UNIVERSIDADE DE SO PAULO FACULDADE DE CINCIAS FARMACUTICAS Programa de Ps-Graduao em Frmaco e Medicamentos rea de Produo e Controle Farmacuticos

Dissoluo de medicamentos: fundamentos, aplicaes, aspectos regulatrios e perspectivas na rea farmacutica

Raquel Marcolongo

Dissertao para obteno do grau de MESTRE Orientadora: Profa. Dra. Slvia Storpirtis

So Paulo 2003

Raquel Marcolongo

Dissoluo de medicamentos: fundamentos, aplicaes, aspectos regulatrios e perspectivas na rea farmacutica

Comisso Julgadora da Dissertao para obteno do grau de Mestre

____________________________________ Profa. Dra. Slvia Storpirtis orientador/presidente

____________________________________ Profa. Dra. Valentina Porta 1o. examinador

_____________________________________ Prof. Dr. Jos Jesus Ribeiro Gomes de Pinho 2o. examinador

So Paulo, _________ de _____.

Para um apstolo moderno, uma hora de estudo uma hora de orao. Josemara Escriv

A maravilhosa disposio e harmonia do universo s pode ter tido origem segundo o plano de um Ser que tudo sabe e tudo pode. Isto fica sendo a minha ltima e mais elevada descoberta. Isaac Newton

AGRADECIMENTOS

A elaborao desse trabalho envolveu a colaborao de vrias pessoas sem as quais a sua realizao teria sido prejudicada. Entre elas, quero agradecer especialmente: minha chefe, orientadora, professora, mentora e amiga, Profa. Dra. Slvia Storpirtis, pela oportunidade, ensinamentos e excelente convvio ao longo dos anos; Ao meu marido, Marcos Rogrio, pelo apoio e incentivo constantes, pela ajuda com o xerox e o scanner e, principalmente, por entender o sacrifcio do nosso convvio em tantos finais de semana e feriados; Aos meus colegas da ANVISA, que sempre respeitaram e entenderam a minha ausncia devido aos compromissos com esse trabalho e acreditaram na importncia do mesmo; Ao Dr. Geraldo Fenerich, pela amizade e ensinamentos transmitidos; s bibliotecrias Maria Luiza e Leila, pela elaborao da ficha catalogrfica e reviso das referncia bibliogrficas; Aos meus pais e irmos, por acreditarem na minha capacidade para realizao desse e de outros trabalhos; Aos secretrios, Bete, Jorge, Elaine e Ben pela ateno dispensada.

SUMRIO

Lista de abreviaturas ........................................................................................... v Lista de tabelas .................................................................................................. vi Lista de figuras .................................................................................................. vii Resumo ............................................................................................................ viii Abstract .............................................................................................................. ix I. II. III. IV. Introduo .................................................................................................1 Objetivos .................................................................................................. 3 Histrico ................................................................................................... 4 Fundamentos da dissoluo 1. 2. V. 1. 2. 3. 4. VI. VII. VIII. IX. X. XI. Teoria da dissoluo formas farmacuticas slidas ................. 8 Fatores que influenciam a dissoluo.......................................... 14 Aparatos previstos em compndios oficias ................................. 23 Dissoluo de outras formas farmacuticas ................................ 33 Desenvolvimento de um ensaio/teste de dissoluo ................... 38 Validao do mtodo ................................................................... 46 Dissoluo e biodisponibilidade ............................................................ 55 Aspectos regulatrios relativos dissoluo de medicamentos ............ 67 Perspectivas da dissoluo de medicamentos na rea farmacutica ... 73 Referncias bibliogrficas ...................................................................... 76 Anexos .................................................................................................. 91

Ensaios de dissoluo

Comparao de perfis de dissoluo ..................................................... 50

I.

LISTA DE ABREVIATURAS

ANOVA: anlise de varincia ANVISA: Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria ASC: rea sob a curva BP: Farmacopia Britnica CEME: Central de Medicamentos CIVIV: correlao in vitro-in vivo Cmax: concentrao mxima EMEA: Agncia europia de avaliao de medicamentos EHL: equilbrio hidroflico-lipoflico EUA: Estados Unidos da Amrica FDA: Agncia norte-americana que regulamenta medicamentos, alimentos e cosmticos CLAE: cromatografia lquida de alta eficincia RDC: Resoluo da Diretoria Colegiada RE: Resoluo especfica RENAME: Relao Nacional dos Medicamentos Essenciais SCB: Sistema de Classificao Biofarmacutica TGI: trato gastrintestinal Tmax: tempo em que ocorre a concentrao mxima TMD: tempo mdio de dissoluo TRM: tempo de residncia mdio USP: Farmacopia dos Estados Unidos da Amrica UV: ultra-violeta WHO: Organizao Mundial da Sade

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II.

LISTA DE TABELAS

Tabela 1- Taxa de dissoluo de cidos fracos e seus sais sdicos ............... 15 Tabela 2- Reduo aparente na constante de dissoluo (k) de comprimidos de prednisona contendo umidade variada em diferentes temperaturas ................ 22 Tabela 3- Razes possveis para o no estabelecimento de uma CIVIV ......... 60 Tabela 4- Solubilidade das substncias ........................................................... 64 Tabela 5- Principais atos normativos na rea de medicamentos no Brasil na dcada de 90 .................................................................................................... 69

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III.

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Aparato da cesta ............................................................................... 27 Figura 2. Aparato da p .................................................................................... 28 Figura 3. Aparato de cilindros recprocos ......................................................... 29 Figura 4. Aparato de fluxo contnuo .................................................................. 30 Figura 5. Tipos e dimenses dos suportes para as formas farmacuticas ...... 30 Figura 6. Aparato da p sobre disco ................................................................. 31 Figura 7. Aparato do cilindro rotatrio .............................................................. 32 Figura 8. Eficincia da dissoluo (ED) ............................................................ 54

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RESUMO MARCOLONGO, R. Dissoluo de medicamentos: fundamentos, aplicaes, aspectos regulatrios e perspectivas na rea farmacutica. So Paulo, 2003. 117p. Dissertao de Mestrado Faculdade de Cincias Farmacuticas Universidade de So Paulo. O teste de dissoluo uma ferramenta muito importante na indstria farmacutica, tanto no desenvolvimento de produtos quanto no controle de qualidade de rotina. Apesar de ter sido inicialmente desenvolvido para formas farmacuticas slidas, nos ltimos anos o teste de dissoluo vem sendo aplicado tambm a formas no slidas, como suspenses, adesivos transdrmicos, supositrios e outras. Recentemente, com a discusso em torno dos medicamentos genricos outros empregos do ensaio de dissoluo tornaram-se importantes. A comparao de perfis de dissoluo, por exemplo, fundamental para evitar que todas as dosagens de um mesmo produto sejam submetidas a estudos de bioequivalncia. Para efetuar a comparao de perfis de dissoluo a legislao brasileira prev o uso dos fatores f1 e f2, equaes matemticas que visam o estabelecimento ou no da semelhana entre dois perfis. Um outro aspecto importante atualmente relacionado dissoluo a Classificao Biofarmacutica. Ela divide os frmacos em quatro categorias segundo sua solubilidade e permeabilidade. Para os frmacos classificados como classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade), acredita-se que possam ser isentos de estudos de bioequivalncia, desde que os produtos apresentem tambm dissoluo rpida. A legislao brasileira, seguindo uma tendncia regulatria internacional, incorporou aspectos relativos qualidade, que inclui dissoluo, a sua regulamentao tcnica atual, sendo que hoje a comprovao da qualidade essencial para a obteno de um registro de medicamento.

Palavras-chave: dissoluo, desenvolvimento farmacotcnico, controle de qualidade, bioequivalncia.

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ABSTRACT MARCOLONGO, R. Drug products dissolution: principles, applications, regulatory aspects and perspectives in the pharmaceutical area. So Paulo, 2003. 117p. Dissertao de Mestrado Faculdade de Cincias Farmacuticas Universidade de So Paulo. Dissolution testing is a very important tool in the pharmaceutical industry, so much in development as in routine quality control. Although it was first developed for solid dosage forms, in the last years it has been used for nonsolid forms as suspensions, transdermal patches, suppositories and others. Recently, with the discussion concerning generics drug products, other uses for the dissolution test have become important. Dissolution profiles comparison, for instance, is essential to avoid performing bioequivalence studies in all strengths of a product. Brazilian regulation states that the dissolution profile comparison should be done using f1 and f2 factors, mathematical equations to establish the similarity or non-similarity between two profiles. Another important aspect concerning dissolution is the Biopharmaceutical Classification System. It divides the drugs in four categories based on solubility and permeability. It is said that class I drugs (high solubility and high permeability) could be waived from the bioequivalence study if the product shows also rapid dissolution. Brazilian regulation, following an international regulatory approach, has incorporated in the actual regulation quality aspects, including dissolution, and now quality proof is absolutely necessary for a drug product authorization. Key words: dissolution, product development, quality control, bioequivalence.

I. INTRODUO

Dissoluo pode ser definida de forma simplificada como o processo pelo qual um frmaco liberado de sua forma farmacutica e se torna disponvel para ser absorvido pelo organismo. O ensaio de dissoluo nada mais que um teste fsico de natureza destrutiva, no qual o frmaco passa para a forma solvel a partir da forma farmacutica intacta ou de seus fragmentos e partculas formados durante o teste (Chowdary, 1987), no caso de cpsulas e comprimidos. Formas farmacuticas slidas e slidos dispersos/suspensos em lquidos devem passar por um processo de dissoluo nos lquidos biolgicos, notadamente do trato gastrintestinal, para que o frmaco possa ser absorvido e passe para a circulao sistmica. Durante muitos anos o teste realizado para verificar a liberao do frmaco da sua forma farmacutica foi o de desintegrao, o primeiro teste in vitro utilizado amplamente pela indstria farmacutica, devido a seu baixo custo, rapidez e facilidade de execuo (Khan, 1996). Com o passar do tempo, entretanto, ficou claro que apenas esse teste no era completamente adequado, uma vez que um comprimido pode ser rapidamente fragmentado em partculas menores que, por sua vez, podem no liberar o frmaco totalmente ou na velocidade adequada para estar disponvel e exercer seu efeito (Poole, 1969). O teste de dissoluo mostrou ser mais importante na indicao da efetividade clnica da formulao que o teste de desintegrao (Potter, 1972), embora se acreditasse inicialmente que o tempo de desintegrao estivesse diretamente relacionado com a disponibilidade biolgica do frmaco (Wood, 1966). Testes de dissoluo in vitro so uma importante ferramenta de controle de qualidade em diferentes estgios de ciclo de vida de um

medicamento. Nos primeiros estgios do desenvolvimento farmacotcnico so teis para identificar variveis crticas na produo, escolher entre diferentes formulaes, otimiz-las e fazer avaliaes de risco, como no caso de formas de liberao controlada. Durante a fase de produo so importantes para liberao dos lotes e testes de estabilidade, uma vez que, dentro de certos limites, as caractersticas de dissoluo de um produto devem manter-se constantes durante todo o perodo de validade do mesmo. Tambm so muito teis para avaliar o impacto que certas mudanas, como equipamento ou local de fabricao, podem ter sobre o produto (FIP, 1996; Abuzarur-Aloul, 1997; Murthy, 1993; Brasil, 2003b, Manadas, 2002). Outra aplicao dos estudos de dissoluo muito utilizada atualmente a iseno de estudos de biodisponibilidade relativa/ bioequivalncia para algumas dosagens de um mesmo produto. Os estudos de bioequivalncia so necessrios, principalmente, para o registro de medicamentos genricos. Quando se comprova que todas as dosagens de determinado produto apresentam perfis de dissoluo semelhantes, e existe um estudo de bioequivalncia que a comprova em relao a um produto de referncia para uma das dosagens, geralmente a mais alta, as demais podem ser registradas tambm sem que haja a realizao de novos estudo in vivo (Gibaldi, 1991; Brasil, 2003e). Com os avanos da tecnologia e das pesquisas envolvendo liberao de frmacos, modernizao dos testes e mais nfase na previsibilidade de efeitos teraputicos por meio dos testes in vitro, os testes de dissoluo tm ganho cada vez mais popularidade. Apesar de terem sido introduzidos inicialmente como uma forma de caracterizar o perfil de liberao de frmacos pouco solveis, atualmente os testes de dissoluo fazem parte das monografias de quase todas as formas farmacuticas slidas (Khan, 1996). No Brasil os ensaios de dissoluo passaram a ser exigidos para o registro de medicamentos a partir de 1999, com a introduo dos medicamentos genricos. Nesse sentido, torna-se interessante revisar e discutir os aspectos tcnico-cientficos e regulatrios relativos a esses

ensaios como forma de avaliar o estado da arte de to importante ensaio in vitro na rea das Cincias Farmacuticas.

II. OBJETIVOS

Os objetivos da presente dissertao foram: 1. Realizar reviso bibliogrfica visando compilar dados de forma clara e concisa sobre os fundamentos tericos e as aplicaes da dissoluo de frmacos a partir de vrias formas farmacuticas; 2. Discutir os aspectos regulatrios relativos dissoluo de medicamentos, bem como a situao atual dos requerimentos de dissoluo no Brasil; 3. Avaliar as perspectivas do emprego dos ensaios de dissoluo na rea farmacutica.

III. HISTRICO

Um dos mais antigos artigos cientficos sobre dissoluo foi publicado em 1897 e intitulado A taxa de solubilizao de substncias slidas em suas prprias solues. Os autores perceberam a importncia do assunto e fizeram experimentos que os levaram a concluir que a velocidade de solubilizao, de acordo com a lei da difuso, seria proporcional concentrao do filme de soluo saturada que se forma ao redor da partcula slida (camada de difuso) e concentrao do restante da soluo (Noyes, 1897). A partir dessas observaes, os autores foram capazes de sugerir uma equao que descrevesse o processo. Essa mesma equao ainda base dos tratamentos matemticos envolvidos na dissoluo. Nos anos de 1900 a 1903, Brunner e Tolloczko mostraram que a constante de proporcionalidade na equao de Noyes-Whitney depende da rea e da estrutura da superfcie exposta do slido, da intensidade de agitao ou fluxo, da temperatura e do aparato experimental (Wagner, 1971). Em 1904, Nerst e Brunner utilizaram a lei de difuso de Fick para estabelecer uma nova relao entre a constante de proporcionalidade e o coeficiente de difuso do soluto, permitindo a estimativa da espessura da camada de difuso. Baseados nesse fato eles avanaram na idia que todas as reaes heterogneas dependem da taxa de difuso do equilbrio soluto/soluo do filme que se forma imediatamente na interface (Abdou, 1989; Banakar, 1992; Wagner, 1971). Em 1931, Hixson e Crowell desenvolveram um modelo matemtico para descrever o processo de dissoluo, a chamada lei da raiz cbica, na qual a velocidade de dissoluo de um slido em um lquido expressa

como funo da rea de superfcie e da concentrao. Ela est baseada nos seguinte princpios: 1. a dissoluo acontece normalmente na superfcie do slido; 2. o mesmo efeito da agitao pode ser percebido em toda a superfcie; 3. no h estagnao do lquido em qualquer parte; 4. a partcula slida permanece intacta durante o processo de dissoluo. Entretanto, essa lei s se aplica a sistemas nos quais existe agitao (Hixson, 1931). Klein foi o primeiro pesquisador a determinar a taxa de dissoluo de um comprimido em 1932. Um ano depois, Elliott, utilizando o aparelho de Klein, publicou grficos nos quais mostrava a quantidade de frmaco dissolvido em funo do tempo a partir de comprimidos contendo cinco frmacos diferentes (Wager, 1971). A Farmacopia Helvtica (Sua), em 1934, foi o primeiro compndio oficial a introduzir o teste de desintegrao para comprimidos, que se tornou oficial na Farmacopia Americana (United States Pharmacopoeia USP) em 1950. * At o incio da dcada de 50, os experimentos envolvendo dissoluo estavam focados nas caractersticas fsico-qumicas dos frmacos, no incluindo, necessariamente, as formas farmacuticas que os continham. A partir de ento o foco de experimentao mudou para a avaliao dos efeitos da dissoluo na atividade biolgica dos produtos (ver captulo XIV). Em 1958, Higuchi e colaboradores examinaram os problemas da taxa de dissoluo de slidos em solues reagentes, utilizando o mtodo de reaes qumicas simultneas e difuso (SCRD). Esse foi um estudo terico e experimental sobre a influncia das bases e tampes na dissoluo de slidos acdicos. O mtodo empregado utilizava o modelo de Nerst e Brunner e assumia a existncia de gradientes de concentrao no lineares em uma nica camada de difuso. Eles mostraram, ento, que a complexa equao a que chegaram poderia ser reduzida a uma forma bem mais
*

