O USO DE VACINAS DE CLULAS DENDRTICAS COMO IMUNOTERAPIA PARA O CNCER: uma pequena reviso.

USE OF DENDRITIC CELLS VACCINE AS IMMUNOTHERAPY FOR CANCER: a short review.

Giovana Giacomini, Hrcules Menezes Campus de Rio Claro Instituto de Biocincias Cincias Biolgicas
giovanag@rc.unesp.br. Palavras chaves: cncer; clulas dendrticas; vacina. Keywords: cancer; dendritic cells; vaccine.

1. INTRODUO A utilizao de vacinas tem como finalidade a induo de uma imunidade, que proteja o seu hospedeiro contra um antgeno previamente apresentado. Diversas vacinas utilizadas hoje em dia so capazes de desencadear uma resposta humoral efetiva, atravs da produo de anticorpos. Entretanto, a modulao das respostas imunes celulares, atravs da ativao de linfcitos Tcitotxicos (CTL), bem mais problemtica que a modulao da resposta humoral. As CTLs so peas-chaves para uma resposta imune contra clulas infectadas por vrus e outros parasitas, bem como no controle de clulas neoplsicas. As CTLs destroem as clulas-alvo aps o reconhecimento de peptdios antignicos apresentados pelas molculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade classe I (MHC-I). Estes peptdios so derivados de antgenos tumorais que as clulas neoplsicas produzem, so degradados no citosol e apresentados em sua superfcie citoplasmtica, acopladas s molculas de MHC-I. Para que este reconhecimento seja eficiente o suficiente para desencadear uma resposta que destrua o tumor, necessria a participao efetiva de clulas apresentadoras de antgenos (APC), co-estimulando a resposta celular. H cerca de uma dcada atrs, iniciou-se uma estratgia de vacinao contra clulas neoplsicas, atravs da apresentao antignica por clulas dendrticas, (BANCHEREAU; STEINMAN, 1998) a mais potente das APCs. 2. FUNDAMENTAO TERICA E OBJETIVOS O uso das clulas dendrticas como imunoterapia leva possibilidade de combater o cncer no afetando as clulas normais e, assim, eliminando alguns efeitos secundrios da quimioterapia e radioterapia, como queda de cabelo, nusea e enfraquecimento do sistema imune pela destruio da medula ssea. Por ser uma estratgia de vacinao relativamente recente, pouco material pedaggico encontra-se disponibilizado para alunos de cursos de imunologia e outros interessados. O objetivo deste artigo apresentar uma pequena reviso sobre o tema de utilizao de clulas dendrticas em vacinao contra clulas cancergenas. 3. METODOLOGIA Atravs do levantamento bibliogrfico em bases de dados disponibilizadas UNESP, procuraremos sintetizar as informaes mais recentes sobre a utilizao de clulas dendrticas em imunoterapia contra cncer, atravs da leitura e discusso deste material bibliogrfico. 4. RESULTADOS E DISCUSSES A ativao de clulas T auxiliares, associada estimulao de linfcitos B, a base para muitas vacinas existentes, seja para as que possuem finalidade no tratamento de pneumonia e gripe, ou para o ttano, por exemplo. Esta estratgia, que culmina com a grande produo de anticorpos circulantes contra um determinado antgeno, previamente inoculado no hospedeiro, consiste no

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processo de vacinao comumente conhecido. Atravs deste procedimento estabelecida uma memria imunolgica contra futuros desafios deste antgeno em particular. As clulas dendrticas possuem longos dendritos (Figura 1) e esto alocadas em um grupo de clulas apresentadoras de antgenos (APC), responsveis pelo controle e incio das respostas imunes.

Figura 1. Clula dentrtica humana madura. (Fonte: BEHNSEN et al., 2007).

Provenientes de moncitos, as clulas dendrticas expressam molculas de classe II do Complexo de Histocompatibilidade (MHC), que apresentam os antgenos capturados s clulas T auxiliares. Com sua grande capacidade de captura, as clulas dendrticas podem apanhar e apresentar os antgenos tumorais em suas superfcies e iniciarem uma resposta imune contra tumores de seus prprios hospedeiros. Entretanto, em algumas pessoas este processo de apresentao acaba no ocorrendo ou mesmo a apresentao deficitria, resultando no subseqente desenvolvimento do tumor (BANCHEREAU et al., 2001). A vacinao com clulas dendrticas considerada uma imunoterapia de nova gerao para o tratamento de pacientes com cncer, Seu princpio bsico consiste em estimular esta apresentao de antgenos tumorais induzindo assim, uma resposta imune eficiente, principalmente amplificando respostas de clulas T antitumorais citotxicas. Um grupo de pesquisadores (BOON et al., 1992) obteve sucesso na identificao e caracterizao de alguns antgenos especficos de melanomas. Muitos destes antgenos esto sendo amplamente utilizados em vrios estudos clnicos com humanos. Atualmente existem diversos antgenos tumorais j identificados, como a ciclina B1 e o NYESO-1. A identificao destes antgenos, alm da preciso de diagnsticos, tem contribudo para o desenvolvimento de uma nova gerao de vacinas contra cncer. o caso de algumas vacinas contra o cncer de mama, utilizando o antgeno MUC1. Uma estratgia desenvolvida contra melanomas consiste em isolar clulas dendrticas do paciente, apresent-las in vitro a estes antgenos e posteriormente, introduzi-las no mesmo paciente, agora carregadas com peptdeos tumorais ou clulas mortas do tumor (FONG et al., 2001; MORSE et al., 1999; NESTLE et al., 1998). No entanto, apesar dos avanos que vem sendo descritos, so necessrios alguns fatores crticos para uma eficiente estimulao das clulas T, como o grupo de clula a ser utilizada, a via administrativa, o modo de ativao, a estratgia para entrega do antgeno, a combinao com outras terapias, dentre outros (BANCHEREAU, 2008). Alm disso, o uso de vacinas com clulas dendrticas pode levar a doenas auto-imunes graves (LUDEWIG et al., 2000). Algumas pesquisas apontam que as vacinas poderiam induzir uma resposta do sistema imune aos tecidos saudveis, como ocorre com o vitiligo em pacientes que receberam as primeiras vacinas antimelanoma (GORIELY; GOLDMAN, 2007).

