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IMUNOLOGIA CAPTULO UM IMUNIDADE INATA (NO ESPECFICA)

I. VISO GERAL DO SISTEMA IMUNE

Estamos constantemente expostos a agentes infecciosos e mesmo assim, na maioria dos casos somos capazes de resistir a essas infeces. o nosso sistema imune que nos permite resistir a infeces. O sistema imune composto de duas subdivises principais: O sistema inato ou no especfico e o sistema imune adaptativo ou especfico (Figura 1). O sistema inato nossa primeira linha de defesa contra organismos invasores enquanto que o sistema imune adaptativo age como uma segunda linha de defesa e tambm protege contra re-exposio ao mesmo patgeno. Cada uma dessas subdivises principais do sistema imune tem tanto componentes celulares como humorais, atravs dos quais elas executam suas funes de proteo (Figura 1). Alm disso, o sistema imune inato tambm tem aspectos anatmicos que funcionam como barreiras infeco. Embora esses dois ramos do sistema imune tenham funes distintas, h interconexo entre eles (isto , componentes do sistema imune inato influenciam o sistema imune adaptativo e vice-versa). Embora ambos os sistemas imunes inato e adaptativo funcionem na proteo de organismos invasores, eles diferem de vrias maneiras. O sistema imune adaptativo requer algum tempo para reagir contra um organismo invasor, enquanto que o sistema imune inato inclui sistemas de defesa que, em sua maior parte, esto constitutivamente presentes e prontos para serem mobilizados em uma infeco. Segundo, o sistema imune adaptativo especfico para um antgeno e reage somente contra o organismo que induz a resposta. Em contraposio, o sistema imune inato no especfico para um antgeno e reage da mesma maneira para uma variedade de organismos. Finalmente, o sistema adaptativo possui memria imunolgica. Ele lembra que j encontrou um organismo invasor e reage mais rapidamente exposio subseqente do mesmo organismo. Ao contrrio, o sistema imune inato no possui memria imunolgica.

Todas as clulas do sistema imune tm sua origem na medula ssea e elas incluem clulas mielides (neutrfilos, basfilos, eosinfilos, macrfagos e clulas dendrticas) e linfides (linfcitos B, linfcitos T e clulas assassinas naturais ou clulas NK [do Ingls Natural Killer]) (Figura 2), que se diferenciam segundo etapas diferentes (Figura 3). A clula mielide progenitora (tronco) na medula ssea produz eritrcitos, plaquetas, neutrfilos, moncitos/macrfagos e clulas dendrticas enquanto que clulas linfides progenitoras (tronco) produzem clulas NK, T e B. Para o desenvolvimento das clulas T as clulas precursoras de clulas T devem migrar para o timo onde sofrem diferenciao em dois tipos distintos de clulas T, as clulas T auxiliares CD4+ e as clulas T pr-citotxicas CD8+. Dois tipos de clulas T auxiliares so produzidos no timo: As clulas TH1, que ajudam as clulas pr-citotxicas CD8+ a se diferenciarem em clulas T e as TH2, que ajudam as clulas B a se diferenciarem em plasmcitos, que secretam anticorpos. A principal funo do sistema imune a discriminao do prprio/no prprio. Esta habilidade de distinguir entre o prprio e no prprio necessria para proteger o organismo contra invasores patognicos e para eliminar clulas modificadas ou alteradas (ex. clulas malignas). Uma vez que patgenos podem replicar intracelularmente (vrus e algumas bactrias e parasitas) ou extracelularmente (a maioria das bactrias, fungos e parasitas), diferentes componentes do sistema imune evoluram para proteger contra esses diferentes tipos de patgenos. importante lembrar que a infeco por um organismo no necessariamente significa doena, uma vez que o sistema imune na maioria dos casos ser capaz de eliminar a infeco antes que a doena ocorra. Doena ocorre quando o nvel de infeco elevado, quando a virulncia do organismo invasor grande ou quando a imunidade est comprometida. Embora o sistema imune, em sua maior parte, tenha efeitos benficos, podem ocorrer efeitos detrimentais tambm. Durante a inflamao, que a resposta a um organismo invasor, pode haver desconforto local e danos colaterais a tecidos sadios como resultado dos produtos txicos da resposta imune. Alm disso, em alguns casos a resposta imune pode ser dirigida a tecidos prprios resultando em doena autoimune.