MARQUES, M.R.C. (Information and Standards Development Department, US Pharmacopoeia). Comunicao pessoal, 2002.

simples,

sob

certas

circunstncias,

que

poderia

ser

determinada

considerando as constantes de dissociao dos cidos e bases envolvidos em um sistema (Wagner, 1971). Na dcada de 60 foram descritos os primeiros aparelhos, automticos ou no, para a realizao dos ensaios de dissoluo. Nessa mesma poca foram publicados vrios artigos sobre diversos aspectos relacionados com a dissoluo, como novas equaes, formas anidras e solvatos, polimorfos, tamanho de partculas, utilizao de matrizes e polmeros, entre outros (Wagner, 1971). Aps sries de decises comparando vrios mtodos, as especificaes do mtodo do cesto rotativo foram oficialmente aceitas. Em 1970, a USP (edio XVIII) publica o primeiro teste de dissoluo e, em 1975 (edio XIX), recomenda dois aparelhos: aparato 1 (cesta) e aparato 2 (p).* Seguiu-se uma dcada de estudos em crescimento exponencial. No entanto, com a elaborao e anlise de relatrios de diferentes fontes, verificou-se a existncia de dois grandes problemas (Manadas, 2002): 1. diferentes laboratrios apresentavam resultados distintos em relao a ensaios de dissoluo efetuados sobre a mesma forma farmacutica; 2. o cesto rotativo era inadequado aos ensaios de dissoluo de vrias formas farmacuticas. As variveis independentes envolvidas nos mtodos de dissoluo foram, ento, estudadas e classificadas por diversos investigadores. Estas variveis indesejadas incluam: vibrao, alinhamento, geometria do sistema, agitao, local de amostragem e muitas outras (Manadas, 2002). Inicialmente, a USP optou pela adoo de valores unitrios para tomada de decises sobre a dissoluo, como ocorre at hoje na Farmacopia Britnica (British Pharmacopoeia BP). Mais tarde, em 1977,

MARQUES, M.R.C. (Information and Standards Development Department, US Pharmacopoeia). Comunicao pessoal, 2002.

decidiu-se mudar para valores mdios, adotando-se, ento, o conceito de lote (Grady, 1996). Em meados dos anos oitenta, as variveis mais importantes estavam j exaustivamente estudadas e compreendidas e era corrente a obteno de resultados coerentes de laboratrio para laboratrio, o que foi tambm fruto do esforo dos fabricantes de equipamentos (Manadas, 2002). A medida que novos frmacos eram estudados vrios outros problemas surgiram, nomeadamente a saturao dos 900 mL de meio, indicados oficialmente para os frmacos com solubilidade muito baixa. Este fato levou ao desenvolvimento do mtodo de fluxo contnuo (Manadas, 2002). Em 1990, a USP (edio XXII) incorpora trs aparelhos para a dissoluo de formas transdrmicas e em 1995 (edio XXIII) mais dois aparelhos, para formas de liberao prolongada.* Durante os anos 90 foram elaborados diversos guias pela FDA, FIP e EMEA abrangendo a maioria dos aspectos dos ensaios de dissoluo (Manadas, 2002). Na edio de 1970 a USP apresentava testes de dissoluo em apenas 12 monografias. Esse nmero aumentou para 60 em 1980, 462 em 1990 e 630 em 2002.*

MARQUES, M.R.C. (Information and Standards Development Department, US Pharmacopoeia). Comunicao pessoal, 2002.

VI. FUNDAMENTOS DA DISSOLUO

1. TEORIA DA DISSOLUO FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS A taxa de dissoluo de um frmaco a partir do estado slido definida como a quantidade de frmaco que passa para soluo, por unidade de tempo, sob interface lquido/slido, temperatura e composio do solvente padronizados. Em Biofarmacotcnica, taxa de dissoluo normalmente se refere taxa pela qual um frmaco se dissolve a partir de uma forma farmacutica intacta ou seus fragmentos e partculas formados durante o teste. Os termos solubilizao ou taxa de dissoluo podem ser usados com o mesmo significado, embora a maioria dos autores prefira o ltimo (Banakar, 1992). Existem relatadas na literatura (Abdou, 1989, Banakar, 1992) muitas outras teorias que explicam os processos de dissoluo em diversas situaes. Optou-se, entretanto, por exemplificar-se apenas uma, mais amplamente aceita (Abdou, 1989, Banakar, 1992). Dissoluo intrnseca e modelo da camada de difuso A taxa de dissoluo intrnseca determinada em substncias puras, ou de alto teor de pureza, normalmente sob condies sink (isto , em meio de dissoluo com concentrao do frmaco equivalente a at 10% da concentrao de saturao), utilizando um procedimento padro, no qual a geometria do sistema fixa e mantida constante, e empregando um disco ou pellet de rea de superfcie constante. Freqentemente utilizado o aparato do disco rotatrio (rotating disk) (Kuu, 1989). Usualmente, sob essas condies, a relao obtida quando se plotam os dados de quantidade

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dissolvida x tempo linear e a inclinao da reta (slope) igual a taxa de dissoluo nas unidades de peso por unidade de tempo. Considerando-se que a rea de superfcie exposta conhecida, a taxa de dissoluo intrnseca pode ser expressa como massa dissolvida por rea por tempo (por exemplo: mg/cm2/h). Para reduzir as dificuldades oriundas de irregularidades na superfcie tem-se utilizado apenas uma superfcie de um disco achatado preparado comprimindo-se a substncia em alta presso (Wagner, 1971; Chowdary, 1987). A taxa de dissoluo de uma substncia em um lquido governada por parmetros fsicos como rea de superfcie, forma da partcula e solubilidade da substncia no lquido. A dissoluo pode ser considerada uma reao que resulta na transferncia de massa e pode ser descrita matematicamente pela lei de Noyes-Whitney e expressa como:

dC = k (C S - Ct ) dt
em que:

Equao 1

dC = taxa de dissoluo dt
k = constante com dimenso 1/tempo. a constante de proporcionalidade ou constante de dissoluo e obedece a cintica de primeira ordem Cs = solubilidade da substncia no solvente (ou concentrao de saturao) Ct = concentrao do soluto no tempo t. Incorporando a rea de superfcie equao 1 tem-se:

dC = k1 S (C S - Ct ) dt
em que S a rea de superfcie do slido.

Equao 2

Considerando-se a espessura da camada de difuso h formada ao redor da partcula slida, incorporando-se a primeira lei da difuso de Fick e expandindo-se a equao 2 para incluir o coeficiente de difuso D e o volume do meio v tem-se:

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DS dC = k2 (CS - Ct ) dt vh
em que h a espessura da camada de difuso.

Equao 3

A equao 3 descreve a cintica de dissoluo de primeira ordem, o que significa que se os valores logartmicos de concentrao forem plotados
versus o tempo, ser obtida uma linha reta, cuja inclinao ser a constante

de dissoluo. Isso acontece em condies no sink, uma vez que a taxa de dissoluo influenciada pelo gradiente de concentrao (CS - Ct ). Na equao 3, caso o volume seja consideravelmente grande, de tal forma que Ct << CS (tipicamente menos que 10%), considera-se que a condio sink est mantida. Nesse caso, o gradiente de concentrao estaria reduzido a CS, que constante, e a equao resultante :

DS dC = k2 CS dt vh

Equao 4

Caso o volume e a rea de superfcie sejam mantidos constantes ento:

dC =K dt
em que K incorpora todas as constantes da equao 4.

Equao 5

A equao 5 prev, consequentemente, a constante da taxa de dissoluo em condies sink e representa um processo cintico de ordem zero. Hixson e Crowell modificaram a equao 2 para permitir as mudanas na rea de superfcie que, normalmente, ocorrem durante o processo de dissoluo, representando a taxa de aparecimento do soluto na soluo; multiplicando-se cada lado por v e considerando K3=k1.v, tem-se:

dm = K 3 S (C S - C ) dt

Equao 6

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Assumindo-se que m a massa da partcula no dissolvida em um tempo t, mS a massa de slido necessria para saturar o volume V de um solvente a uma dada temperatura, e que m0 a massa inicial da partcula, a equao torna-se:

dm = - K 3 S (mS - m0 + m ) dt

Equao 7

Hixson e Crowell incorporaram, ento, a primeira lei da difuso de Fick na equao 7. Eles tambm admitiram que a rea de superfcie poderia alterar-se com o tempo e assumiram que s=km2/3, em que k uma constante que contm um fator de forma e densidade da partcula. Ento por integrao sob a condio de que m igual a m0 no tempo zero, tem-se:
1 1

m0
em que:

-m

4prh = 3

DC S t hr

Equao 8

m0 = massa inicial da partcula m = massa da partcula num tempo t = densidade da partcula = viscosidade D = coeficiente de difuso CS = solubilidade h = espessura da camada de difuso

Incorporando todas as constantes da equao 8 na constante K, temse:

m0

-m

= Kt

Equao 9

Essa a lei da raiz cbica de Hixson e Crowell para dissoluo. Cabe ressaltar que a aplicabilidade da equao 9 se limita a casos em que a partcula esfrica e o meio de dissoluo submetido agitao para manuteno da homogeneidade (Storpirtis, 1999a).

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Originalmente, a lei da raiz cbica foi desenvolvida para uma nica partcula. Entretanto, seu uso tem sido estendido para sistemas multiparticulados, assumindo-se um sistema de N partculas, de mesmo tamanho com raio r e rea de superfcie total A, e considerando nmero constante de partculas:

A = NS = K1 Nm

= K2m

Equao 10

Substituindo-se a equao 10 na equao 7 e assumindo-se que a quantidade de amostra utilizada igual quantidade necessria para saturar a soluo, ento:

5 dm = k3 m 3 dt

Equao 11

e integrando-se com a condio que m=m0 no tempo zero:

m
em que k4=k3v.

-2

- m0

-2

= k 4t

Equao 12

A equao 12 a lei da raiz cbica para sistemas multiparticulados sob condies no sink. Quando se assume a existncia de condies sink, onde C << CS ou
m << mS, ento:
2 dm = -k5 m 3 dt

Equao 13

em que k5 contm v e mS. Quando a equao 13 integrada, assumindo-se m=m0 no tempo zero, tem-se:

m0

-m

= k 6t

Equao 14

14

em que k6=k5 e incorpora a constante da taxa de dissoluo intrnseca, solubilidade, densidade e fatores de forma para o frmaco sendo testado. Consequentemente, sob condies sink, em que a concentrao de um frmaco pouco solvel no meio de dissoluo essencialmente constante, a plotagem de m1/3 versus t dever fornecer uma linha reta com inclinao da reta k6. Frmacos com diferentes tamanhos de partculas, ou seja, reas de superfcie variadas, diferiro quanto ao perfil de dissoluo para uma mesma massa. Essa diferena evidentemente ir afetar a constante k6 e, portanto, a diferena poder ser utilizada como um ndice de caractersticas de dissoluo para os frmacos durante os primeiros estgios de desenvolvimento de um produto (Abdou, 1989). Apesar de sua popularidade, o modelo da camada de difuso recebe muitas crticas. Alguns pesquisadores questionam, inclusive, os valores geralmente obtidos para a espessura da camada de difuso (20 a 50), considerados fisicamente improvveis. O modelo tambm assume que a difuso o nico processo de transporte de molculas e que o filme ao redor das partculas mantm-se constante, entretanto alguns estudos j mostraram que existe turbulncia e movimento nesse filme (Abdou, 1989).
Condies sink

A definio de condies sink pode variar de acordo com a fonte bibliogrfica. O Pharmacopeial Forum de 1981 as definia como 3 vezes o volume de saturao dentro de uma faixa de 500-1000 mL. Entretanto, atualmente, aceita-se que um volume de 5 a 10 vezes o necessrio para saturao seja suficiente para manter as condies sink (Abdou, 1989). Devido s condies sink in vivo, os estudos para determinar as taxas de dissoluo in vitro devem ser conduzidos em condies sink. Isso normalmente obtido com a utilizao de grande volume de meio de dissoluo (Abdou, 1989). Existem relatos na literatura de mecanismos para manter as condies sink durante todo o teste de dissoluo. Esses

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mecanismos partem do princpio que o frmaco dissolvido deve ser removido do meio a fim de evitar acmulo, de forma anloga ao que acontece no organismo. Isso pode ser obtido com a utilizao de uma fase orgnica, que atua como um reservatrio para o frmaco, ou por meio da adio de tensoativos (Gibaldi, 1967). Embora muita nfase seja dada s condies sink, h quem acredite que sua importncia est relacionada ao estabelecimento de constantes fsicas, como a taxa de dissoluo intrnseca, mas que testes de dissoluo poderiam ser conduzidos em meios com concentrao igual at 80% da concentrao de saturao, o que deixaria o teste mais lento cerca de 5 a 10 minutos (Grady, 1996).

2. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISSOLUO E OS RESULTADOS DO TESTE

Inmeras so as variveis que podem modificar os resultados de um ensaio de dissoluo. Todas devem ser consideradas, mas algumas devem ser rigorosamente monitoradas para obteno de resultados confiveis. Vrios dos fatores mencionados a seguir so interdependentes, o que faz com que sua anlise seja bastante complexa.
Relacionados com o frmaco e formulao Solubilidade: um parmetro termodinmico que representa a

concentrao da soluo de um frmaco em equilbrio com o soluto. o fator que mais afeta a velocidade de dissoluo (Abdou, 1989; Storpirtis, 1999a). Pode ser determinada por meio da adio de um excesso de frmaco ao meio, seguido de agitao, filtrao e quantificao do frmaco dissolvido (Manadas, 2002).
Tamanho de partcula: um frmaco dissolver mais rpido quanto maior

for a sua rea de superfcie, ou seja, quanto menor for o tamanho de

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suas partculas. Por essa razo, muitos frmacos se encontram micronizados, de forma a facilitar a sua dissoluo e, consequentemente, sua absoro. Entretanto, existem alguns casos em que a diminuio do tamanho das partculas no apresenta vantagens para a absoro. Nos casos em que h degradao do frmaco nos lquidos gstricos, a reduo do tamanho das partculas contra-indicada (Levy, 1963). Outros fatores que tambm exercem influncia na rea de superfcie so a forma da partcula e sua densidade (Abdou, 1989).
Natureza qumica: estado amorfo, cristalino e a existncia de polimorfos

(cristais com arranjos espaciais diferenciados que apresentam diferentes propriedades fsicas) so alguns dos fatores a se considerar. Geralmente, substncias amorfas so mais solveis que as cristalinas, assim com substncias anidras so mais solveis que as hidratadas do mesmo frmaco (Gibaldi, 1991; Yates, 1992). A formao de sais (principalmente sdicos e potssicos) um recurso muito utilizado para aumentar a solubilidade de um cido fraco, como pode ser observado pelos dados da tabela 1. O mesmo acontece com sais cidos de bases fracas, mas tambm possvel a formao de um sal pouco solvel (Gibaldi, 1991). A formao de steres geralmente leva a uma reduo na dissoluo (Yates, 1992). Outro fator a ser considerado a presena de impurezas (Storpirtis, 1999a).
Forma farmacutica: cpsulas de gelatina, de modo geral, rompem-se

rapidamente expondo seu contedo aos lquidos do TGI, mas a tecnologia de fabricao e os diluentes presentes na formulao podem fazer com que a dissoluo no ocorra to rapidamente quanto o esperado. A dissoluo de comprimidos depende, primariamente, da desintegrao do comprimidos e dos grnulos (para aqueles comprimidos que desintegram). Comprimidos revestidos, sejam eles de revestimento entrico ou no, devem ter o revestimento rompido antes

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que possam sofrer desintegrao e posterior dissoluo (GIBALDI, 1991).

