1.

Introduo Antes de tratar do tema desse trabalho, a ativao dos linfcitos T e B, fundamental falar um pouco sobre o sistema imune, que e o foco central do trabalho e o motivo pelo qual esses linfcitos precisam ser ativados. O sistema imune existe para proteger o hospedeiro contra patgenos e outras substncias estranhas a ele. A discriminao entre prprio e no prprio um dos marcos do sistema imune. H dois locais principais onde os patgenos residem: extracelularmente, nos espaos dos tecidos ou intracelularmente, dentro de uma clula hospedeira e o sistema imune tem maneiras diferentes de lidar com patgenos nesses locais. Os anticorpos so a defesa primria contra patgenos extra-celulares e funcionam fundamentalmente por meio da neutralizao, da opsonizao.e da ativao do complemento. Uma vez que os anticorpos no penetram nas clulas hospedeiras, eles so ineficazes contra patgenos intracelulares. O sistema imune usa uma abordagem diferente para lidar com esses tipos de patgenos. Respostas mediadas por clulas so a defesa primria contra patgenos intracelulares e a abordagem diferente dependendo de onde est o patgeno na clula hospedeira (i.e., no citosol ou no interior de vesculas Por exemplo, a maioria dos vrus e algumas bactrias residem no citoplasma da clula hospedeira. Entretanto, algumas bactrias e parasitas na verdade vivem no interior de endossomas na clula hospedeira infectada. A defesa primria contra patgenos no citosol o linfcito T citotxico (Tc ou TCL), primeiro tpico deste trabalho. O segundo tpico deste trabalho versa sobre a ativao dos linfcitos B ou clulas B. Os linfcitos B so responsveis pela imunidade humoral que se caracteriza pela produo e liberao de anticorpos (Ac) capazes de neutralizar ou at mesmo destruir os antgenos (Ag) contra os quais foram gerados. Para a ativao dos LB, alm do reconhecimento do antgeno, necessrio um segundo sinal de ativao, sobre o qual falaremos ao longo do trabalho.

2. Ativao de Linfcitos T (CD4 e CD8) Ao longo do processo de resposta imunolgica, fundamental a ativao de linfcitos T que, por sua vez, dependente de uma srie de etapas que incluem seus receptores especficos e receptores co-estimuladores.

Linfcito T Humano Atacando Tumor de Fibroblasto / Cancer Cells (SEM x4,000) Dennis Kunkel Microscopy, Inc. Utilizado com permisso Para que clulas T virgens se tornem ativadas necessrio que elas reconheam, na superfcie de uma clula apresentadora de antgeno profissional (APC), um fragmento peptdico estranho ligado a uma molcula de MHC prpria. A ativao exige tambm a emisso simultnea de um sinal co-estimulatrio pelas clulas apresentadoras de antgeno especializadas. As molculas co-estimulatrias,encontradas na superfcie das APCs, so as glicoprotenas B7.1 e B7.2, denominadas molculas B7 . O receptor para molculas B7, denominado CD28, encontrado na superfcie de clulas T. A ligao do complexo peptdo:MHC ao receptor de clula T (TCR) e a ligao de B7 a CD28, na clula T, dirigem a ativao e expanso de clulas T que encontraram o antgeno especfico apresentado por uma APC. A ativao das clulas T virgens induz a expresso e secreo de interleucina 2 (IL-2), assim como a expresso de receptores de alta afinidade para IL-2 na superfcie das clulas T antgeno- especficas. A unio da IL2 com o receptor de alta afinidade permite a progresso ao longo do ciclo celular. As clulas T assim ativadas podem se dividir duas a trs vezes por dia durante vrios dias,

o que leva uma clula a originar milhares de clulas filhas, todas portadoras de um mesmo receptor especfico para o antgeno. A ativao das clulas T causa tambm a expresso, na superfcie celular da clula T, de uma molcula chamada CD40 ligante. Esta molcula se liga a CD40 na superfcie das clulas B, ativando-as a expressarem B7.1 e B7.2 na sua superfcie, o que conduz mais tarde, resposta de clula T. Uma vez que as clulas T sejam ativadas, elas passam a exibir um receptor adicional, chamado CTLA-4 que se assemelha muito com a seqncia de CD28. As molculas B7, presentes na superfcie das APCs, ligam-se com mais avidez a CTLA-4, presente na superfcie de clulas T, do que a CD28. A ligao de B7 a CTLA-4 emite um sinal inibitrio clula T ativada para que a resposta proliferativa seja efetivamente interrompida e para que seja produzida uma menor quantidade de IL-2, fator de crescimento para a clula T. Assim, a ligao de CTLA-4 s molculas B7 essencial para diminuio da resposta proliferativa das clulas T ativadas ao antgeno e molcula B7na superfcie das APCs. O reconhecimento do antgeno na ausncia de co-estmulo inativa as clulas T virgens, induzindo um estado de no responsividade ao antgeno conhecido como anrgia. A mais importante alterao nas clulas T anrgicas a incapacidade de produo de IL-2. Isso impede que elas proliferem e se diferenciem em clulas efetoras quando encontrarem o antgeno, mesmo que esse seja posteriormente apresentado por APCs profissionais. Clulas T cujos receptores de antgeno so ligados na ausncia de sinais coestimulatrios fracassam na produo de IL-2 e, em vez de tornarem-se anrgicas, elas morrem. Essa dupla necessidade para a ligao do receptor e o co-estmulo ajuda a evitar que as clulas T virgens respondam a antgenos em clulas de tecido prprio, que no possuem atividade co-estimulatria. Por fim, as clulas T em proliferao se diferenciam em clulas T efetoras ativadas que atuaro sobre qualquer clula-alvo que exiba antgeno em sua superfcie. As clulas T efetoras podem mediar uma variedade de funes, as mais importantes sendo a lise da clula infectada pelas clulas T CD8 citotxicas, a ativao de macrfagos pelas clulas TH1, caracterizando a imunidade mediada por clulas e a ativao de clulas B por

