida pelo gene modificado e sua funo permanece a mesma. Por exemplo: o aminocido Prolina pode ser determinado pelos cdons CCA, CCC, CCG e CCU. Portanto, uma mutao na terceira base desses cdons no provocaria mudana na seqncia de aminocidos da cadeia poliipeptdica. As mutaes desse tipo so chamadas silenciosas e so bastante freqentes; elas so responsveis por uma variabilidade gentica que sempre maior do que a diversidade de caractersticas. Existem mutaes que alteram a protena, pois causam a substituio de um aminocido na protena em formao. As conseqncias podem ser graves, alterando completamente a forma espacial e a funo da protena. o caso da substituio de um nucleotdeo no gene responsvel pela produo da hemoglobina, em que o cdon GAA passa a ser GUA. Com isso, h substituio de um aminocido na cadeia polipeptdica (Glutamato Va ), que re lina sulta na produ de hemoglobina defeituosa, causando uma o doena chamada anemia falciforme. Estas so mutaes com sentido trocado. H casos em que mutaes na seqncia de nucleotdeos e de aminocidos no resultam na perda ou alterao da funo da protena. Certas regies de uma molcula podem no ser essenciais ao seu funcionamento. A insulina, por exemplo, um hormnio presente em todos os vertebrados, mas a molcula no idntica em todas as espcies. Quando comparamos a seqncia de aminocidos da insulina de duas ou mais espcies diferentes, observamos alteraes na seqncia que, no entanto, no prejudicam a forma e a funo dessa protena. Dizemos ento que ocorreram mutaes funcionalmente neutras, conservadas no genoma dos indivduos ao longo das geraes. Uma mutao que gera um dos trs cdons de parada (UAA, UAG, UGA) chamada sem sentido. Se o RNAm for suficientemente estvel para ser traduzido, o produto da traduo em geral ser to instvel que sofrer degradao dentro da clula. Esta situao poder ser to importante a ponto de levar o indivduo a uma condio letal. Alm das regies codificadoras, outras pores do DNA que podem sofrer mutao so stios de splicing, seqncias regulatrias, genes de fatores de transcrio ou regies 5 e 3 no traduzidas. Apesar de no fazerem parte do RNAm, esto diretamente relacionadas aos xons, podendo interferir na expresso gnica, reduzindo ou aumentando-a, alm de conferir instabilidade ao RNAm quando mutadas. Mutaes de ponto de um nico nucleotdeo nos microssatlites mostraram haver, nestes segmentos de DNA repetivivo em tandem, o favorecimento de um tipo de mutao em vez de uma substituio espontnea ou aleatria de bases. O excesso de transies encontradas pode ser compreendido pelo mecanismo de metilao de citosinas (formando 5-metilcitosina), que ocorre especificamente quando uma citosina est situada ao lado de uma guanina. A desaminao espontnea da 5-metilcitosina formada em timina no par CG origina transies CT ou GA. Este tipo de mutao 25 vezes mais freqente que qualquer outra mutao de um nico nucleotdeo. Assim, o par CG chamado de hot spot, por representar um verdadeiro ponto quente para mutao no gemoma humano.

Inseres e Delees Nem todas as mutaes gnicas so substituies de bases. s vezes um nucleotdeo pode ser inserido ou excludo da seqncia de bases do DNA. No processo de sntese protica, cada trinca de bases corresponde a um determinado aminocido; se uma ou duas bases so adicionadas ou excludas, ocorre deslocamento do mdulo de leitura (frameshift mutation), o que significa que toda a seqncia de cdons ser alterada; conseqentemente, a seqncia de aminocidos tambm no ser mais a mesma. Inseres ou delees de trincas de nucleotdeos podem apenas acrescentar ou excluir um aminocido da cadeia polipeptdica. Isto significa que a protena ter um determinado aminocido a mais ou a menos, mas no ter toda a seqncia de aminocidos alterada. Grandes inseres e delees gnicas podem levar a aumentos ou perdas considerveis de material gentico. Ocorrendo em determinados locais como no DNA repetitivo em tandem elas levam a pareamentos errneos tanto durante a mitose (aps a replicao, quando as duas cromtides irms em geral trocam DNA) quanto durante a meiose (quando os cromossomos homlogos ficam pareados e fazem crossing over). O mecanismo de crossing over desigual tido como o responsvel pela deleo de um dos genes de -globina na -talassemia e de genes de pigmentos visuais verdes (provocando alteraes na percepo e distino das cores vermelha e verde). Uma classe importante descrita de mutaes a repetio de trinucleotdeos, vista em distrbios como a doena de Huntington e a sndrome do X frgil . Nestas doenas, a expanso trinucleotdica situada na regio codificante (doena de Huntington) ou na regio transcrita mas no traduzida de um gene (sndrome do X frgil) pode ampliar e interferir na expresso gnica normal, por gerar um produto protico anormal ou alterar a transcrio ou o processamento do RNAm. Outro mecanismo responsvel por alteraes no cdigo gentico a mutagnese de insero. A famlia L1 de seqncias intercalares repetitivas representa uma classe de DNA passvel de ser transcrita em RNA que, quando reversamente transcrito, gera uma seqncia de DNA capaz de se inserir em pontos diferentes do genoma. Em alguns pacientes com hemofilia A, seqncias L1 com vrios kb de tamanho foram encontradas inseridas em um xon no gene do fator VIII da coagulao, interrompendo a seqncia codificante e inativando o gene. Este achado sugere que pelo menos algumas das 100.000 cpias da famlia L1 no genoma humano so capazes de causar doena por mutagnese insercional.