Tabela 1- Taxa de dissoluo de cidos fracos e seus sais sdicos Taxa de dissoluo (mg/100min/cm2) HCl 0,1N Composto cido Benzico Sal sdico Fenobarbital Sal sdico cido saliclico Sal sdico Sulfatiazol Sal sdico Ref: GIBALDI, 1991. 7,3 3,0 7,4 pKa 4,2 pH 1,5 2,1 980 0,24 ~ 200 1,7 1870 < 0,1 550 Fosfato 0,1 M PH 6,8 14 1770 1,2 820 27 2500 ~ 0,5 810 Borato 0,1 M PH 9,0 28 1600 22 1430 53 2420 8,5 1300

Excipientes:

praticamente

todos

os

excipientes

envolvidos

na

formulao exercem alguma influncia na dissoluo, seja ela negativa ou positiva. Lubrificantes insolveis, por exemplo, retardam o processo de dissoluo, assim como a utilizao de goma na granulao mida (conforme aumenta a concentrao utilizada, diminui a dissoluo). J o aumento da concentrao de amido que atua como diluente e desintegrante, tende a facilitar a dissoluo (Wood, 1966; Abdou, 1989). Os diluentes, na realidade, podem aumentar ou diminuir a taxa de absoro conforme suas prprias caractersticas fsico-qumicas. A utilizao de polmeros hidrossolveis e gelatina como ligantes tem mostrado um aumento nas taxas de dissoluo de frmacos pouco solveis (Gibaldi, 1991, Banakar, 1992). Um outro fator a ser considerado a adsoro do frmaco a componentes da formulao (Banakar, 1992).
Tecnologia de fabricao: o tipo de granulao utilizada, via seca ou via

mida tem impacto significativo na dissoluo. H relatos, por exemplo,

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em que foi possvel aumentar a solubilidade de compostos pouco solveis utilizando a tcnica de spray-drying para aplicar uma soluo diluda de solvente ao frmaco contendo desintegrantes adequados (Takeuchi, 1987). De modo geral, a granulao mida favorece a dissoluo de frmaco pouco solveis por conferir a eles caratersticas mais hidroflicas (Abdou, 1989). A fora de compresso uma varivel complexa que pode afetar a dissoluo de diferentes formas. Uma das possveis respostas para essa questo foi apresentada por Smith, que afirma que quando as partculas tendem a se ligar durante o processo de compresso, a dissoluo pode diminuir. Por outro lado, quando as partculas no se ligam, a taxa de dissoluo pode aumentar. Em outras palavras, significa que a taxa de dissoluo depende das mudanas no tamanho de partcula ou de rea de superfcie durante o processo de compresso (Smith, 1971). O comportamento da dissoluo frente a comprimidos produzidos utilizando diferentes foras de compresso varia conforme a formulao e as caractersticas de seus componentes (Khan, 1972).
Relacionados com o equipamento Aparato utilizado: reconhecido que os aparatos oferecem condies

de

trabalho

diferentes

dependendo

do

seu

mecanismo.

Consequentemente, parmetros como velocidade de agitao e meio de dissoluo diferem significativamente de aparato para aparato (Banakar, 1992).
Geometria do sistema: o eixo do elemento de rotao (cesta ou p)

deve coincidir em todos os pontos com o eixo central da cuba, sendo permitido no mximo um desvio de 2 mm, desde que isso no afete a velocidade de agitao (Pezoa, 1990). O ideal que as hastes rodem sem excentricidade (sem se desviar desse eixo) perceptvel (ou

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significativa). De modo geral, desvios superiores aos citados causam um aumento na taxa de dissoluo (Banakar, 1992).
Vibrao do sistema: o ideal que no haja nenhum tipo de vibrao no

sistema, uma vez que ela pode alterar o fluxo laminar e introduzir energia dinmica indesejvel, o que, eventualmente, pode causar mudanas significativas na cintica de dissoluo de alguns produtos (Pezoa, 1990). Por isso, os aparelhos devem ser posicionados em bancadas niveladas e livres de vibrao oriunda de outros equipamentos (Vankel, 1999).
Velocidade de agitao: a taxa de dissoluo diretamente afetada

pela velocidade de agitao, uma vez que a espessura da camada de difuso inversamente proporcional velocidade de agitao (Banakar, 1992). Velocidades de agitao baixa e alta podem ser utilizadas para notar diferenas dependendo da formulao a ser testada (Wood, 1966), j que vrios fatores e as caractersticas de cada formulao podem influenciar a extenso em que a velocidade de agitao afeta a dissoluo (Abdou, 1989). Uma variao de 4-5% nas velocidades permitida pelas farmacopias americana e britnica.
Posio da haste:

devem

ser

observadas da haste

as

especificaes da cuba,

farmacopicas

para

posicionamento

dentro

obedecendo-se os limites estabelecidos, j que o mau alinhamento pode causar distrbios to significativos no fluxo, que a taxa de dissoluo pode variar 25% de teste para teste (Banakar, 1992).
Posio e mtodo de amostragem: a posio de amostragem pode

interferir em maior ou menor grau nos resultados da dissoluo dependendo do tamanho das partculas de desintegrao do produto e da diferena de densidade entre as partculas e o meio de dissoluo. As farmacopias trazem a indicao de qual o local mais apropriado para retirar alquotas do meio de dissoluo (Pezoa, 1990). A introduo de

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coletores

de

amostra

tambm

pode

causar

modificaes

na

hidrodinmica do sistema (Banakar, 1992).

Dispositivo para formas farmacuticas que flutuam: permitido o uso

de um dispositivo para auxiliar que formas farmacuticas que tendem a flutuar (principalmente cpsulas) permaneam no fundo da cuba de dissoluo. Normalmente essas peas so de ao inoxidvel. Embora a hlice seja a forma mais utilizada, existem outras que podem ser aplicadas sem que haja nenhum prejuzo ao processo de dissoluo (Soltero, 1989).
Relacionados ao meio de dissoluo Volume: o volume apropriado do meio de dissoluo depende

principalmente da solubilidade do frmaco. De forma a minimizar os efeitos do gradiente de concentrao e manter as condies sink, a concentrao do frmaco no deve exceder 10-15% da sua solubilidade mxima no meio selecionado. Para a maioria dos frmacos, com exceo daqueles pouco solveis, cerca de 1 litro de meio suficiente (Abdou, 1989).
Presena de ar/gases: a presena de gases dissolvidos no meio de

dissoluo pode gerar vrios problemas. Eles podem afetar o pH e impedir o fluxo adequado do meio de dissoluo, provocar mudanas no movimento das partculas e diminuir o contato entre o lquido e o slido formando pequenas bolhas na superfcie da forma farmacutica, uma vez que os gases podem formar bolhas durante mudanas de temperatura (Vankel, 1999; Pezoa, 1990). A solubilidade de gases no meio de dissoluo tambm depende da temperatura. O meio pode ser devidamente desaerado/ desgasificado por aquecimento a 45C seguido por filtrao a vcuo, por sonificao a 37C, por ebulio seguida de

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esfriamento da gua, ou por borbulhamento de gs hlio no meio (Pezoa, 1990; Qureshi, 1995).
Presena de bolhas de ar: as bolhas de ar no tm relao com a

presena de gases no meio de dissoluo e podem aparecer em duas situaes quando se utiliza o aparato da cesta, ao descer a cesta no meio pode-se formar uma bolha no fundo da mesma ou ao redor da forma farmacutica prejudicando a dissoluo (Vankel, 1999).
pH: o pH no trato gastrintestinal (TGI) varia entre 1,0 a 7,8. Dessa forma,

a escolha do pH do meio deve considerar, principalmente, o tipo de liberao do frmaco a partir da forma farmacutica (imediata ou no) e o stio de absoro do mesmo. Nem sempre o pH que favorece a absoro aquele em que o frmaco melhor se dissolve (Storpirtis, 1999a). Permite-se uma variao de 0,05 unidades em relao ao especificado no teste de dissoluo de cada monografia. Apesar de combatida por alguns, a utilizao de gua como meio de dissoluo se justifica principalmente porque ela no exerce nenhuma ao corrosiva no equipamento e apresenta freqentemente resultados comparveis queles obtidos quando se utiliza um meio cido (Abdou, 1989).
Evaporao do meio: pode ser minimizada aquecendo-se o meio a

37C antes de introduzi-lo na cuba de dissoluo.

Temperatura:

normalmente

temperaturas

elevadas

favorecem

dissoluo e a solubilidade do frmaco, dessa forma, recomenda-se que a temperatura do teste seja monitorada para no permitir grandes variaes, no mximo meio grau, da temperatura considerada adequada (geralmente 37C).
Viscosidade: de modo geral, quanto maior for a viscosidade do meio,

mais lenta ser a dissoluo, uma vez que as molculas dissolvidas tm

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seu trnsito dificultado pela viscosidade, principalmente nos processos controlados por difuso (Banakar, 1992).
Fora inica/presso osmtica:

essas

duas

variveis

esto

intimamente relacionadas. Geralmente um aumento nos valores de fora inica ou presso osmtica favorecem a dissoluo (Abuzarur-Aloul, 1997; Khan, 1996).
Tensoativo: os tensoativos orgnicos (sais biliares) normalmente so

aninicos ou no inicos, com valores de EHL (equilbrio hidroflicolipoflico) entre 16 e 20 (Abuzarur-Aloul, 1997). Dessa forma, a opo pelo uso de tensoativos pode levar esses fatores em considerao, quando se deseja aproximar o teste in vitro da situao in vivo. Os tensoativos diminuem a tenso superficial entre o slido e o meio de dissoluo favorecendo a dissoluo, e podem ser utilizados mesmo abaixo da concentrao micelar crtica (Abdou, 1989).
Relacionados com o meio ambiente Condies de estocagem: durante a estocagem o produto pode passar

por mudanas nas suas caractersticas fsico-qumicas que podem, de alguma forma, afetar o seu desempenho in vitro e in vivo (Rodrigues, 1999). Por isso importante que o produto seja mantido nas condies indicadas pelo fabricante. Um outro aspecto muito importante em relao estocagem a embalagem, que deve proteger o produto da melhor forma possvel (Murthy, 1993). O grau em que os produtos podem ser afetados pela estocagem depende dos componentes da formulao. Um dos principais fatores que afetam a dissoluo de produtos estocados a umidade presente antes da compactao e a sensibilidade dos excipientes a ela (Abdou, 1989). Na tabela 2 encontram-se exemplos do impacto da umidade na dissoluo de comprimidos.

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Tabela 2- Reduo aparente na constante de dissoluo (k) de comprimidos de prednisona contento umidade variada em diferentes temperaturas Temperatura (C) 25 25 40 40 40 40 50 Ref: ABDOU, 1989. Umidade (%) 5,60 4,77 5,41 4,64 4,12 3,54 3,10 K 0,0091 0,0049 0,0165 0,0092 0,0055 0,0037 0,0038

Relacionados com o mtodo analtico Mtodo de filtrao: os filtros utilizados no devem absorver o frmaco,

nem liberar partculas de material para a soluo (Pezoa, 1990).

Mtodo analtico: deve estar validado para o procedimento. A grande

maioria das monografias especifica que pode ser utilizado mtodo espectrofotomtrico, embora tenha aumentado o nmero de mtodos cromatogrficos, principalmente CLAE.

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V. ENSAIOS DE DISSOLUO

1. APARATOS PREVISTOS EM COMPNDIOS OFICIAS Grande nmero de aparatos de dissoluo encontram-se descritos na literatura (Marshall, 1969; Tingstad, 1970; Lin, 1970; Beyer, 1971; Khalil, 1971; Johnson, 1974; Needham, 1974; Bathe, 1975; Groves, 1975; Carstensen, 1986), entretanto apenas alguns passaram por exames crticos para atestar sua validade. O primeiro aparato automtico de dissoluo foi descrito em 1962 por Schroeter e Wagner (Wagner, 1971). O primeiro aparato de dissoluo adotado oficialmente foi o da cesta (rotating basket) pela USP em 1970. E em 1975, dois aparelhos se tornam oficiais, aparatos 1-cesta e 2-p, que so at hoje os equipamentos mais utilizados. Entretanto, os dois mtodos apresentam algumas limitaes. Por exemplo, no aparato 1 pode ocorrer bloqueio parcial das aberturas da cesta durante o teste de dissoluo devido deposio de filme de revestimento ou outros materiais, podendo levar a resultados incorretos. O aparato da cesta (figura 1) est previsto em todas as farmacopias consultadas (brasileira, britnica, europia, japonesa e americana), apresentando pequenas variaes quanto s especificaes (dimenses, capacidade, etc). O aparato consiste de: 1. uma cuba cilndrica de vidro (boro-silcio) com fundo arredondado ou de algum outro material transparente, no reagente e que no interfira no teste de nenhuma maneira, com uma cobertura que evite a evaporao do meio de dissoluo, mas permita a coleta de amostras e a passagem da haste e do termmetro ; 2. um motor ligado a um dispositivo regulador de velocidade;

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3. uma haste rotatria de ao inoxidvel ou coberta por algum material no reativo; 4. uma cesta cilndrica de ao inoxidvel ou outro material no reagente (por exemplo ouro); 5. um banho de gua quente mantido a temperatura constante. O aparato da cesta tambm denominado aparato 1 (I) nas farmacopias americana, britnica e japonesa. A especificao da cesta pode ser em mesh, que refere-se ao nmero de aberturas por polegada de tela, ou em micron, que se refere ao tamanho da maior partcula que a tela permite passar. Nmeros altos de mesh significam aberturas menores ou menor nmero de micra. Entretanto, como a tela pode ser fabricada com materiais de diferentes dimetros, o mesmo nmero de mesh no reflete, necessariamente, a mesma micra (Vankel, 1999). Esse aparato tem a vantagem de confinar a forma farmacutica a uma rea limitada, enquanto a mantm imersa no meio. Isso essencial para conseguir uma melhor reprodutibilidade do mtodo. Tambm vantajoso para cpsulas que tendem a flutuar e podem ter a superfcie em contato com o meio reduzida (Abdou, 1989). A principal desvantagem, j citada, a deposio de material na tela. O aparato da p (figura 2) tambm est previsto em vrias farmacopias e composto basicamente pelos mesmos elementos que o da cesta, exceto que a cesta substituda por uma p, composta de uma haste e duas lminas formando um ngulo de 180 graus. denominado aparato 2 (II) nas farmacopias americana, britnica e japonesa. Quando cpsulas so testadas pelo mtodo da p elas tendem a flutuar, gerando resultados no reprodutveis. Para contornar esse problema as farmacopias recomendam a utilizao de uma pequena pea helicoidal de material no reativo que faz com que a cpsula afunde (Murthy, 1993). Existem, entretanto, algumas desvantagens ou dificuldades associadas a essas hlices (Vankel, 1999):