clulas TH2, conduzindo a uma resposta imune humoral.

3. Ativao de Linfcitos B e Produo de Anticorpos A ativao das clulas B e sua diferenciao em clulas secretoras de anticorpos so desencadeadas pelo antgeno e requer clulas T auxiliares. A imunoglobulina de superfcie que serve como receptor do antgeno nos linfcitos B transmite sinais diretamente ao interior da clula quando se liga ao antgeno e atravs da endocitose mediada por receptor ela envia o antgeno aos stios intracelulares, onde degradado e devolvido para a superfcie da clula B, como peptdeo ligado a molculas MHC de classe II. Linfcitos virgens antgeno-especficos no podem ser ativados por antgenos isolados. Eles requerem um sinal co-estimulatrio das clulas apresentadoras de antgeno profissionais. Sinais acessrios que podem ser de uma clula T auxiliar ativada ou, em alguns casos, diretamente dos constituintes microbianos, so requeridos. As respostas de anticorpos aos antgenos proticos requerem o auxlio das clulas T antgenoespecficas. As clulas T auxiliares que reconhecem o complexo peptdeo: MHC na superfcie da clula B enviam sinais ativadores para a clula B. Assim, as clulas T auxiliares ativadas somente auxiliam as clulas B cujos receptores se ligam ao antgeno contendo o peptdeo que elas reconhecem. As clulas T e B interagem uma com as outras na zona de linfcitos T. Aquelas clulas B que possuem o antgeno ligado so aprisionadas, enquanto a maioria das clulas B se move rapidamente para a zona de clulas B. Dessa forma, as clulas B ligadoras de

antgeno so aprisionadas na zona de linfcitos T para aumentar as chances de uma clula B encontrar uma clula T auxiliar que possa ativ-las. Uma molcula efetora particularmente importante, que tem como uma de suas funes dirigir todas as fases da resposta das clulas, a molcula de superfcie da clula T conhecida como ligante CD40 (CD40L) que se liga molcula CD40 de superfcie da clula B. A ligao do CD40 ao seu ligante ajuda a estimular a clula Bem repouso a retomar o ciclo celular, e essencial para as respostas da clula B aos antgenos timodependentes. Embora as clulas T auxiliares ativadas peptdeo-especficas sejam necessrias paras as respostas de clulas B a antgenos proticos, muitos constituintes dos micrbios, como os polissacardeos bacterianos podem induzir as clulas B a produzirem anticorpos na ausncia de clulas T auxiliares peptdeo-especficas. Esses antgenos microbianos so conhecidos como antgenos timo-independentes. O segundo sinal necessrio para ativar a produo de anticorpos a antgenos timo-independentes fornecido diretamente pelo reconhecimento de um constituinte microbiano comum ou por uma clula acessria no derivada do timo. Os antgenos timo-independentes enquadram-se em duas classes, que ativam as clulas B por mecanismos diferentes. Os antgenos da primeira classe, antgenos timo-independentes 1, contm uma atividade intrnseca que pode induzir a proliferao das clulas B diretamente. Como resultado de sua capacidade de estimular a maioria das clulas B a se dividirem, os antgenos timo-independentes 1 freqentemente so denominados mitgenos das clulas B. A segunda classe de antgenos timo-independentes, antgenos timo-independentes 2, consiste de molculas como os polissacardeos capsulares e da parede celular bacteriana, que possuem estruturas altamente repetitivas. Os antgenos timo-independentes 2 somente podem ativar as clulas B maduras e atuam mais provavelmente atravs de extensas ligaes cruzadas com a imunoglobulina de superfcie das clulas B maduras especficas. As respostas das clulas B aos antgenos timo-independentes 2 fornecem uma resposta imediata e especfica a uma classe importante de patgenos. Sendo assim, as respostas a esses antgenos podem desempenhar um papel crtico na defesa do hospedeiro contra os patgenos cujos antgenos de superfcie no possam desencadear respostas de clulas T peptdeo- especficas.

4. Bibliografia: Acessado em 21/11/2011

http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=3765 http://pathmicro.med.sc.edu/portuguese/immuno-port-chapter9.htm http://pt.scribd.com/doc/28140156/Imuno-Maturacao-e-Ativacao-de-Linfocitos-B