Tabela 1

Imunidade No Especfica
A resposta independente de antgeno H resposta imediata e mxima No especfica a antgeno Exposio no resulta em memria imunolgica

Imunidade Especfica
A resposta dependente de antgeno H perodo de latncia entre a exposio e a resposta mxima Especfica a antgeno Exposio resulta em memria imunolgica

II. IMUNIDADE INATA (NO-ESPECFICA)


Os elementos do sistema imune inato (no especfico (Tabela 2) incluem barreiras anatmicas, molculas de secreo e componentes celulares. Entre as barreiras mecnicas anatmicas esto a pele e camadas epiteliais internas, o movimento dos intestinos e a oscilao dos clios bronco-pulmonares. Associados a essas superfcies protetoras esto agentes qumicos e biolgicos. A. Barreiras anatmicas a infeces 1. Fatores mecnicos As superfcies epiteliais formam uma barreira fsica que muito impermevel maioria dos agentes infecciosos. Dessa forma, a pele age como nossa primeira linha de defesa contra organismos invasores. A descamao do epitlio da pele tambm ajuda a remover bactria e outros agentes infecciosos que aderiram s superfcies epiteliais. Movimentos devido aos clios e peristalse ajuda a manter as vias areas e o trato gastrointestinal livres de organismos. O fluir das lgrimas e saliva ajuda a prevenir infeco nos olhos e na boca. O efeito pegajoso do

muco que cobre o trato respiratrio e gastrointestinal ajuda a proteger os pulmes e o sistema digestivo contra as infeces. 2. Fatores qumicos Os cidos graxos no suor inibem o crescimento de bactria. Lisozima e fosfolipase encontrados na lgrima, saliva e secreo nasal podem destruir a parede celular da bactria e desestabilizar as membranas bacterianas. O baixo pH do suor e da secreo gstrica previnem o crescimento de bactria. Defensinas (protenas de baixo peso molecular) encontradas nos pulmes e no trato gastrointestinal tm atividade antimicrobiana. Agentes surfactantes nos pulmes agem como opsoninas (substncias que promovem fagocitose de partculas pelas clulas fagocitrias). 3. Fatores biolgicos A flora normal da pele e no trato gastrointestinal pode prevenir a colonizao de bactria patognica pela secreo de substncias txicas ou pela competio com bactria patognica por nutrientes ou pela ligao superfcie da clula.

B. Barreiras humorais infeco As barreiras anatmicas so muito eficientes na preveno da colonizao de tecidos por microrganismos. Entretanto, quando h leso em tecidos as barreiras anatmicas so rompidas e a infeco pode ocorrer. Uma vez penetrados nos tecidos os agentes infecciosos, outro mecanismo de defesa inato entra em ao, o qual chamamos de inflamao aguda. Fatores humorais tm um papel importante na inflamao, que se caracteriza por edema e o recrutamento de clulas fagocitrias. Esses fatores humorais so encontrados no soro ou so formados no local da infeco.

1. Sistema complemento O sistema complemento o principal mecanismo de defesa humoral no especfico (ver captulo sobre complemento). Uma vez ativado o complemento pode levar ao aumento da permeabilidade vascular, recrutamento de clulas fagocitrias, e lise e opsonizao de bactria. 2. Sistema de coagulao Dependendo da severidade da leso no tecido, o sistema de coagulao poder ou no ser ativado. Alguns produtos do sistema de coagulao podem contribuir para a defesa especfica devido a sua habilidade de aumentar a permeabilidade vascular e agir como agente quimiotctico para clulas fagocitrias. Alm disso, alguns dos produtos do sistema de coagulao so antimicrobianos por si s. Por exemplo, a beta-lisina, uma protena produzida pelos plaquetas durante a coagulao pode lisar muitas bactrias Gram positivas ao agir como detergentes catinicos. 3. Lactoferrina e transferrina Ao se ligarem com o ferro, um nutriente essencial para bactria, essas protenas limitam o crescimento bacteriano. 4. Interferons Interferons so protenas que podem limitar a replicao de vrus nas clulas. 5. Lisozima Lisozima degrada a parede celular da bactria. 6. Interleucina-1 Il-1 induz febre e a produo de protenas de fase aguda, algumas das quais so antimicrobianos porque elas podem opsonizar bactria.