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hlices de vidro so difceis de se produzir e as hlices metlicas podem apresentar algum grau de reao com o meio de dissoluo; excipientes derivados de gomas podem aderir-se hlice dificultando o processo de dissoluo; a falta de uma definio precisa sobre a pea leva a diferenas significativas nas dimenses de cada forma farmacutica quando presa hlice;

h variaes aleatrias em relao posio e movimentao da forma farmacutica presa hlice. A USP estabelece, ainda, testes de adequao a serem conduzidos

nos aparatos com comprimidos calibradores de prednisona (desintegrantes) e cido saliclico (no desintegrantes), sendo que eles so considerados adequados se os resultados obtidos estiverem dentro dos limites especificados para cada calibrador. O uso generalizado dos padres de calibrao tem servido para a qualificao universal, pelo menos para os mtodos da cesta e p (Qureshi, 1995; Manadas, 2002). O aparato 3 da USP, cilindros recprocos (figura 3), baseado no aparelho de desintegrao no qual a forma farmacutica fica suspensa em um tubo que se move atravs do meio. Em determinados intervalos de tempo o meio trocado. O aparato consiste em: 1. uma srie de cilindros de vidro e telas feitas de material no reagente e no absorvente colocadas nas partes superior e inferior dos cilindros; 2. uma cuba ou cubas horizontalmente ligadas; 3. um motor; 4. um banho de gua quente. O aparato de clula de fluxo (figuras 4 e 5), previsto nas farmacopias americana (aparato 4 na USP, onde constam dois modelos de diferentes tamanhos), britnica (aparato III), europia e japonesa, consiste em um sistema no qual o meio de dissoluo impulsionado para cima passando pela forma farmacutica presa na clula, e composto pelos seguintes elementos: 1. reservatrio para o meio de dissoluo;

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2. uma bomba para impulsionar o meio atravs da clula; 3. uma clula de fluxo de material transparente e inerte, montada verticalmente com um sistema de filtro para evitar a passagem de partculas no dissolvidas; 4. um banho de gua quente. Existem algumas vantagens e desvantagens associadas ao aparato de clula de fluxo. As principais vantagens so: condies de saturao (sink) infinitas para frmacos de baixa solubilidade; facilidade para mudanas de pH durante o teste; tempo mnimo de permanncia, evitando assim problemas de produtos de degradao durante a dissoluo; um sistema aberto adaptvel a nveis controlados como sistema fechado; facilidade na coleta de amostras e automao do teste; adaptvel aos calibradores USP. Por outro lado, algumas das desvantagens so: a necessidade de grandes volumes de meio, a validao do fluxo complicada, podem surgir dificuldades com filtros entupidos e a falta de um protocolo de calibrao (Vankel, 1999). Normalmente o fluxo empregado varia de 8 a 50 mL/min (Manadas, 2002). O aparato da p sobre disco (figura 6), previsto nas farmacopias americana (aparato 5), britnica e europia, destinado s formas transdrmicas de liberao de frmacos (adesivos transdrmicos). Ele funciona como o aparato da p e contm um disco de ao inoxidvel para fixao do sistema transdrmico no fundo da cuba. O disco deve manter o sistema transdrmico esticado paralelamente p, com a superfcie de liberao do frmaco voltada para cima. Outros dispositivos, como a clula de extrao prevista nas farmacopias europia e britnica, podem ser utilizados desde que no interfiram no teste. Ao contrrio dos outros aparatos cuja temperatura deve ser mantida em 37 0,5 C, nesse caso a temperatura indicada 32 0,5 C. Um outro aparato indicado para testes de dissoluo em sistemas transdrmicos o cilindro rotatrio (figura 7), aparato 6 da USP, tambm previsto pelas farmacopias europia e britnica, no qual a haste com a p

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substituda por um cilindro rotatrio onde colocado, na sua parte externa, o sistema transdrmico. A temperatura deve ser mantida em 32 0,5 C. Existe ainda mais um aparato previsto na USP denominado suportes recprocos (aparato 7), que utiliza um sistema similar ao dos cilindros recprocos com modificaes para colocao do sistema transdrmico.

Figura 1. Aparato da cesta (reproduzido da Farmacopia Brasileira, quarta edio).

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Figura 2. Aparato da p (reproduzido da Farmacopia Brasileira, quarta edio).

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Figura 3. Aparato de cilindros recprocos (todas as medidas em mm, reproduzido da USP XXIV).

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Figura 4. Aparato de fluxo contnuo, modelo grande (todas as medidas em mm, reproduzido da USP XXIV).

Figura 5. Tipos e dimenses (em mm) dos suportes para as formas farmacuticas (reproduzido da USPXXIV).

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Figura 6. Aparato da p sobre disco (todas as medidas em mm, reproduzido da USP XXIV).

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Figura 7. Aparato do cilindro rotatrio (todas as medidas em cm, reproduzido da USP XXIV).

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2. DISSOLUO DE OUTRAS FORMAS FARMACUTICAS Muito embora o teste de dissoluo tenha sido inicialmente desenvolvido e seja reconhecidamente importante para as formas farmacuticas slidas, ultimamente a aplicao desses testes atinge uma grande variedade de formas farmacuticas. Para as formas no orais como supositrios, vulos vaginais e adesivos transdrmicos comum se referir ao teste como teste de liberao do frmaco ou teste de liberao in vitro. Os princpios gerais relativos aos testes de dissoluo referentes s formas farmacuticas slidas tambm se aplicam para as outras formas farmacuticas. O objetivo principal dos testes anlogo ao das formas slidas, ou seja, utilizar o teste para a caracterizao biofarmacutica do produto e como forma de assegurar a qualidade lote a lote dentro de especificaes estabelecidas (Siewert, 2003). Devido s caractersticas dessas formas farmacuticas e seus locais e formas de aplicao, essencial que a seleo do aparato, composio do meio, agitao e temperatura sejam levados em considerao durante o delineamento do mtodo. De modo geral, os aparatos previstos nos compndios oficiais devem ser utilizados como primeira escolha durante o desenvolvimento do produto. Para evitar a proliferao desnecessria de equipamentos e mtodos, s se deve considerar modificaes nos aparatos oficiais ou a utilizao de equipamentos alternativos quando for comprovado que os aparatos oficiais no fornecem dados significativos sobre determinada forma farmacutica. De qualquer modo, deve-se demonstrar que o novo mtodo apresenta exatido, preciso e reprodutibilidade (Siewert, 2003). Suspenses Suspenses podem ser comparadas s formas desintegradas de cpsulas e comprimidos, ento no surpreendente que a dissoluo tambm seja importante para essas formas farmacuticas (Abdou, 1989).

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A taxa de dissoluo de uma suspenso depende dos excipientes presentes na formulao. A presena e a natureza dos agentes espessantes, tensoativos e cidos graxos da formulao determinam como ser a dissoluo e conseqente absoro do frmaco a partir de uma suspenso. possvel, por exemplo, incorporar o frmaco a matrizes lipoflicas e alterar a sua dissoluo, com a finalidade de prolongar a ao do produto (Pinho, 1997). Alm das suspenses de uso oral, existem tambm preparaes de suspenses injetveis, principalmente para aplicao intramuscular, para as quais a dissoluo tambm um fator importante a ser determinado (Zuidema, 1988). Assume-se que a dissoluo de ps finos seja um fenmeno controlado pela difuso, podendo ser descrita pela equao de NoyesWhitney. A aplicao dessa equao a sistemas multiparticulados requer o conhecimento da rea de superfcie das partculas em todos os tempos, o que por sua vez pode ser relacionado ao peso ou volume dos slidos suspensos (Simes, 1996). s vezes pode ser difcil determinar a rea de superfcie interfacial entre a partcula slida e o meio de dissoluo. Algumas suspenses possuem materiais que tendem a aglomerar, o que faz com que a rea de superfcie seja significativamente menor que aquela medida nas partculas primrias (Bisrat, 1988). De qualquer forma, o tamanho da partcula tem uma importncia fundamental tambm na dissoluo de suspenses (Bates, 1969; Mauger, 1983; Bisrat, 1988). J foi demonstrado experimentalmente que partculas muito pequenas (micronizadas) apresentam, alm de uma rea de superfcie maior, uma camada de difuso menos espessa, o que resulta num transporte mais rpido de molculas dissolvidas a partir da superfcie para o meio de dissoluo (Bisrat, 1988). Uma das formas de se determinar o tamanho das partculas a utilizao de um aparelho de contagem como o Coulter, que permite tambm a determinao do nmero de partculas em suspenso (Bisrat, 1988; Simes, 1996). Alguns fatores que afetam a taxa de dissoluo das suspenses so (Abdou, 1989):

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distribuio do tamanho de partculas viscosidade agentes suspensores Para a obteno de amostras representativas a preparao do

produto deve seguir procedimento padronizado (agitao ou mistura). A amostra deve ser igual a uma dose tpica do produto, considerando-se seu peso ou volume (Siewert, 2003). Muitos autores tm utilizado o aparato da p para realizao de testes de dissoluo em suspenses. O teste similar ao realizado para comprimidos com velocidade entre 25 e 50 rpm. O aspecto mais crtico nesse mtodo como e em que posio a amostra deve ser introduzida *. Esses parmetros de agitao e introduo da amostra devem ser estabelecidos com base na viscosidade e composio da suspenso (Siewert, 2003). Alm dele, tambm possvel utilizar mtodos de microdilise (Barzegar-Jalali, 1979; Abdou, 1989). Adesivos transdrmicos A absoro a partir de formas farmacuticas transdrmicas caracterizada por vrias barreiras farmacocinticas, cada uma delas apresentando vrias caractersticas individuais de transferncia (Vankel, 1999). O frmaco deve passar inicialmente por um processo de dissoluo no veculo da formulao e em seguida por um processo de difuso na pele. Uma vez no extrato crneo ele ser absorvido por uma das duas vias: transepidrmica, difundindo-se atravs da matriz proteolipdica do extrato crneo, ou transfolicular, difundindo-se atravs dos lipdeos das glndulas sebceas. Em seguida devem ocorrer consecutivas difuses atravs das camadas viveis da pele e capilares sangneos, at o frmaco atingir a circulao sistmica (Aiache, 1992).

* MARQUES, M.R.C. (Information and Standards Development Department, US Pharmacopoeia). Comunicao pessoal, 2003.

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Os aparatos mais indicados para serem aplicados nos testes de dissoluo dessas formas farmacuticas, daqueles previstos em compndios oficiais, so a p sobre disco, o cilindro rotatrio e aparato 7 da USP. O pH do meio de dissoluo deve ser de 5,0 a 6,0 para refletir as condies da pele, a mesma razo para utilizao de temperatura de 32 0,5C. A agitao considerada adequada 100 rpm (Siewert, 2003). Comprimidos sublinguais A via sublingual corresponde administrao dos frmacos na mucosa situada abaixo da lngua. uma via interessante porque a mucosa muito permevel, o que favorece que os frmacos passem diretamente para a circulao sangnea sem passar pelo TGI, o que evita sua degradao (Aiache, 1992). A liberao do frmaco acontece aps a umectao da forma farmacutica pela saliva, por difuso do frmaco em soluo dentro e atravs da forma farmacutica. Os aparatos propostos para avaliar a liberao do frmaco devem levar em conta esse imperativo. Existem alguns aparatos propostos na literatura, mas nenhum se tornou oficial at o momento (Aiache, 1992). Supositrios A via retal tambm se apresenta como uma via de administrao muito interessante por evitar que os frmacos sofram metabolismo heptico pr-sistmico. Os ensaios de liberao in vitro permitem avaliar a afinidade do frmaco pelos excipientes e pelo meio de dissoluo. Existem numerosos modelos experimentais de aparatos para ensaios de dissoluo de supositrios que podem ser divididos em mtodos sem membrana (mtodos sem agitao, mtodos com agitao, nos quais a forma farmacutica pode ficar em contato com o meio de dissoluo ou no, e mtodos de fluxo

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contnuo) e mtodos com membrana nos quais a forma farmacutica separada do meio de dissoluo por uma membrana (tambm podem ser mtodos sem agitao, com agitao do meio de dissoluo ou de fluxo contnuo, sendo que os primeiros no so significativos e os outros dois podem ser conduzidos com a utilizao de uma clula ou de uma bolsa de dilise) (Aiache, 1992). O uso de membranas no teste a princpio atrativo, um vez que se obtm uma soluo filtrada pronta para quantificao. Entretanto, ela introduz um processo de transporte artificial e no , geralmente, recomendada (Siewert, 2003). Para supositrios hidroflicos que liberam o frmaco aps dissoluo nos lquidos retais, pode-se utilizar os aparatos da cesta, p ou clula de fluxo. No caso de supositrios lipoflicos pode-se utilizar o mtodo da cesta modificado, mtodo da p com uma tela e um dispositivo para afundar a forma farmacutica ou o mtodo da clula de fluxo com uma cmara especfica (Siewert, 2003). Aps a fuso deve haver a partio do frmaco entre a base (lipoflica) e o lquido receptor. Isso pode levar a um equilbrio de distribuio entre as duas fases no lugar de dissoluo completa. Por essa razo, indicado que o teste seja conduzido em condies sink, de forma a simular as condies in vivo onde a absoro pela membrana retal reduz continuamente a concentrao do frmaco nos lquidos retais (Siewert, 2003). Os principais fatores que influenciam a dissoluo dos supositrios so (Abdou, 1989): solubilidade e surfactantes viscosidade aditivos tamanho de partcula do frmaco Os mesmos princpios so vlidos para vulos vaginais.

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Formas tpicas semi-slidas (cremes, gis e pomadas) Pouca importncia tem se dado dissoluo das formas

farmacuticas tpicas tradicionais. Estes estudos, entretanto, fornecem informaes valiosas sobre os parmetros fsico-qumicos envolvidos na absoro percutnea, como a solubilidade do frmaco no veculo utilizado e seu coeficiente de difuso (Abdou, 1989). Assim como acontece com os adesivos transdrmicos, os testes de dissoluo para essas formas farmacuticas apenas demonstram o perfil de liberao do frmaco a partir do veculo, uma vez que o outro aspecto crtico nesse casos, a absoro, s pode ser demonstrada com preciso com a utilizao de epiderme verdadeira (com todas as camadas e vascularizao) (Aiache, 1992). Alguns dos fatores que afetam a dissoluo das formas farmacuticas tpicas so (Abdou, 1989): propriedades reolgicas da formulao local de aplicao (pele intacta, mucosa) veculo No existe at o momento nenhum mtodo previsto nos compndios oficiais para realizar testes de dissoluo em formas semi-slidas. Tambm no existe consenso sobre qual dos muitos mtodos descritos na literatura seria adequado. Esto descritos mtodos com e sem membranas (artificiais ou biolgicas) e diversos tipos de clulas (Aiache, 1992), das quais a clula de Franz tem sido a mais empregada nos testes para avaliar as formas transdrmicas e tambm das formas semi-slidas de aplicao tpica. 3. DESENVOLVIMENTO DE UM TESTE A seleo criteriosa das condies do ensaio deve ser orientada no sentido de obter o mximo poder discriminatrio e resultar na capacidade de deteco de eventuais desvios dos padres de qualidade inicialmente propostos (Manadas, 2002).