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Os experimentos que utilizaram clulas dendrticas humanas carregadas com antgenos tumorais para a induo de respostas imunolgicas vm se avolumando nos anos recentes, inclusive contra outros cnceres como linfoma (BANCHEREAU, 2008). Em um deles (BANCHEREAU et al., 2001) foi demonstrado que aproximadamente 90% dos pacientes com melanoma, tratados com vacinas de clulas dendrticas carregadas com antgenos, apontaram um aumento na resposta imune contra o cncer. Alm disso, em alguns pacientes houve uma queda na taxa de crescimento do tumor devido resposta a mais de dois dos antgenos. Com os resultados que esto sendo obtidos dos experimentos realizados atualmente, os cientistas trabalham para testar este tipo de vacina em um nmero maior de pacientes e no apenas nos que apresentam esta degenerescncia em estgio avanado. Os tumores em estgio inicial tm uma maior probabilidade de responder a este tipo de tratamento, uma vez que o sistema imune destes pacientes ainda no arriscou e falhou na tentativa de erradicar o tumor. No entanto, novas perspectivas para esta imunoterapia esto sendo estudadas com o uso de clulas dendrticas derivadas de exossomos e de corpos apoptticos, ou exossomos derivados de tumor para carregar as clulas dendrticas, ou ento de clulas dendrticas que acionam funes de clulas assassinas (NK, do ingls natural killer). 5. CONCLUSES Apesar das evidncias promissoras que esto sendo demonstradas com a utilizao de clulas dendrticas, a manipulao das ferramentas de imunoterapia para o cncer uma tarefa extremamente difcil de ser ajustada (SCHNURR et al., 2005). O grande nmero de resultados positivos que tm sido obtidos so animadores. No entanto, pesquisadores ainda buscam mais informaes a respeito das vacinas com clulas dendrticas e alguns parmetros citados que precisam ser estabelecidos antes de administr-la aos pacientes, alm da necessidade de combin-las com outra terapia, e como determinar sua eficcia (FINN, 2008). Alm disso, como a produo de vacinas com clulas dendrticas desenvolvida para cada paciente e tumor, isso torna seu custo economicamente invivel para ser utilizada na populao em geral. Assim, os cientistas buscam, alm da melhoria na eficincia no uso deste tipo de imunoterapia, a reduo de custos e tempo necessrios para a produo da vacina. 6. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS BANCHEREAU, J.; STEINMAN, R. M. Dendritic cells and the control of immunity. Nature, London, v. 392, p. 245-252, mar. 1998. BANCHEREAU, J. et al. Dendritic Cells as Vectors for Therapy. Cell, Cambridge, v. 106, n. 3, p. 271-274, ago. 2001. BANCHEREAU, J. The Long Arm of the Immune System. Scientific American Special, New York, v. 18, n. 3, p. 56-63. 2008. BEHNSEN, J. et al. Environmental dimensionality controls the interaction of phagocytes with the pathogenic fungi Aspergillus fumigatus and Candida albicans. PLoS Pathogens, San Francisco, v. 3, n. 2, p. 138-151, fev. 2007. BOON, T. et al. Identification of tumour rejection antigens recognized by T lymphocytes. Cancer Surveys, Plainview, v. 13, p. 23-37. 1992. FINN, O. J. Cancer Immunology. The New England Journal of Medicine, Boston, v. 358, n. 25, p. 2704-2715, jun. 2008. FONG, L. et al. Dendritic cells injected via different routes induce immunity in cancer patients. The Journal of Immunology, Bethesda, v. 166, n. 6, p. 42544259. 2001. GORIELY, S.; GOLDMAN, M. From tolerance to autoimmunity: is there a risk in early life vaccination? Journal of Comparative Pathology, Oxford, v. 137, suppl. 1, p. 57-61, jul. 2007.

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LUDEWIG, B. et al. Immunotherapy with Dendritic Cells Directed against Tumor Antigens Shared with Normal Host Cells Results in Severe Autoimmune Disease. The Journal of Experimental Medicine, New York, v. 191, n. 5, p. 795-804, mar. 2000. MORSE, M. A. et al. Migration of human dendritic cells after injection in patients with metastatic malignancies. Cancer Research, Philadelphia, v. 59, n. 1, p. 5658. 1999. NESTLE, F. O. et al. Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumor lysate-pulsed dendritic cells. Nature Medicine, New York, v. 4, n. 3, p. 328332, mar. 1998. SCHNURR, M. et al. Tumor antigen processing and presentation depend critically on dendritic cell type and the mode of antigen devilery. Blood, Washington, v. 105, n. 6, p. 2465-2472, mar. 2005.

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