Tabela 2. Barreiras fsico-qumicas a infeces

Sistema/rgo Pele

Componente ativo Clulas de descamao; Suor Clulas colunares Clios traqueais Muco, saliva, lgrima

Mecanismo efetor Descamao; fluxo secretor, cidos orgnicos Peristalse, baixo pH, cidos biliares, fluxo secretor, tiocianato Elevador mucociliar, surfactante Fluxo secretor, lisozima Fagocitose e morte intracelular Citlise direta e dependente de citlise

Trato GI Pulmo Nasofaringe e olhos

Circulao e Clulas rgos linfides fagocitrias Clulas NK e K

Citlise ativada por IL2 LAK Soro Lactoferrina e Transferrina Interferons TNF-alpha Lisozima Fibronectina Complemento Ligao ao ferro Protenas antivirais Antiviral, ativao fagocitria Hidrlise de peptidoglicano Opsonizao e fagocitose Opsonizao, fagocitose aumentada, inflamao

C. Barreiras celulares infeco Parte da resposta inflamatria o recrutamento de eosinfilos polimorfonucleares e macrfagos ao local da infeco. Essas clulas so a principal linha de defesa no sistema imune no especfico. 1. Neutrfilos Clulas polimorfonucleares (PMNs, figura 4) so recrutadas ao local da infeco onde fagocitam organismos invasores e os mata intracelularmente. Alm disso, PMNs contribuem para leses colaterais no tecido que ocorrem durante a inflamao. 2. Macrfagos Macrfagos tissulares (figura 5, 6, 7) e moncitos recentemente recrutados (figura 4 e 8), que se diferenciam em macrfagos, tambm funcionam na fagocitose e na morte intracelular de microrganismos. Alm disso, macrfagos contribuem para o reparo de tecidos e agem como clulas apresentadoras de antgenos, que so requeridas para a induo de respostas imunes especficas. 3. Clulas assassinas naturais (NK) e clulas assassinas ativadas por linfocina (LAK) Clulas NK e LAK podem matar clulas tumorais infectadas por vrus de maneira no especfica. Essas clulas no so parte da resposta inflamatria, mas so importantes na imunidade no especfica a infeces virais e na preveno de tumores.

4. Eosinfilos Eosinfilos (figura 6a e b) tm protenas em grnulos que so eficientes na destruio de certos parasitas.

III. FAGOCITOSE E MORTE INTRACELULAR


A. Clulas fagocitrias 1. Neutrfilos/Clulas polimorfonucleares PMNs so clulas fagocitrias mveis com ncleo lobulado. Elas podem ser identificadas pelas caractersticas do ncleo ou pela presena de um antgeno na superfcie da clula chamado CD66. Elas contm dois tipos de grnulos cujos contedos esto envolvidos nas propriedades antimicrobianas dessas clulas. Os grnulos primrios ou azurfilos, que so abundantes em PMNs recm formados, contm protenas catinicas e defensinas que podem matar bactria, enzimas proteolticas como elastase, e catepsina G para degradar protenas, lisozima para degradar paredes celulares, e caracteristicamente, mieloperoxidase, que est envolvida na gerao de compostos bactericidas. O segundo tipo de grnulo encontrado em PMNs mais maduros o grnulo secundrio ou especfico. Estes contm lisozima, componentes da NADPH oxidase, que est envolvido na gerao de produtos txicos de oxignio, e caracteristicamente lactoferrina, uma protena queladora de ferro e protena ligadora a B12. 2. Moncitos/Macrfagos Macrfagos so clulas fagocitrias que tm como caracterstica o ncleo na forma de rim. Elas podem ser identificadas morfologicamente ou pela presena do marcador de superfcie CD14. Ao contrrio dos PMNs elas no contm grnulos, mas tm numerosos lisossomos com contedos similares aos dos grnulos do PMNs.