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O primeiro passo para o desenvolvimento de um teste de dissoluo a compilao dos dados referentes s principais propriedades fsicas e qumicas do princpio ativo do produto em questo. Entre elas inclui-se o pKa, a solubilidade e a estabilidade da substncia em soluo. O conhecimento do pKa bastante til porque indica a carga da substncia em determinado pH (Skoug, 1997). esperado que o grau de ionizao de um frmaco tenha um profundo efeito na sua absoro (Das, 1988), j que a solubilidade de um cido ou base fraca pode mudar consideravelmente em funo do pH. cidos fracos tm a taxa de dissoluo aumentada com o aumento do pH, enquanto bases fracas tm a taxa de dissoluo diminuda com o aumento do pH (Gibaldi, 1991). A estabilidade da substncia em soluo deve ser considerada desde os primeiros passos do desenvolvimento, uma vez que essa propriedade limita a faixa de pH na qual o teste pode ser otimizado. Esta determinao deve ser realizada a 37C durante 2 horas para formulaes de liberao rpida e o dobro do intervalo entre dosagens para formulaes de liberao modificada. A estabilidade da soluo conservada a 25C deve ser medida aps 24 horas, visando determinar se as amostras podem ser deixadas armazenadas durante a noite antes da anlise. O critrio de aceitao freqentemente utilizado nessa anlise corresponde a um mximo de 2% de degradao no decorrer do experimento. Entretanto, como esse limite foi estabelecido arbitrariamente pode no ser apropriado para todos os casos (Skoug, 1997). Em seguida deve ser escolhido o mtodo analtico para fazer a quantificao do frmaco em soluo. O mtodo deve ser suficientemente sensvel para determinar com exatido a quantidade da substncia na amostra. Devido facilidade de automao e rapidez no tempo de anlise os mtodos espectrofotomtricos (UV-visvel) so os mais utilizados nos testes de rotina (Skoug, 1997). A escolha do aparato deve ser baseada na sua capacidade de manter condies sink, apresentar resultados consistentes e admitir algum grau de automao. Aparatos que possam fornecer resultados relacionados com o

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comportamento in vivo so recomendveis, mas esse no um critrio de escolha primrio, uma vez que uma das principais aplicaes do teste de dissoluo como ferramenta no controle de qualidade (Abdou, 1989). O aparato da cesta geralmente usado para formas no desintegrantes com uma velocidade de agitao de 50 a 100 rpm, enquanto que o da p pode ser utilizado tanto para formas desintegrantes quanto para as no desintegrantes a 50 ou 75 rpm (FDA, 1997). O aparelho de cilindros recprocos apresenta a facilidade de realizar mudanas de pH em funo do tempo, sendo mais utilizado com formas farmacuticas no desintegrantes ou de liberao lenta. Em relao ao aparelho de clula de fluxo so citadas como vantagens a possibilidade de realizar os testes em substncias pouco solveis em meio aquoso e efetuar a mudana de pH durante o teste, se necessrio, embora esse aparelho apresente algumas dificuldades operacionais (Skoug, 1997). De modo geral, recomenda-se a utilizao da cesta ou da p, que so aparelhos simples, robustos, adequadamente definidos e padronizados (Manadas, 2002), considerados suficientemente flexveis para testar uma grande variedade de produtos. Os outros aparatos citados ou outras alternativas devem ser consideradas com base na sua superioridade comprovada para determinado produto (FDA, 1997). Para formas de liberao imediata deve-se fazer coletas com intervalos de 5 a 10 minutos de modo a visualizar o perfil de dissoluo (FDA, 1997), podendo esse intervalo ser inferior em casos de amostragem automtica (Skoug, 1997). Foram publicados guias propondo composies dos meios a serem utilizados no processo de desenvolvimento de produtos. Os meios de dissoluo visam mimetizar as condies fisiolgicas do TGI. Primeiramente so considerados fatores como pH, agitao e temperatura, mas tambm pode-se considerar a utilizao de alguns aditivos como enzimas ou tensoativos. Entretanto, a complexidade do ambiente gastrintestinal alta e as propriedades fsico-qumicas so complexas para permitir que seja feita uma modelagem in vitro perfeita. Ainda assim possvel identificar e simular algumas das variveis s quais a forma farmacutica exposta. Alm das

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variveis de natureza fsico-qumica existem outras como idade, dieta, estado de sade e fatores genticos que podem exercer alguma influncia no processo de dissoluo (Abuzarur-Aloul, 1997). Os meios de dissoluo preferveis so gua (embora algumas condies como pH e tenso superficial possam variar conforme a procedncia da mesma), HCl 0,1 N e solues tampo de pH 1,2 a 6,8 (podendo chegar a 8,0 nos casos em que se justifique tal pH) (FDA, 1997). Enzimas no so indicadas por convenincia analtica. Condies sink so desejveis, mas no obrigatrias (FDA, 1997). Um outro fator a ser considerado na escolha do meio de dissoluo a classificao biofarmacutica do frmaco. Frmacos da classe I (ver sistema de classificao biofarmacutica, captulo X) dissolvero bem em qualquer meio aquoso, desde que no haja qualquer problema de desintegrao. J para os frmacos da classe II preciso haver cuidado na escolha do meio, que depender, tambm, do grau de ionizao do frmaco. Alguns meios propostos so claramente no fisiolgicos, o que pode ser aceitvel para controle de qualidade, mas no quando se deseja fazer alguma inferncia sobre o comportamento in vivo da formulao (Galia, 1998). Para produtos que contenham frmacos insolveis ou pouco solveis em gua recomendase o uso de um surfactante como lauril sulfato de sdio (FDA, 1997). As especificaes para quantidade de frmaco dissolvido envolvem uma quantidade mnima dissolvida em determinado intervalo de tempo. O objetivo de estabelecer especificaes de dissoluo garantir a consistncia dos resultados entre lotes, dentro de uma amplitude que garanta desempenho biofarmacutico in vivo aceitvel. As especificaes incluem a definio de tempos limite de dissoluo e frao dissolvida, do nmero de unidades a incluir em cada ensaio e do respectivo critrio de aceitao (Manadas, 2002). Muitas monografias estabelecem que no menos de 75% do frmaco deve estar dissolvido em 45 minutos (variao tpica de 30 a 60 minutos). Essa especificao est baseada na premissa que no existem problemas significativos de bioinequivalncia entre vrios lotes de um mesmo produto

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quando 75% do frmaco est dissolvido em gua a 37C em 45 minutos, utilizando tanto o aparato de cesta a 100 rpm ou da p a 50 rpm (Murthy, 1993). Alm das especificaes de cada monografia, as farmacopias trazem tambm especificaes em diferentes nveis pelos quais as amostras podem passar e os respectivos critrios de aceitao para cada nvel. Para frmacos altamente solveis em formas farmacuticas de dissoluo rpida, uma especificao de nico ponto, como 85% dissolvidos em 60 minutos ou menos, suficiente como teste de controle de qualidade lote a lote (FDA, 1997). Entretanto, quando se trata de garantir a biodisponibilidade, Amidon props para formas de dissoluo muito rpida e contendo frmaco de alta solubilidade uma especificao de 85% dissolvidos em 15 minutos (Amidon, 1995). Para frmacos pouco solveis e formas farmacuticas de dissoluo lenta, uma especificao de dois pontos, uma em 25 minutos e outra a 30, 45 ou 60 minutos de modo a garantir 85% de dissoluo, recomendada para assegurar a qualidade do produto (FDA, 1997). Formas farmacuticas de liberao modificada (retardada ou

prolongada) Os testes de dissoluo tm sido empregados com sucesso para formas de liberao imediata e os mtodos gerais descritos nas farmacopias normalmente so suficientes para avaliar uma nova formulao. Infelizmente, essa facilidade no observada com formas de liberao modificada (Khan, 1996). Formas farmacuticas de liberao modificada so aquelas em que a formulao propicia uma modificao na taxa ou local onde o frmaco liberado (Manadas, 2002). Vrios so os fatores que devem ser levados em considerao no desenvolvimento de um teste de dissoluo para essas formas: mecanismo de liberao do frmaco, propriedades fsico-qumicas e farmacocinticas, variabilidades nas condies in vivo como presena de alimentos no TGI e horrio de administrao (Khan, 1996).

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Os protocolos de dissoluo para estas formulaes requerem mais do que simples determinaes de pontos nicos, sendo necessrios perfis de dissoluo de mltiplos pontos para sua caracterizao. Isso contribui para o desenvolvimento de sistemas de dissoluo automatizados (Manadas, 2002). No caso desse tipo de forma farmacutica, h dois fatores fundamentais a serem considerados: 1. Escolha do meio de dissoluo: em termos ideais, a formulao deveria ser testada em toda faixa de pH fisiolgico, ou seja, de 1,0 at 7,8, de forma a simular as condies in vivo. A grande dificuldade determinar por quanto tempo a formulao est exposta in vivo a cada pH. H relatos de que at mesmo o tipo de tampo utilizado no meio de dissoluo influencia o perfil de liberao do frmaco a partir da forma farmacutica. As caractersticas fsico-qumicas e fisiolgicas dos lquidos do TGI, onde ocorre a liberao do frmaco, so influenciadas por vrios fatores, tais como a presena ou no de alimentos, o tipo de alimento e presena de muco, e os excipientes da formulao, alm da administrao concomitante com outros medicamentos (Khan, 1996). Sabe-se que a formulao pode atingir o intestino mais rapidamente se administrada com o estmago vazio (cerca de duas horas) ou mais lentamente se administrada aps uma refeio (h relatos de formas no desintegrantes que chegam a permanecer 12 horas no estmago), dependendo do tipo de refeio. Alm de afetar o esvaziamento gstrico, a alimentao tambm pode alterar a liberao do frmaco, sua solubilizao e transporte atravs da parede intestinal (Crison, 1999). Outro fator a ser levado em considerao na escolha do meio a fora inica. Assim como acontece com formas de liberao imediata, a seleo do meio de dissoluo apropriado para formas de liberao modificada contendo frmacos pouco solveis complicada devido s dificuldades de se alcanar condies sink. Nesses casos, uma das alternativas lanar mo de um solubilizante para aumentar a solubilidade do frmaco (Khan, 1996). Formulaes contendo um frmaco com

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dissoluo pH-independente podem ser testadas facilmente, utilizando o aparato 1 ou 2 da USP, tampo fosfato padro (pH 6,8), com fora inica variada, e diferentes velocidades de agitao (Murthy, 1993). A agncia norte-americana de controle de medicamentos e alimentos (FDA) recomenda os aparatos 1, 2, 3 ou 4 da USP, entretanto alguns mecanismos de liberao de frmacos podem requerer que os aparatos sejam modificados ou at mesmo substitudos (Crison, 1999). 2. As diretrizes da Federao Internacional de Farmacuticos (FIP) sugerem que formas de liberao retardada devem ser encaradas como formas de liberao imediata para definio das especificaes para o segundo perodo de dissoluo, que ocorre aps a fase acdica (Manadas, 2002), enquanto que para as formas de liberao prolongada as especificaes de dissoluo devem ser estabelecidas baseando-se no intervalo de dose (D) proposto. Quando h mais de um intervalo (por exemplo: 8 e 12 horas) deve-se considerar o menor. Os critrios normais de aceitao so os seguintes: em 0,25 D, entre 20 e 50% do frmaco devem estar dissolvidos (para determinar se existe dose dumping), em 0,5 D entre 45 e 75% devem estar dissolvidos (para caracterizar o perfil de liberao do frmaco e mostrar a extenso da liberao) e em 1,0 D no menos que 75% do frmaco devem estar dissolvidos (para mostrar que pelo menos grande parte do total de frmaco disponvel foi liberado) (Murthy, 1993). Outros fatores que merecem um planejamento cuidadoso so agitao, troca do meio de dissoluo e a maneira como a forma farmacutica ficar suspensa no meio (Crison, 1999). De qualquer forma, durante a fase de desenvolvimento de um produto pode ser interessante test-lo em mais de um aparato e em diferentes valores de pH, para, se possvel, determinar quais as melhores condies de dissoluo quando os resultados so comparados com dados obtidos in vivo (Tandt, 1994).

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Automao O teste de dissoluo pode ocorrer de forma totalmente automatizada, bem como ter apenas algumas ou nenhuma etapa automatizada. Para isso existem no mercado alguns softwares que controlam o sistema. A automao do teste apresenta algumas vantagens (Vankel, 1999): exatido: mtodos automatizados tendem a fornecer resultados mais reprodutveis quando comparados aos mtodos manuais; o tempo de coleta das amostras melhor cronometrado; reduo do tempo que o tcnico gasta na execuo do teste; versatilidade: quando h uma mudana de protocolo, o sistema automatizado permite que a mesma seja implementada mais facilmente; validao: o procedimento automatizado facilmente validado. Por outro lado, a automao tambm apresenta algumas limitaes, citadas a seguir (Vankel, 1999): pessoal: aumenta o gasto com pessoal de apoio, que necessita ser mais especializado; sincronizao dos eventos durante o teste, que pode levar ao armazenamento de amostras aguardando anlise, evaporao do meio, entre outros; limpeza e preparao (setup). O primeiro passo para especificar um sistema automatizado considerar cada operao (preparao, dissoluo, amostragem e anlise/relatrio) e cada aparato cuidadosamente (Vankel, 1999; Rolli, 2000). A automao de um nico teste pode necessitar de um sistema semi automtico, enquanto a automao de uma srie de testes necessita de um sistema totalmente automatizado (Rolli, 2000). Os seguintes critrios devem ser considerados no caso de automatizar testes de dissoluo (Rolli, 2000): quantidade de testes; tipo de aparato; durao dos testes;

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mudanas de pH e de meio durante o teste; nmero e tipo de amostras; monitoramento.

4. VALIDAO DO MTODO Nenhum dos objetivos dos ensaios de dissoluo ser devidamente alcanado se o teste no for confivel e apresentar, no mnimo, preciso, exatido e repetibilidade dos resultados. O conhecimento dos fatores que afetam a dissoluo e seu controle favorece a obteno de resultados reprodutveis. O objetivo da validao do mtodo demonstrar que o mtodo apropriado para a finalidade pretendida. Para a garantia da qualidade analtica dos resultados, todos os equipamentos utilizados na validao devem estar devidamente calibrados e os analistas devem ser qualificados e adequadamente treinados (Brasil, 2003d). Antes de prosseguir com a validao do mtodo de dissoluo devese ter certeza de que o aparato a ser utilizado est calibrado. A USP comercializa comprimidos calibradores de prednisona, que desintegram, e de cido saliclico, que no desintegram, a serem testados utilizando gua ou tampo fosfato (pH 7,4), respectivamente. Os instrumentos so considerados adequados caso a porcentagem de frmaco dissolvido em 30 minutos esteja dentro de uma faixa pr-estabelecida determinada em estudos colaborativos organizados pela USP (Qureshi, 1995). A filtrao do meio de dissoluo antes da quantificao mostra-se necessria para a remoo tanto de partculas no dissolvidas da substncia quanto de excipientes insolveis que podem mascarar o resultado ou obstruir a coluna, no caso de serem utilizados mtodos cromatogrficos. Normalmente so empregados filtros descartveis com porosidade entre 0,2 e 10 mm, compatveis com o meio de dissoluo e que no causam alteraes significativas na concentrao do frmaco em soluo (Skoug, 1997).