ORIGEM DAS MUTAES:


As mutaes podem ser espontneas (determinadas por fatores endgenos) ou induzidas (quando decorrem de agentes exgenos). Espontneas: promovidas por modificaes qumicas das bases. Tautomerizao: As purinas e pirimidinas no DNA e RNA podem existir sob vrias formas alternativa, ou tautmeros. A tautomerizao ocorre pelo rearranjo de eltrons e prtons na molcula. Tautmeros incomuns de adenina, citosina, guanina e

timina diferem das formas comuns na posio em que se liga um tomo de H. Como resultado, algumas. ligaes simples tornam-se duplas, e vice-versa. A figura abaixo mostra um exemplo de tautmeros de Timina. O grande problema deste tipo de alterao que, nas formas raras, as bases fazem pareamentos no usuais (ex: T-G).

Desaminao: alteraes nas bases do DNA por substituir um grupamento amina (NH2) por uma hidroxila (-OH). Da mesma forma que na tautomerizao, as bases desaminadas comportam-se como bases no usuais e fazem pareamentos errneos (ex: H C).

Grupo amina

Hidroxila

Depurinao: erro na replicao do DNA forma stios sem a presena purinas. Induzidas: promovidas pela ao de agentes fsicos e qumicos Radiaes ionizantes: raios X, , , gama. Induzem a formao de ons reativos e radicais livres, bem como provocam alteraes nas bases e quebras na cadeia do DNA (de uma ou ambas as fitas) Radiaes no-ionizantes: raios ultravioleta. Embora no possuam energia suficiente para ionizar o DNA, carregam energia suficiente para alterar a molcula. A mais conhecida ao da radiao UV no DNA a induo de dmeros de pirimidina. Trata-se da induo de ligaes carbono-carbono entre pirimidinas adjacentes, sendo mais comum com a timina. Isto resulta na distoro da molcula ou ligaes entre molculas adjacentes, o que temporariamente pra a replicao do DNA.

Anlogos de bases: Algumas substncias tm estruturas moleculares to similares a bases comuns que tais anlogos podem ser incorporados caso estejam presentes no filamento de DNA em replicao. Ex: o 5-bromouracil em sua forma comum ir substituir a timina, com quem se assemelha estruturalmente. Outro anlogo a 2-aminopurina, que se assemelha adenina. Agentes desaminantes: cido nitroso e bissulfito sdico. Substituem grupamento amina (-NH2) por hidroxila (-OH), provocando as mesmas alteraes que ocorrem na desaminao espontnea. Agentes alquilantes: nitrosaminas e metil-nitrosoguanidina. Reagem com o DNA adicionando grupamentos etil ou metil s bases. Isto resulta no mau pareamento da base afetada ou em sua total perda, criando uma falha. A base primariamente afetada pelos agentes alquilantes a guanina, embora outras bases tambm possam ser alquiladas. As mostardas e enxofre nitrogenados, identificados como mutgenos por Auerbach, so agentes alquilantes. Agentes intercalantes: corantes de acridina e proflaminas. Os corantes acridnicos so uma classe de substncias qumicas que se intercalam entre as bases do DNA, distorcendo a molcula e rompendo o alinhamento e pareamento das bases. Tal distoro resulta em deleo ou adio de pares de bases durante a replicao.

REFERNCIAS
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