B. Resposta de fagcitos a infeco PMN circulantes e moncitos respondem ao perigo (sinais SOS) gerado no local da infeco. Os sinais SOS incluem peptdeos contento N-formil-metionina liberados pela bactria, peptdeos do sistema de coagulao, produtos do complemento e citocinas liberadas dos macrfagos tissulares que encontraram bactria no tecido. Alguns dos sinais SOS estimulam

clulas endoteliais prximas do local da infeco que passam a expressar molculas de adeso tais como ICAM-1 e selectinas que ligam a componentes da superfcie das clulas fagocitrias provocando a aderncia dos fagcitos ao endotlio. Vasodilatadores produzidos no local da infeco provocam o afrouxamento das junes entre as clulas endoteliais e os fagcitos ento atravessam a barreira endotelial espremendo-se entre as clulas endoteliais atravs de um processo chamado diapedese (Figura 9). Uma vez formados espaos no tecido alguns dos sinais SOS atraem fagcitos ao local da infeco por quimiotaxia (movimento em direo a um gradiente qumico). Os sinais SOS tambm ativam os fagcitos, o que resulta em um aumento da fagocitose e morte intracelular dos organismos invasores. C. Iniciao da Fagocitose (Figura 10)

Clulas fagocitrias tm uma variedade de receptores em suas membranas atravs dos quais agentes infecciosos se ligam s clulas. Eles incluem: 1. Receptores Fc Bactrias com anticorpo IgG em sua superfcie tm a regio Fc exposta e esta parte da molcula de Ig se liga ao receptor nos fagcitos. A ligao ao receptor Fc requer interao prvia do anticorpo com o antgeno. A ligao de bactria coberta com IgG aos receptores Fc levam ao aumento da fagocitose e da atividade metablica dos fagcitos (queima respiratria). 2. Receptores do complemento Clulas fagocitrias tm um receptor para o terceiro componente do complemento: C3b. A ligao de bactria coberta com C3b a este receptor tambm leva ao aumento da fagocitose e queima respiratria. 3. Receptores scavenger Receptores scavenger (do Ingls scavenger = removedor) ligam-se a uma variedade de polinions na superfcie bacteriana levando sua fagocitose. 4. Receptores tipo Toll - Clulas fagocitrias tm uma variedade de receptores tipo Toll ou PRRs (do Ingls Pattern Recognition Receptors) que reconhecem classes de padres moleculares chamados PAMPs (do Ingls Pathogen Associated Molecular Patterns) em agentes infecciosos. A ligao de um agente infeccioso via receptores tipo Toll resulta na fagocitose e na liberao de citocinas inflamatrias (IL-1, TNF-alfa e IL-6) pelas clulas fagocitrias. D. Fagocitose Aps a ligao a uma bactria, a clula fagocitria comea a estender pseudpodos prximo

bactria. Estes eventualmente envolvem a bactria e a engolfam, sendo a mesma enclausurada em um fagossomo. Durante a fagocitose os grnulos ou lisossomos da clula fagocitria se fusionam como o fagossomo e esvaziam seus contedos. O resultado uma bactria engolfada em um fagolisossomo que contm os contedos dos grnulos ou lisossomos.

E. Queima respiratria e morte intracelular

Durante a fagocitose h um aumento no consumo de glicose e oxignio, o que referido como queima respiratria. A conseqncia da queima respiratria a produo de uma quantidade de compostos de oxignio, que matam a bactria fagocitada. Esta a chamada morte intracelular dependente de oxignio. Alm disso, a bactria pode ser destruda por substncias previamente produzidas e liberadas dos grnulos ou lisossomas quando estes fusionam com o fagossomo. Esta a chamada morte intracelular independente de oxignio. 1. Morte intracelular dependente de oxignio e independente de mieloperoxidase (Figura11A) Durante a fagocitose a glicose metabolizada pela via da pentose monofosfato e o NADPH formado. O citocromo B, que faz parte do grnulo especfico, combina com a NADPH oxidase da membrana plasmtica, ativando-a. A NADPH oxidase ativada usa oxignio para oxidar o NADPH. O resultado a produo de nion superxido. Alguns dos nions superxidos so convertidos a H2O2 e oxignio singleto pela superxido dismutase. Alm disso, o nion superxido pode reagir com H2O2 resultando na formao de radical hidroxlico e mais oxignio singleto. O resultado de todas essas reaes a produo dos compostos de oxignio txicos: nion superxido (O2-), 1 H2O2, oxignio singleto ( O2) e radical hidroxila (OH).