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A avaliao das caractersticas dos filtros necessria para a determinao de quais tipos so aplicveis ao teste de dissoluo. Para essa avaliao so preparadas solues no meio de dissoluo, nas concentraes mais baixa e mais alta estimadas. Estas solues so filtradas e duas a quatro alquotas de 5 mL do filtrado so retiradas para anlise. Para estimar o volume de filtrado a ser descartado antes da anlise, a concentrao da substncia na soluo deve ser determinada antes e aps a filtrao. Para que o filtro seja considerado aceitvel, os resultados obtidos em ambas as solues devem ser os mais prximos possveis. As amostras das substncias ionizveis devem ser preparadas em meios de dissoluo de pH nos extremos da faixa de pH fisiolgico (Skoug, 1997). Deve ser realizado um estudo preliminar de validao para determinar a adequao do mtodo de quantificao, da seguinte forma (Skoug, 1997): 1. devem ser cuidadosamente preparadas solues de concentraes apropriadas (por exemplo: concentrao de 10 a 110% do valor declarado de um comprimido) da substncia em gua e divididas em 3 partes. Na primeira parte deve ser feita a dosagem da soluo tal qual, a segunda deve ser filtrada antes da quantificao, enquanto terceira deve ser incorporado um placebo (em quantidade equivalente ou superior ao peso do comprimido teste), sendo que a soluo obtida, aps suave agitao a 37C, deve ser filtrada e quantificada. 2. a linearidade a capacidade de um mtodo analtico de demonstrar que os resultados obtidos so diretamente proporcionais concentrao do analito na amostra, dentro de um intervalo especificado (Brasil, 2003d). Deve ser determinada graficamente atravs da plotagem das respostas da soluo no filtrada x concentrao preparada. A regresso linear deve gerar intervalos de confiana (normalmente 95%) de inclinao e pontos de interseco que incluem a unidade e o zero, respectivamente. Qualquer desvio significativo em relao a este modelo ideal deve ser considerado e investigado. 3. a concentrao da substncia nas solues determinada comparativamente a uma soluo padro, preparada em concentrao

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idntica

quela

usada

na

dosagem

das

amostras

dissolvidas,

normalmente 100% do declarado. O resultado calculado como a relao entre a concentrao em estudo e a preparada. O percentual de reteno do filtro corresponde diferena entre os valores obtidos com a soluo filtrada e a no filtrada; o resultado combinado entre filtro e placebo corresponde diferena entre os valores obtidos com o filtrado (contendo o placebo) e a amostra no filtrada. Em geral, os valores obtidos entre o filtrado combinado e o placebo devem apresentar uma variao de at 5% acima dos limites de concentrao testados. 4. a especificidade demonstrada graficamente pela sobreposio dos cromatogramas representativos ou espectros UV do branco (somente o meio de dissoluo), da soluo placebo filtrada, do padro, da soluo de dissoluo filtrada ou da amostra recuperada (substncia na presena de placebo). A ausncia de um pico de interferncia no cromatograma ou a falta de absorvncia pelo placebo no comprimento de onda estabelecido demonstra a especificidade do mtodo. Em geral, a abordagem da validao para o mtodo de dissoluo similar a dos outros mtodos e os seguintes aspectos devem ser determinados (Skoug, 1997): Especificidade: a capacidade que o mtodo possui de medir exatamente um composto na presena de outros componentes (Brasil, 2003d). No necessria a determinao de especificidade para impurezas de processo ou produtos de decomposio; Exatido: a proximidade dos resultados obtidos pelo mtodo em estudo em relao ao valor verdadeiro. Deve ser determinada aps o estabelecimento da linearidade e da especificidade (Brasil, 2003d). expressa pela relao entre a concentrao mdia determinada e a concentrao terica correspondente;

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Preciso: demonstra a concordncia dos resultados das anlises efetuadas ao longo de um dia, com diferentes analistas, aparelhos e laboratrios (tambm chamada repetibilidade ou reprodutibilidade). Pode ser verificada em pelo menos 2 lotes de 6 comprimidos a cada dois dias. A mdia de cada determinao assim como o desvio padro devem ser calculados. A preciso normalmente expressa como desvio padro ou desvio padro relativo (coeficiente de variao) de uma srie de medidas (Brasil, 2003d);

Amostragem automtica: deve-se garantir a no adsoro da substncia nos tubos do aparelho. Os perfis de dissoluo obtidos atravs da amostragem automtica e manual devem ser comparados, visando garantir a no ocorrncia de irregularidades no processo automtico;

Efeito de gases dissolvidos: feito um comparativo entre os perfis de dissoluo obtidos em um meio desaerado e outro no desaerado;

Estabilidade: deve ser determinada em temperatura ambiente, da soluo estoque do frmaco e das diluies de trabalho. A validao inclui tambm uma anlise estatstica dos resultados

obtidos. Os mtodos estatsticos utilizados devem ser determinados antes do incio da validao (FDA, 2000b).

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VI. COMPARAO DE PERFIS DE DISSOLUO

A avaliao de perfis de dissoluo til para selecionar formulaes durante o processo de desenvolvimento farmacotcnico, avaliar a estabilidade, otimizar formulaes, avaliar o efeito de determinadas alteraes realizadas em produtos j em comercializao, como ferramenta no controle de qualidade lote a lote e, tambm, para estabelecer a semelhana entre uma nova formulao genrica e seu produto de referncia. O grande problema em relao a essa comparao como quantificar o grau em que duas curvas so ou no semelhantes (Adams, 2001; Moore, 1996). Na maioria dos casos h a comparao de um lote de referncia com um lote teste. No teste de dissoluo, a porcentagem de frmaco dissolvido medida em determinados tempos de coleta. Entretanto, a avaliao de vrios pontos, ou seja, do perfil de dissoluo completo, mais conclusiva em relao dissoluo em um nico ponto (Adams, 2001). Os vrios mtodos propostos para a realizao da comparao de perfis de dissoluo podem ser classificados em duas categorias: modelo independente e modelo dependente. Os primeiros podem ainda ser divididos em procedimentos baseados na ANOVA (anlise de varincia), testes de razo (razo de porcentagem dissolvida, rea sob a curva ou tempo de dissoluo mdio) ou testes combinados (fatores f1 e f2 e ndices de Rescigno - x1 e x2). Alguns mtodos modelo dependentes aplicveis comparao de perfis de dissoluo so ordem zero, primeira ordem, Hixson-Crowell, Higushi, quadrtico, Weibull, Gompertz, Baker-Lonsdale, Korsmeyer-Peppas e modelos de logstica, a partir dos quais pode-se construir um intervalo de confiana (Polli, 1996; Costa, 2001).

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Os modelos baseados na ANOVA utilizam os dados de dissoluo na sua forma original ou como uma transformao simples e sua anlise capaz de mostrar diferenas estatsticas de nvel (tamanho) e formato (paralelismo). Os demais mtodos modelo independentes tambm utilizam os dados na sua forma original. J os mtodos modelo dependentes so baseados em funes matemticas diferentes, sendo que, aps a seleo de uma funo adequada, os perfis de dissoluo so avaliados dependendo dos parmetros derivados do modelo (Yuksel, 2000; Adams, 2001). De modo geral, acredita-se que os mtodos estatsticos baseados na ANOVA, apesar de terem aplicao mais complexa, fornecem os melhores resultados (Sathe, 1996; Yuksel, 2000; Adams, 2001). Fatores f1 e f2 Existem vrios mtodos propostos na literatura para a realizao da comparao de perfis de dissoluo. Julga-se que, entre todos eles, os fatores de semelhana, f1, e diferena, f2, so os de mais fcil aplicao e interpretao, razes que levaram vrios rgos regulatrios, como FDA, ANVISA e EMEA a adot-los (especialmente f2) como indicativo da semelhana entre perfis de dissoluo. Esses fatores foram propostos em 1996 por Moore e Flanner e so, na realidade, duas equaes que avaliam a diferena entre a porcentagem de frmaco dissolvido por unidade de tempo entre um produto teste e outro de referncia (Moore, 1996). O fator de diferena f1 definido pela seguinte equao:

n | Rt - Tt f 1 = t =1 n Rt t =1
em que:

| .100

Rt = a porcentagem de frmaco dissolvido do produto de referncia em um tempo t

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Tt = a porcentagem de frmaco dissolvido do produto teste em um tempo t n = o nmero de coletas. Essa equao pode ser considerada uma perturbao na frmula de erro relativo. Ela aproxima o erro percentual das duas curvas. O erro zero quando os perfis do teste e referncia so idnticos e aumenta proporcionalmente com a diferena entre os perfis (Moore,1996). Valores de f1 entre 0 e 15 indicam semelhana entre os perfis. O fator de semelhana f2 definido pela seguinte equao:
-0 , 5 1 n 2 f 2 = 50 log 1 + wt (Rt - Tt ) .100 n t =1

em que: Rt = a porcentagem de frmaco dissolvido do produto de referncia em um tempo t Tt = a porcentagem de frmaco dissolvido do produto teste em um tempo t n = o nmero de coletas wt = fator de peso opcional Essa equao uma transformao logartmica da soma do quadrado do erro. O resultado 100 quando as curvas so idnticas e diminui, podendo chegar a 0, conforme a diferena entre os perfis aumenta (Moore, 1996). Empiricamente, a experincia com dados de dissoluo leva a crer que uma diferena mdia de no mais que 10% em cada coleta aceitvel. Substituindo-se esse valor na frmula anterior chega-se a um valor de 49,89 que pode ser arredondado para 50. Dois perfis sero, ento, considerados semelhantes caso o valor de f2 obtido no for inferior a 50. Quando se altera a porcentagem aceita para a diferena entre os perfis, esse valor tambm se altera. Para uma diferena de por exemplo 2% o valor mnimo de f2 83, enquanto que para uma diferena de 20%, o mnimo 36 (Shah, 1998). O fator de peso pode ser utilizado quando se deseja ressaltar algum valor ou valores considerados mais importantes que outros. Quando todos

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os valores so tratados da mesma forma, esse fator igual a 1 (Moore, 1996). Outro aspecto relacionado ao clculo do fator f2 a necessidade de limitar o nmero de amostras a serem consideradas para clculo a apenas uma aps a dissoluo de 85% do frmaco. Isso ocorre porque a utilizao de muitos pontos aps a dissoluo de 85% do frmaco causa um aumento nos valores de f2, o que leva a um vis na determinao da semelhana dos perfis (Shah, 1998). Tambm indicado o nmero de 12 unidades para a realizao do teste, sendo que para permitir o uso de mdias, os coeficientes de variao para os primeiros pontos no devem exceder 20%, enquanto para os demais pontos considera-se o mximo de 10% (Brasil, 2003e). Os fatores apresentados anteriormente apenas demonstram a diferena entre duas curvas. Eles apresentam o mesmo resultado para uma curva teste que est afastada da curva referncia, independente de estar acima ou abaixo desta. Tambm no do qualquer tipo de informao sobre possvel cruzamento entre as curvas, ou seja, eles so insensveis ao formato da curva (Moore, 1996). Apesar de muito fcil de aplicar, esse mtodo (principalmente f2) est muito sujeito a crticas, especialmente por parte de estatsticos que julgam que os critrios de aceitao so muito amplos, o que faz com que o mtodo seja muito liberal em concluir pela semelhana de perfis e pouco discriminativo. O mtodo tambm considerado conveniente, mas sem embasamento cientfico, uma vez que o nmero de formas farmacuticas empregadas muito pequeno comparado com o universo de milhes de unidades presentes em um lote, levando a um possvel erro de amostragem (Liu, 1997). Eficincia de dissoluo Outra forma til para fazer comparaes utilizar o parmetro eficincia de dissoluo, termo primeiramente empregado por Khan e

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Rhodes em 1972 (Khan, 1972). A eficincia de dissoluo pode ser definida como a rea sob a curva de dissoluo at um tempo t, expressa como porcentagem da rea do retngulo que corresponderia a 100% de dissoluo no mesmo tempo, como mostrado na figura 8. Normalmente feita uma comparao entre o tempo necessrio para que determinadas propores do frmaco estejam liberadas na soluo (Khan, 1975).

ED%= rea sombreada x 100 retngulo y100

Figura 8. Eficincia da dissoluo (ED) (referncia: Khan, 1975). A eficincia de dissoluo pode apresentar uma gama de valores dependendo dos intervalos de tempo escolhidos. De qualquer forma, para realizar comparaes, necessrio estabelecer previamente o intervalo e aplic-lo a todas as formulaes testadas. necessrio garantir que todo o contedo de frmaco da formulao esteja disponvel para solubilizao e no haja qualquer tipo de interao ou adsoro do frmaco por excipientes (Khan, 1975). O conceito de eficincia de dissoluo apresenta, segundo seu criador, algumas vantagens. A primeira que a plotagem dos dados em um nico grfico permite que se faa uma comparao rpida entre um grande nmero de formulaes. A segunda que esses dados podem estar, teoricamente, relacionados com dados in vivo. Isso caso se assuma que o grau de absoro de um frmaco in vivo proporcional ao da soluo em contato com uma regio adequada do TGI (Ofoefule, 2001). Parece razovel que, uma vez que a disponibilidade in vivo estimada por integrao da rea sob a curva de concentraes plasmticas, os resultados da dissoluo

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in vitro sejam expressos da mesma forma (Khan, 1975). Entretanto, j foi possvel demonstrar que a associao entre os dados de eficincia de dissoluo e disponibilidade biolgica no to simples como se imaginava (Vaughan, 1976).

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VI. DISSOLUO E BIODISPONIBILIDADE

Sabe-se atualmente que para um frmaco atingir seu local de ao, ligar-se a seus receptores e apresentar o efeito teraputico, h necessidade do mesmo superar vrias barreiras. A absoro intestinal de frmacos administrados em uma forma farmacutica slida oral , de forma geral, determinada por quatro fatores: rea de superfcie disponvel, trnsito intestinal, permeabilidade da membrana e perfil de concentrao de frmaco por tempo no lmem. A concentrao de frmaco livre disponvel para transporte atravs da mucosa intestinal determinada pela solubilidade, taxa de dissoluo, degradao, metabolismo e ligao do frmaco (Bonlokke, 1997). O frmaco dissolvido no contedo gastrintestinal deve difundir dos lquidos aquosos para a barreira celular e, ento, ser transportado para a circulao (Chowdary, 1987). Alguns estudos foram realizados para tentar comprovar a correlao entre dados de desintegrao in vitro e biodisponibilidade, embora tenha-se concludo que isso poderia no ser verdadeiro em todos os casos (Wagner, 1971; Wood, 1966). Marshall, Cutting e Emerson foram os primeiros a indicar uma associao entre solubilidade do frmaco e biodisponibilidade, mostrando claramente que as concentraes sangneas de sulfanilamida e acetilsulfanilamida em ces eram dependentes da dose administrada. Eles foram capazes de mostrar que aumentando dez vezes a dose de sulfanilamida administrada se observava um aumento de aproximadamente dez vezes nas concentraes sangneas, mas o mesmo no acontecia com a acetilsulfanilamida, um composto bem menos solvel (Abdou, 1989; Wagner, 1971). Olser, Melnick e Hochberg fizeram um experimento em 1945 no qual empregaram dados de excreo urinria para propor um conceito de

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disponibilidade biolgica de vitaminas a partir de formas farmacuticas. Eles demonstraram que, dentro de certos limites, h uma relao direta entre a excreo de vitaminas hidrossolveis e a quantidade ingerida (Wagner, 1971). Em 1951, Edwards previu que para aspirina, na forma de comprimidos, a etapa controladora do processo no que diz respeito atividade analgsica a dissoluo no estmago e intestino. Essa predio estava baseada na taxa de dissoluo in vitro da aspirina em funo do pH, na taxa de difuso da aspirina em solues aquosas e clculos tericos. Entretanto, ele no fez qualquer experimentao in vivo. Mais tarde, em 1961, Levy confirmou essa hiptese fazendo uma relao entre as taxas de dissoluo e de absoro de diferentes comprimidos disponveis comercialmente (Wagner, 1971). Os laboratrios Smith, Kline and French lanaram, em 1953, seu primeiro produto de liberao sustentada. Subseqentemente, grande nmero de produtos apresentando ao prolongada ou liberao sustentada entrou em comercializao. Os resultados alcanados com esse produtos esto diretamente relacionados absoro mais lenta dos frmacos em relao s formas farmacuticas tradicionais. Indiretamente, a absoro mais lenta pode ser atribuda dissoluo mais lenta que esses produtos apresentam no TGI humano (Wagner, 1971). Em 1957, Nelson testou diferentes sais de teofilina, observando notvel diferena nos valores de pico e durao das concentraes plasmticas, o que levou confirmao de que a taxa de dissoluo intrnseca desses sais era fator determinante para as concentraes sangneas alcanadas (Nelson,1957). Essa concluso foi sustentada por outros estudos realizados com diferentes frmacos (por ex.: Nelson, 1959 e Wagner, 1971). Shenoy, Chapman e Campbell publicaram em 1959 dados de taxa de excreo urinria e disponibilidade fisiolgica obtidos em estudo com homens e dados de taxa de liberao in vitro de seis produtos diferentes contendo anfetamina, rotulados como liberao sustentada. Apenas duas

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das formulaes testadas mostraram excreo urinria constante, o que demonstrava que poder-se-ia esperar diferenas no efeito clnico de tais produtos de liberao sustentada. No mesmo ano, vrios artigos foram publicados mostrando que vrios conjuntos de dados de porcentagem liberada e tempo poderiam ser adequadamente descritos por cintica de primeira ordem aparente (Wagner, 1971). Em 1960, Levy e Hayes discutiram as bases fsico-qumicas do cido acetilsaliclico tamponado. Eles concluram que a incidncia de irritao local e a taxa de absoro do cido acetilsaliclico so funes da taxa de dissoluo em cada formulao especfica. Eles descreveram um aparelho para dissoluo que mais tarde ficou conhecido como o mtodo de vaso (ou bquer), que produzia uma pequena agitao para a determinao da taxa de dissoluo (Wagner, 1971; Wood, 1966). Levy, Leonards e Procknall desenvolveram um mtodo, publicado em 1965, de correlacionar dados estimados a partir da excreo urinria de salicilato aps administrao oral de aspirina com a taxa de dissoluo in vitro obtida a partir do mesmo produto (Wagner, 1971). A literatura est repleta de relatos de casos em que se observaram respostas clnicas variadas a produtos contendo a mesma concentrao de determinados frmacos, especialmente aqueles pouco solveis (Wood, 1966). Em 1969, Brice e Hammer publicaram os resultados obtidos em estudos com oxitetraciclina. Um nico lote de cpsulas de oxitetraciclina Pfizer foi comparado com 16 lotes de outros 13 fabricantes diferentes do mesmo produto. Ao todo, foram 16 estudos cruzados envolvendo 20 indivduos em cada um. Em todos eles o produto da Pfizer produziu nveis sangneos do frmaco superiores aos demais, que, em alguns casos, no atingiram nem mesmo a concentrao mnima eficaz. Tentando encontrar uma explicao para as diferenas observadas, tambm foram realizados testes de desintegrao e dissoluo. Observou-se, ento, que em geral os lotes que produziram nveis sangneos baixos tambm apresentaram taxas de dissoluo in vitro mais lentas (Wagner, 1971).

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H evidncias que demonstram que a velocidade com a qual um frmaco se dissolve a partir de sua forma farmacutica no TGI controla a velocidade pela qual ele aparece na circulao sangnea (Chowdary, 1987; Banakar, 1992). Portanto, todos os fatores que podem influenciar a dissoluo de uma forma farmacutica tambm podem afetar a biodisponibilidade do frmaco. Todas as propriedades de uma forma farmacutica que modificam a taxa de dissoluo necessariamente influenciam os nveis sangneos do frmaco e podem agir como fatores de controle na determinao da magnitude da resposta farmacolgica obtida (Poole, 1969). No existe ainda qualquer teste in vitro capaz de determinar, com segurana, o comportamento do produto no organismo. Dessa forma, os testes de dissoluo no podem ser considerados estudos de biodisponibilidade per se, mas podem servir como mtodos preditivos da biodisponibilidade se previamente forem estabelecidas correlaes diretas com os resultados obtidos in vivo (Pezoa, 1990). Recentemente, Ginski e Polli publicaram um relato de experimentos realizados associando o sistema Caco-2 (linha celular humana do carcinoma de clon) dissoluo, nos quais obtiveram bons resultados na predio de relaes entre dissoluo e absoro para as formulaes testadas (Ginski, 1998). At o momento, os testes de dissoluo in vitro so os mtodos preditivos mais sensveis e confiveis da disponibilidade do frmaco in vivo. Considera-se que a dissoluo do produto no organismo normalmente o fator limitante para a disponibilidade fisiolgica do frmaco (para frmacos que tem a velocidade de dissoluo inferior velocidade de absoro), medidas da taxa de dissoluo ou um parmetro relacionado oferecem indicao significativa da disponibilidade fisiolgica. Caso exista uma correlao entre dissoluo e algum parmetro de biodisponibilidade, o simples procedimento de monitorar os perfis de dissoluo deve permitir a predio da disponibilidade in vivo (Banakar, 1992). Existe a necessidade real de desenvolver ensaios de dissoluo que possam prever de forma mais eficaz o comportamento in vivo das formas

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farmacuticas, devendo levar no s reduo de custos e trabalho necessrios para o desenvolvimento de uma forma farmacutica, mas tambm do nmero e tamanho dos estudos clnicos requeridos e a controle de qualidade mais confivel (Manadas, 2002). Correlaes in vitro - in vivo Em 1976, quando Vaughan e Leach publicaram um artigo propondo um mtodo para utilizar os dados de dissoluo na predio de valores in vivo (Vaughan, 1976), ainda era grande a discusso em torno de mtodos para predizer o desempenho in vivo de medicamentos. Desde de 1977, quando a regulamentao sobre biodisponibilidade foi implementada pela FDA, tem-se dado especial ateno possibilidade de se determinar uma correlao dos dados de dissoluo com a biodisponibilidade dos frmacos (Mandal,1995). Os dados de biodisponiblidade normalmente envolvem um nico estudo, e , a menos que se correlacione esses dados com os procedimentos de controle de qualidade empregados para monitorar os lotes subsequentes do produto, os dados de biodisponibilidade sozinhos no so suficientes para garantir a bioequivalncia entre os lotes (Banakar, 1992). A correlao in vitro - in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relao racional entre as propriedades biolgicas, ou parmetros derivados destas, produzidas por uma forma farmacutica e suas propriedades ou caractersticas fsico-qumicas (Brasil, 2002c). Entretanto, nem sempre possvel estabelecer uma CIVIV adequada. Algumas das razes para isso esto citadas na tabela 3. A lgica e o interesse relacionados a CIVIV envolvem dois aspectos (Banakar, 1992): 1. a utilizao de valores obtidos in vitro para avaliar diferentes lotes de um mesmo produto como controle de qualidade tambm pode garantir o desempenho fisiolgico desejado se existir essa correlao (Abuzarur-

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Aloul, 1997), evitando assim a necessidade de realizao de novos estudos in vivo (Ginski, 1998); 2. como ferramenta no desenvolvimento de vrias formas farmacuticas para alcanar o desempenho fisiolgico desejado.
Tabela 3- Razes possveis para o no estabelecimento de uma CIVIV Fundamentos Desenho Forma farmacutica Frmaco
Ref: FIP, 1996

Dissoluo in vitro no o fator limitante da absoro No h mtodo in vitro como modelo da dissoluo in vivo Condies do teste in vitro no apropriadas Condies do teste in vivo no apropriadas Liberao do frmaco no controlada pela forma farmacutica Liberao do frmaco muito afetada pela cintica de transporte intestinal Farmacocintica no-linear (por exemplo, metabolismo prsistmico saturvel), janela de absoro, degradao no TGI Absoro de partculas no dissolvidas Grande variabilidade intraindividual

Muitas so as variveis derivadas de dados in vivo que podem ser relacionadas com dados in vitro: concentrao plasmtica, concentrao de pico (Cmax), rea sobre a curva (ASC) em determinados intervalos de tempo, quantidade de frmaco excretada na urina em determinado tempo, etc. Tambm muitas podem ser as variveis dos dados obtidos in vitro: tempo de desintegrao, porcentagem de frmaco dissolvido em determinado tempo, tempo necessrio para dissoluo de determinada porcentagem de frmaco, etc. (Wagner, 1971). H relatos demonstrando que, para alguns frmacos, diferentes aparatos/mtodos utilizados nos ensaios de dissoluo geram valores que podem ser melhor ou pior relacionados com aqueles obtidos in vivo (Ammar, 1993; Razdan, 1990). Para frmacos da classe II (ver classificao biofarmacutica, a seguir), por exemplo, pode ser necessrio estabelecer

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meios de dissoluo diferentes dos previstos nos compndios oficiais a fim de simular as condies fisiolgicas e poder estabelecer uma CIVIV (Galia, 1998). A USP e a legislao brasileira estabelecem trs nveis possveis de CIVIV: A, B e C, em ordem decrescente de importncia e aplicabilidade. A correlao de nvel A o nvel de correlao mais alto que pode ser obtido. Representa uma relao ponto a ponto entre os dados de dissoluo in vitro e dados in vivo de absoro (ou dissoluo) do frmaco a partir da forma farmacutica (Brasil, 2002c). O perfil de absoro in vivo calculado a partir das curvas de concentrao plasmtica x tempo obtidas em estudos de biodisponibilidade ou bioequivalncia utilizando o mtodo de deconvoluo numrica (Polli, 2000). Neste nvel de correlao, as curvas de dissoluo in vitro e in vivo so diretamente sobreponveis, ou podem ser sobrepostas utilizando-se uma constante (fator de escala). A descrio matemtica de ambas a mesma (Brasil, 2002c). A frao de frmaco absorvido pode ser obtida por deconvoluo da curva plasmtica, ou por mtodos de equilbrio de massa modelo dependendes, tais como o mtodo de Wagner-Nelson ou de Loo-Riegelman (Brasil, 2002c). A deconvoluo basicamente um clculo para responder a seguinte questo: qual deve ter sido o perfil de absoro do frmaco dado seu perfil plasmtico? (Polli, 2000). O mtodo de convoluo/deconvoluo, baseado em anlises de sistemas lineares, reconhece a resposta a uma dose (input) como caracterstica do sistema (TGI) e a usa como funo para relacionar qualquer resposta do sistema ao frmaco administrado oralmente. A funo, input (cintica de dissoluo) e resposta (nveis sangneos) so relacionados na seguinte equao:

I (t ) =

R( t ) W(t )

em que, I(t), R(t) e W(t) so input, resposta e funo respectivamente em um tempo t (Khan, 1996).

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Essa equao permite o clculo da quantidade liberada/absorvida, I(t), a qualquer tempo, quando os outros dois parmetros so conhecidos. A integrao dos valores de I(t) fornece o perfil de dissoluo/absoro do frmaco (Khan, 1996). Esse tipo de correlao tem sido estabelecida com sucesso para formulaes de liberao modificada, mas no para formas de liberao imediata, o que tem gerado alguns questionamentos sobre se ou no apropriado submeter formas de liberao imediata a esse tipo de estudo (Polli, 2000). As vantagens da correlao de nvel A so (Brasil, 2002c): a. diferentemente dos outros nveis, desenvolvida uma correlao ponto a ponto que reflete inteiramente a curva de nveis plasmticos. Como resultado, o perfil de dissoluo in vitro pode servir como um substituto ao desempenho in vivo. Desse modo, diferentes modificaes ocorridas no produto podem ser avaliadas sem a necessidade de estudos adicionais em seres humanos; b. definio de um procedimento de controle de qualidade preditivo do comportamento do medicamento in vivo; c. os limites extremos do padro de controle de qualidade podem ser obtidos por mtodos de convoluo/deconvoluo. A correlao de nvel B compara apenas a mdia da dissoluo in vitro com o tempo de residncia mdio (TRM) no organismo, parmetro farmacocintico obtido a partir de uma anlise no compartimental dos dados obtidos, ou com o tempo mdio de dissoluo (TMD) in vivo. O mtodo utiliza anlise estatstica de momentos para calcular tanto o TRM (ou TDM) no organismo quanto o tempo mdio da dissoluo in vitro. Da mesma forma que a correlao de nvel A, essa tambm utiliza todos os dados in vitro e in vivo, mas no considerada uma correlao ponto a ponto, porque no reflete inteiramente a curva plasmtica, uma vez que vrias curvas in vivo podem gerar valores semelhantes de TRM. Por essa razo, no se pode considerar apenas uma correlao de nvel B para avaliar modificaes no produto (Brasil, 2002c). Embora apenas um nico parmetro seja

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comparado nesse nvel de correlao, o mtodo considerado til para formas de liberao modificada, uma vez que o tempo de residncia no organismo importante para a eficcia da formulao (Khan, 1996). A correlao de nvel C tambm estabelecida fazendo-se a comparao de um nico parmetro in vivo e in vitro. A mdia da dissoluo (ou t50%, t90%, etc) comparada com um parmetro farmacocintico (ASC, Cmax ou Tmax), que pode no ser relacionado com o parmetro in vivo, o que faz com que esse mtodo no seja muito aplicvel (Khan, 1996). Considerando-se que esse tipo de correlao no permite prever o real desempenho do produto in vivo, sua utilidade se restringe orientao no desenvolvimento de formulaes ou como mtodo de controle de qualidade na rotina de produo (Brasil, 2002c). Classificao Biofarmacutica O sistema de classificao biofarmacutica, proposto por Gordon Amidon e colaboradores (Amidon, 1995), assume que tanto a solubilidade quanto a permeabilidade so parmetros chaves que controlam a absoro dos frmacos. Os frmacos so ento subdivididos em quatro categorias: classe I: frmacos de alta solubilidade e alta permeabilidade classe II: frmacos de baixa solubilidade e alta permeabilidade classe III: frmacos de alta solubilidade e baixa permeabilidade classe IV: frmacos de baixa solubilidade e baixa permeabilidade Utilizando essa classificao pode-se determinar as expectativas em relao as CIVIV com mais clareza (Amidon, 1995), ou seja, possvel identificar formulaes cuja biodisponibilidade seja insensvel a mudanas na formulao (Ginski, 1998). Considera-se que um frmaco tem alta solubilidade quando sua maior dose solvel em volume igual ou menor a 250 mL de meio aquoso em uma faixa de pH de 1,0 a 7,5. Esse volume de 250 mL oriundo dos protocolos tradicionais de estudos de bioequivalncia que descrevem a administrao do medicamento aos voluntrios em jejum com um copo de gua (FDA,

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2002a). A tabela 4 apresenta alguns termos comuns para descrever a solubilidade e seus significados prticos.
Tabela 4- Solubilidade das substncias Termos descritos Muito solvel Facilmente solvel Solvel Ligeiramente solvel Pouco solvel Muito pouco solvel Praticamente insolvel Ref.: MANADAS, 2002. Quantidade aproximada de solvente, em mL, para um grama da substncia Menos de 1 De 1 a 10 De 10 a 30 De 30 a 100 De 100 a 1000 De 1000 a 10000 Mais de 10000

A permeabilidade baseada indiretamente na extenso da absoro (frao da dose absorvida, no biodisponibilidade sistmica) ou diretamente por medidas da taxa de transferncia atravs da membrana intestinal humana. Alternativamente, sistemas no-humanos capazes de prever a extenso da absoro podem ser utilizados, como por exemplo, mtodos in vitro de cultura de clulas epiteliais. Na falta de evidncias de instabilidade no TGI, considera-se que um frmaco tem alta permeabilidade quando a extenso da absoro em humanos igual ou superior a 90% da dose administrada, baseado em balano de massa ou na comparao com uma dose intravenosa (FDA, 2000a). Os frmacos da classe I so absorvidos rapidamente, ento o fator limitante da absoro a dissoluo do frmaco a partir da forma farmacutica ou o esvaziamento gstrico. Para formas de liberao imediata que dissolvem muito rpido, a taxa de absoro ser controlada pelo esvaziamento gstrico e no se espera nenhuma correlao com a taxa de dissoluo. Sugere-se que a especificao de dissoluo de 85% de frmaco dissolvido em menos de 15 minutos garanta a bioequivalncia para essas formas farmacuticas (Amidon, 1995).