2. Morte intracelular dependente de oxignio e dependente de mieloperoxidase (Figura 11B) medida que os grnulos azurfilos se fusionam com o fagossomo, mieloperoxidase liberada no fagolisossomo. Mieloperoxidase utiliza H2O2 e ons haletos (normalmente Cl-) para produzir hipoclorito, uma substncia muito txica. Alguns dos hipocloritos podem se decompor espontaneamente para produzir oxignio singleto. O resultado dessas reaes a produo 1 de hipoclorito txico (OCl-) e oxignio singleto ( O2). 3. Reaes de detoxificao (Tabela 3) PMNs e macrfagos tm maneiras de se proteger contra os intermedirios de oxignio. Essas reaes envolvem a dismutao do nion superxido a perxido de hidrognio pela superxido dismutase e a converso de perxido de hidrognio em gua pela catalase.

Tabela 3 Reao H2O2 + Cl- --> OCl- + H2O Mieloperoxidase OCl- + H2O --> 1O2 +Cl- + H2O 2O2 + 2H+ --> O2- + H2O2 H2O2 --> H2O + O2 Superxido dismutase Catalase Enzima

4. Morte intracelular independente de oxignio (tabela 4) Alm do mecanismo de morte dependente de oxignio h tambm o mecanismo de morte independente de oxignio em fagcitos: Protenas catinicas (catepsinas) liberadas no fagolisossomo podem danificar membranas bacterianas; lisozima degrada paredes celulares bacterianas; lactoferrina quela ferro, que impede a bactria de utilizar este nutriente necessrio; enzimas hidrolticas degradam protenas bacterianas. Dessa forma, mesmo pacientes que tm defeitos nas etapas de morte dependente de oxignio so capazes de matar bactria. Entretanto, como os mecanismos dependentes de oxignio so muito mais eficientes em matar, pacientes com defeitos nesses mecanismos so mais susceptveis e tm infeces mais srias.

Tabela 4. Mecanismos de morte intracelular independentes de oxignio Molcula efetora Protenas catinicas (incluindo catepsinas) Lisozima Funo Danificam membranas microbianas Separa mucopeptdeos em parede celular bacteriana

Lactoferrina Enzimas proteolticas e hidrolticas

Priva de ferro bactrias em proliferao Digesto de organismos mortos

IV. MORTE DEPENDENTE DE XIDO NTRICO

A ligao de bactria a macrfagos, particularmente ligao via receptores tipo Toll, resulta na produo de TNF-alfa, que age de maneira autcrina para induzir a expresso do gene induzvel da xido ntrico sintetase (i-nos ) resultando na produo de xido ntrico (NO) (figura 12). Se a clula tambm exposta ao gama interferon (IFN-gama) produzido xido ntrico adicional (figura 12). O xido ntrico liberado pela clula txico e pode matar microrganismos na vizinhana do macrfago.

V. CLULAS ASSASSINAS NO ESPECFICAS

Algumas clulas incluindo NK e LAK, clulas K, macrfagos ativados e eosinfilos so capazes de matar clulas-alvo prprias alteradas de maneira no especfica. Essas clulas tm papel importante no sistema imune inato.

A. Clulas NK e LAK Clulas assassinas naturais ou clulas NK so tambm conhecidas como grandes linfcitos granulares ou clulas LGL (do Ingls Large Granular Lymphocytes) porque se assemelham com linfcitos em sua morfologia, exceto pelo fato de serem um pouco maiores e terem numerosos grnulos. Clulas NK podem ser identificadas pela presena dos marcadores de superfcie CD56 e CD16 e pela falta de CD3. Clulas NK so capazes de matar clulas-alvo infectadas por vrus ou malignas, mas so relativamente ineficientes nessa tarefa. Entretanto, ao serem expostas a IL-2 e IFN-gama, clulas NK tornam-se clulas assassinas ativadas por linfocina ou LAK (do Ingls Lymphokine-Activated Killer), que so capazes de matar clulas malignas. Exposio continuada a IL-2 e IFN-gama habilita clulas LAK a matar clulas transformadas e malignas. Terapia com clulas LAK uma abordagem para o tratamento de malignidades. Como clulas NK e LAK distinguem uma clula normal de uma clula infectada por vrus ou maligna? Clulas NK e LAK tm dois tipos de receptores em sua superfcie um receptor ativador de funo assassina ou receptor KAR (do Ingls Killer Activacting Receptor) e um receptor inibidor de funo assassina ou receptor KIR (do Ingls Killer Inhibiting Receptor). Quando KAR encontra o seu ligante, um ligante ativador de funo assassina (KAL) na clulaalvo a clula NK ou LAK, capaz de matar o alvo. Entretanto, se o KIR tambm se liga a este ligante ento a morte inibida mesmo que KAR se ligue a KAL. Os ligantes para KIR so molculas de MHC classe I. Assim, se uma clula-alvo expressa molculas de MHC classe I esta no vai ser morta por clulas NK ou LAK mesmo que o alvo tambm tenha um KAL que no pode se ligar a KAR.Clulas normais constitutivamente expressam molculas de MHC classe I na sua superfcie, entretanto, clulas infectadas por vrus e clulas malignas tm diminuda a expresso de MHC classe I. Dessa forma, clulas NK e LAK matam seletivamente clulas infectadas por vrus e clulas malignas, deixando livres as clulas normais.

B. Clulas K (Figura 14) Clulas assassinas (K) no so um tipo de clula morfologicamente distinto. Pelo contrrio, uma clula K qualquer clula que media a citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC). Em ADCC o anticorpo age como um conector que aproxima a clula K e a clula-alvo para que a morte ocorra. Clulas K tm em sua superfcie um receptor Fc para anticorpo e assim elas podem reconhecer, ligar e matar clulas-alvo cobertas com anticorpo. Clulas assassinas que tm receptores Fc incluem NK, LAK, e macrfagos que tm um receptor Fc para anticorpos IgG e eosinfilos que tm um receptor Fc para anticorpos IgE. Todos os componentes do sistema imune no especfico esto modulados por produtos do sistema imune especfico, tais como interleucinas,gama interferon, anticorpos, etc.

Tabela 5. Caractersticas das clulas envolvidas na resistncia no especfica Marcador identificador e/ou funo Clula efetora Neutrfilo Macrfago Clula NK Clulas K Clula LAK Eosinfilo CD3 Ig Fc IgG IgG IgG IgG ? IgE CD CD67 CD14 CD56 & 16 ? ? CD67 Fagocitose + + ? -

IMUNOLOGIA CAPTULO DOIS COMPLEMENTO

I. FUNES DO COMPLEMENTO

Historicamente, o termo complemento (C) era usado para se referir a um componente termo lbil do soro que era capaz de lisar bactria (atividade destruda (inativada) pelo aquecimento do soro a 56 graus C por 30 minutos). Entretanto, o complemento hoje conhecido por contribuir para as defesas do hospedeiro tambm de outras maneiras. O complemento pode opsonizar bactria para uma melhor fagocitose; pode recrutar e ativar vrias clulas incluindo clulas polimorfonucleares (PMNs) e macrfagos; pode participar na regulao de respostas de anticorpos e pode auxiliar na eliminao de complexos imunolgicos e clulas apoptticas. Complemento tambm tem efeitos detrimentais para o hospedeiro; contribui para inflamao e danos tissulares e pode disparar anafilaxia. O complemento compreende mais de 20 protenas sricas diferentes (ver Tabela 1) que so produzidas por uma variedade de clulas incluindo, hepatcitos, macrfagos e clulas epiteliais do intestino. Algumas protenas do complemento ligam-se a imunoglobulinas ou a componentes de membrana das clulas. Outras so proenzimas que, quando ativadas, clivam uma ou mais outras protenas do complemento. Com a clivagem algumas das protenas do complemento liberam fragmentos que ativam clulas, aumentam a permeabilidade vascular ou opsonizam bactria.
Nomenclatura do complemento

Tabela 1. Protenas do sistema Complemento

Via Clssica Protenas de ativao: C1qrs, C2, C3, C4

Via da Lectina

Via Alternativa C3, Fatores B & D*, Properdina (P)

Via Ltica

Protenas de Controle: C1-INH, C4-BP

Protena de ligao manana (MBP), protease mananaassociada a serina (MASP, MASP2)

Fatores I* & H, fator acelerador de decaimento (DAF), Receptor de complemento Protena S 1(CR1), etc.

C5, C6, C7, C8, C9

Componentes sublinhados adquirem atividade enzimtica quando ativados. Componentes marcados com um asterisco tm atividade enzimtica na sua forma inativa.

VIAS DE ATIVAO DO COMPLEMENTO A ativao do complemento pode ser dividida em quatro vias (figura 1): a via clssica, a via da lectina, a via alternativa e a via do ataque membrana (ou via ltica). Ambas as vias clssica e alternativa levam ativao da C5 convertase e resulta na produo de C5b que essencial para a ativao da via do ataque membrana. A. VIA CLSSICA (Figura 2) Ativao de C1 C1, uma protena multi-subunitria contendo trs protenas diferentes (C1q, C1r e C1s), liga regio Fc das molculas de anticorpo IgG e IgM que interagiram com antgeno. A ligao de C1 no ocorre a anticorpos que no se complexaram com antgeno e a ligao requer ons clcio e magnsio. (N.B. Em alguns casos C1 pode ligar a imunoglobulinas agregadas [ex. agregados de IgG] ou a certas superfcies em patgenos na ausncia de anticorpo). A ligao de C1 a anticorpo via C1q e esta protena deve realizar ligao cruzada com pelo menos duas molculas de anticorpo para ser firmemente fixada. A ligao de C1q leva ativao de C1r que por sua vez ativa C1s. O resultado a formao de uma C1qrs ativada, que uma enzima que cliva C4 em dois fragmentos C4a e C4b. Ativao de C4 e C2 (gerao de C3 convertase) O fragmento C4b liga-se membrana e o fragmento C4a liberado no

microambiente. C1qrs ativada tambm cliva C2 em C2a e C2b. C2a liga-se membrana em associao com C4b, e C2b liberada no microambiente. O complexo resultante C4bC2a uma C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b. Ativao de C3 (gerao de C5 convertase) C3b liga-se membrana em associao com C4b e C2a, e C3a liberada no microambiente. O C4bC2aC3b resultante uma C5 convertase. A gerao de C5 convertase o fim da via clssica. Alguns dos produtos da via clssica tm atividades biolgicas potentes que contribuem para as defesas do hospedeiro. Alguns desses produtos tambm tm efeitos detrimentais se produzidos de maneira no regulada. Tabela 2 sumariza as atividades biolgicas dos componentes da via clssica.

Tabela 2. Atividade Biolgica dos produtos da via clssica

Componente Atividade Biolgica


C2b Procinina; clivada pela plasmina para liberar cinina, que resulta em edema Anafilotoxina; pode ativar basfilos e mastcitos induzindo sua degranulao resultando no aumento da permeabilidade vascular e contrao das clulas da musculatura lisa, levando anafilaxia Opsonina; promove fagocitose pela ligao a receptores do complemento Ativao de clulas fagocitrias C4a C4b Anafilotoxina (mais fraca que C3a) Opsonina; promove fagocitose pela ligao a receptores do complemento

C3a

C3b

Se a via clssica no for regulada poder haver produo contnua de C2b, C3a, e C4a. Desse forma, deve haver uma maneira de regular a atividade da via clssica. Tabela 3 sumariza as maneiras pelas quais a via clssica regulada.

Tabela 3. Regulao da Via Clssica

Componente Regulao
Todos C1-INH; dissocia C1r e C1s de C1q

C3a C3b C4a

CInativador C3a (C3aINA; Carboxipeptidase B); inactiva C3a Fatores H e I; Fator H facilita a degradao de C3b pelo Fator I C3-INA Protena ligadora de C4 (C4-BP) e Fator I; C4-BP facilita a degradao de C4b pelo Fator I; C4-BP tambm previne a associao de C2a com C4b bloqueando assim a formao da C3 convertase

C4b

A importncia de C1-INH na regulao da via clssica demonstrada pelo resultado de uma deficincia neste inibidor. Deficincias de C1-INH esto associadas com o desenvolvimento de angioedema hereditrio.