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Os frmacos da classe II so aqueles para os quais os perfis de dissoluo devem ser melhor definidos e reprodutveis. Nesse caso, a dissoluo in vivo o fator limitante da absoro, que normalmente inferior a obtida com frmacos da classe I. Considerando-se que o contedo luminal e a membrana intestinal mudam ao longo do intestino, a dissoluo determina a concentrao de frmaco ao longo do intestino por um perodo bem maior (em comparao com frmacos da classe I) e a absoro ocorrer por um perodo mais longo. Consequentemente, o perfil de dissoluo deve ser determinado por, pelo menos, 4 a 6 pontos e 85% de frmaco dissolvido em vrios valores de pH. As condies do meio de dissoluo devem refletir a situao in vivo e considerar, por exemplo, a adio de surfactantes. Os frmacos dessa classe podem sofrer absoro varivel devido aos fatores associados formulao e s condies in vivo que podem afetar a dissoluo. Para a obteno de boas CIVIVs, meios de dissoluo e mtodos que reflitam os processos in vivo so muito importantes (Amidon, 1995). No caso de frmacos da classe III a permeabilidade que controla o processo de absoro. No caso de formas farmacuticas de liberao imediata, pode-se aplicar a mesma simplificao de dissoluo utilizada para frmacos da classe I, na qual a passagem do frmaco para o intestino controlada pelo esvaziamento gstrico. Tanto a taxa de dissoluo quanto a de absoro podem ser muito variveis para frmacos dessa classe, mas se a dissoluo rpida, ou seja 85% em 15 minutos, as variaes encontradas sero devido ao trnsito intestinal, contedo luminal e permeabilidade da membrana, e no a fatores relacionados formulao (Amidon, 1995). Frmacos da classe IV apresentam srios problemas para administrao oral e, muitas vezes, no so considerados. Para frmacos das classes II e IV, que apresentam baixa solubilidade, a taxa de dissoluo nos lquidos luminais ser provavelmente o fator limitante no processo de absoro (Bonlokke, 1997).

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Enquanto os dados de solubilidade so de fcil obteno, o mesmo no acontece com os dados de permeabilidade. Poucos so os artigos publicados nessa rea e ainda no h qualquer banco de dados estabelecido para auxiliar na obteno dessas informaes. Os modelos existentes para a determinao da permeabilidade intestinal so dispendiosos e de difcil validao. Uma das formas bastante utilizada para se demonstrar a absoro intestinal dos frmacos o modelo in vitro de cultura celular monocamada Caco-2, que considerado adequado para frmacos absorvidos por transporte passivo. Outras formas so: estudos in vivo de perfuso intestinal em humanos, estudos in vivo ou in situ de perfuso intestinal utilizando modelos animais, e estudos de permeao in vitro utilizando tecidos animais ou humanos (FDA, 2000a). Outra forma de determinar a permeabilidade de frmacos por meio de estudos farmacocinticos em humanos. Podem ser realizados estudos de balano de massa utilizando frmacos marcados, que no so muito recomendveis, ou estudos de biodisponibilidade absoluta, utilizando uma administrao intravenosa como referncia (FDA, 2000a).

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VIII. ASPECTOS REGULATRIOS DA DISSOLUO DE MEDICAMENTOS

NO BRASIL

No Brasil, a primeira iniciativa governamental referente exigncia do teste de dissoluo para medicamentos coube Central de Medicamentos (CEME), rgo responsvel pela aquisio e distribuio de medicamentos essenciais na rede pblica de sade entre as dcadas de 70 e 90. Conforme seu estatuto, a CEME foi criada com o objetivo de incentivar a sntese de frmacos e a produo nacional de medicamentos, visando atuar como elemento regulador de mercado. Desse modo, foram criados os laboratrios oficiais de produo: Fundao para o Remdio Popular (FURP) em So Paulo; Instituto Vital Brasil (IVB), Farmanguinhos e os Laboratrios Farmacuticos da Marinha (LQFM), Exrcito (LQFE) e Aeronutica (LQFA) no Rio de Janeiro, BahiaFarma em Salvador, entre outros. Tais laboratrios seguiam o preconizado no Manual de Produo de Medicamentos, elaborado pela CEME para estabelecer especificaes. Anualmente, por meio de processo licitatrio, os medicamentos constantes da Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) eram adquiridos de laboratrios nacionais (oficiais ou privados) ou multinacionais que deveriam adotar o manual citado anteriormente e possuir laboratrio prprio de controle de qualidade. O conceito de garantia de qualidade dos medicamentos distribudos pela CEME era aplicado pelos laboratrios oficiais de controle de qualidade de medicamentos, geralmente situados nas faculdades pblicas de Farmcia, em vrios estados brasileiros. Esses laboratrios analisavam amostras dos medicamentos a serem distribudos, coletadas nas distribuidoras de acordo com mtodo de amostragem pr-determinado,

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seguindo as recomendaes do Manual de Controle de Qualidade de Medicamentos, tambm elaborado pela CEME, tendo como base compndios oficiais. Cabe ressaltar que o estabelecimento de especificaes e a exigncia da realizao dos testes de dissoluo para medicamentos no Brasil executados pela CEME, no incio dos anos 80, ocorreram pela brilhante atuao do Dr. Geraldo Fenerich, farmacutico com vasta experincia na rea industrial que ocupou posio de destaque nesse rgo governamental durante vrios anos. Nas dcadas de 80 e 90 houve a difuso do uso do teste de dissoluo no Brasil, sendo que os laboratrios oficiais de controle de qualidade foram os primeiros a sistematizar o emprego desses testes na rotina do controle de qualidade de medicamentos. As primeiras publicaes cientficas brasileiras envolvendo o teste de dissoluo de medicamentos datam do incio dos anos 90 e apontam para a necessidade de regulamentao tcnica nessa rea (Santoro, 1991). Outras publicaes nesse campo, ainda nos anos 90, ressaltaram a influncia de fatores de formulao e tcnica de fabricao sobre a dissoluo de medicamentos fabricados no Brasil e o desempenho dos mesmos forma no organismo, na discutindo poca, sem aspectos a relacionados biodisponibilidade e bioequivalncia de medicamentos utilizados no Pas de intercambivel comprovao dessa intercambialidade por meio de ensaios in vitro e/ou in vivo (Ferraz, 1998; Pinho, 1999, Storpirtis, 1998). Porm, a rea regulatria no Brasil, em relao a medicamentos, passou por grandes transformaes no final da dcada de 90, originando mudanas profundas em sua regulamentao tcnica (tabela 5). A criao da ANVISA, a Lei de Genricos e sua regulamentao tcnica podem ser consideradas marcos na rea farmacutica no Brasil, uma vez que se relacionam a mudanas estratgicas na forma pela qual os medicamentos so registrados no Pas. O aspecto cartorial do registro de

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medicamentos

lugar

ao

registro

segundo

normas

adotadas

recomendadas internacionalmente (WHO, 1999).

Tabela 5- Principais atos normativos na rea de medicamentos no Brasil na dcada de 90. ATO Decreto 793/93 Lei 9.279/96 Portaria 3.916/98 Medicamentos) CONSIDERAES PRINCIPAIS Nome genrico (DCB) em destaque na embalagem Proteo patentria para medicamentos inovadores Garantir medicamentos eficazes, seguros e de qualidade Acesso da populao aos medicamentos considerados essenciais Reorientao da assistncia farmacutica Estmulo produo de medicamentos Regulamentao sanitria Lei 9782/99 Lei 9.787/99 (Lei de genricos) Cria a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) Estabelece as bases legais para a instituio do medicamento genrico no Pas Apresenta conceitos de genrico, similar, referncia, bioequivalncia e biodisponibilidade RDC 391/99 Regulamento Tcnico para Medicamento Genrico, com exigncia de testes de bioequivalncia e equivalncia farmacutica para concesso do registro Foi revogada pela RDC n 10, de 02.01.01 e posteriormente pela RDC n 84, de 19.03.02, e pela RDC 135 de 29.05.03, atualmente em vigor (criao da ANVISA) como autarquia e estabelece suas competncias

(Poltica Nacional de Promoo do Uso Racional de Medicamentos

Pela primeira vez no Brasil, a dissoluo de medicamentos insere-se no contexto legal, assumindo papel fundamental na comprovao da equivalncia farmacutica entre o medicamento genrico e seu respectivo medicamento de referncia indicado pela ANVISA, no caso de formas farmacuticas slidas (Brasil, 1999c). Em um processo contnuo de atualizao e reviso da regulamentao tcnica para medicamentos

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genricos, a fim de manter a mesma em concordncia com os requisitos internacionais para essa classe de medicamentos e assimilar as inovaes cientficas, a Resoluo 391 sofreu at o momento trs revises, publicadas como RDC 10/01, RDC 84/02 e RDC 135/03, em vigor. Todas trouxeram contribuies na aplicao dos testes de dissoluo no Pas. A RDC 10/01 apresentou um acrscimo no anexo de iseno de estudos de bioequivalncia, referente aos casos em que esses estudos podem ser substitudos pela equivalncia farmacutica, com nfase no ensaio de dissoluo e na comparao de perfis. Enquadram-se nesse caso os produtos de liberao imediata que possuem vrias dosagens. O estudo de bioequivalncia pode ser realizado apenas com a maior dosagem, ficando as de menor dosagem isentas da realizao do estudo, uma vez que apresentem, em relao dosagem utilizada no estudo de bioequivalncia, perfil de dissoluo semelhante. O perfil de dissoluo tambm foi indicado como forma de iseno de estudo de bioequivalncia para os frmacos: cido acetilsaliclico, paracetamol, dipirona e ibuprofeno (Brasil, 2001). Adicionalmente, a RDC 10/01 apresentou ainda mais dois anexos relativos dissoluo. O guia para ensaios de dissoluo para formas farmacuticas slidas orais de liberao imediata (FFSOLI) foi a primeira publicao oficial a tratar do estabelecimento das especificaes de dissoluo, alm de trazer algumas noes sobre o SCB e estabelecer as formas para se realizar a comparao de perfis de dissoluo (Brasil, 2003e). O guia para estudos de correlao in vitro in vivo apresenta esclarecimentos sobre essas correlaes, sua importncia, os tipos de correlao possveis e como obt-las (Brasil, 2002c). Na RDC 84/02, segunda reviso efetuada na regulamentao tcnica de medicamentos genricos, que revogou a RDC 10, a maioria dos anexos da verso anterior foi transformada em guias separados, publicados em resolues especficas (RE). Junto com a mesma foi publicado um guia novo: guia para realizao de alteraes e incluses ps-registro de medicamentos. Esse guia tambm d grande destaque para os testes de dissoluo, empregados para comprovar que um produto aps sofrer

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alteraes permanece comparvel sua verso anterior, ou seja, sem alteraes, e ao seu medicamento de referncia. Essa comparao pode ser efetuada tanto atravs da equivalncia farmacutica, empregando as especificaes farmacopicas de nico ponto ou por meio da comparao de perfis de dissoluo (Brasil, 2002b). A RDC 135, publicada em 02 de junho de 2003 (Brasil, 2003a), juntamente com vrios guias que tambm sofreram reviso, tambm trouxe algumas mudanas em relao aos testes de dissoluo. A iseno dos estudos de bioequivalncia para as menores dosagens de um produto passou a ser extensiva a cpsulas e comprimidos de liberao modificada, utilizando a comparao de perfis de dissoluo entre as dosagens como ferramenta para a iseno e alguns requisitos especficos para comprimidos (Brasil, 2003c). O guia para realizao de alteraes, incluses e notificaes ps-registro de medicamentos passou a conter exigncias de dissoluo para alguns casos em que o guia anterior previa a realizao de um novo estudo de bioequivalncia (Brasil, 2003b). O guia para ensaios de dissoluo para formas farmacuticas slidas orais de liberao imediata, seguindo tendncia mundial, estabeleceu que para formas farmacuticas que apresentarem quantidade de frmaco dissolvida igual ou superior a 85% em 15 minutos no necessrio realizar os clculos de comparao de perfil (Brasil, 2003e). Isso decorrente da definio de produtos de dissoluo rpida adotada pelo SCB. Todos os critrios contidos nesses guias que servem como suporte para a regulamentao tcnica de medicamentos genricos passaram, a partir de junho de 2003, a fazer parte tambm das exigncias para registro de medicamentos similares. Isso pode ser considerado uma grande vitria, uma vez que essa classe de medicamentos era registrada, at ento, sem praticamente nenhuma comprovao laboratorial de sua qualidade. Ainda que o prazo de adequao dos medicamentos similares que se encontram em comercializao seja considerado bastante amplo, podendo chegar a 10 anos em alguns casos, um grande passo foi dado no sentido de sanear o mercado de medicamentos no Brasil de forma a apenas disponibilizar para a

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populao brasileira produtos que tiveram sua qualidade comprovada no momento do registro, e/ou de sua renovao. Foi criado pela ANVISA em parceira com o Instituo Nacional de Controle de Qualidade em Sade (INCQS) um programa de monitoramento da qualidade dos medicamentos genricos registrados. Esse programa prev que amostras dos genricos registrados e seus respectivos produtos de referncia sejam recolhidas nos pontos de venda ou distribuidoras e enviadas para anlise pelo INCQS ou por algum Laboratrio Central de Sade Pblica (LACEN), na qual verificada a manuteno da equivalncia farmacutica entre os produtos. Embora a iniciativa seja vlida e essas anlises peridicas sejam necessrias, os laboratrios que as realizam no esto devidamente equipados e no contam com recursos humanos para que o monitoramento ocorra de forma sistemtica. necessrio que haja um investimento por parte do governo nos laboratrios e em pessoal para que esse programa se torne efetivo e possa ser estendido para outros produtos presentes no mercado. Sem dvida alguma, todo o avano regulatrio ocorrido nos ltimos anos foi favorecido pelo conhecimento dos critrios adotados em outros pases em relao ao registro de medicamentos e pela linha de dilogo que se criou com as autoridades regulatrias desses pases. A participao de nossos tcnicos em seminrios, congressos e cursos internacionais tm sido fundamental para o crescimento do conhecimento cientfico. Entretanto, importante que se criem mecanismos para que o conhecimento tambm seja gerado pela autoridade regulatria, que deve sempre estar frente do setor regulado, e no defasada em relao a ele, como ocorria anteriormente. Embora o avano citado seja real, existem ainda muitas lacunas a serem preenchidas. Uma delas diz respeito regulamentao do setor farmoqumico, que atualmente no conta com critrios rgidos que garantam a procedncia e a qualidade dos frmacos comercializados no Brasil. Pode-se afirmar que o cenrio regulatrio atual no Brasil muito diferente do existente quando a CEME foi criada, ainda que tenhamos um longo caminho a percorrer. Hoje para que um medicamento genrico, ou

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similar, seja registrado e possa ser produzido e comercializado no Pas, seja por laboratrio oficial, seja por indstria de capital privado, deve ser comprovada a qualidade do produto, comprovao essa que passa pelo ensaio de dissoluo.

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IX. PERSPECTIVAS DA DISSOLUO NA REA FARMACUTICA

Durante as dcadas de 70 e 80, o teste de dissoluo consagrou-se como ferramenta indispensvel rotina do controle de qualidade de medicamentos, estando includo em praticamente todas as farmacopias, como mtodo geral e na forma de monografias de medicamentos, especialmente de formas farmacuticas slidas de liberao convencional e modificada. Nos EUA, a partir da implantao dos medicamentos genricos com processo de registro abreviado (Abreviated New Drug Application - ANDA), em meados da dcada de 80, a dissoluo passou a ter cada vez mais importncia na rea farmacutica, sendo indispensvel constar no rtulo do medicamento os seguintes itens: 1. o produto de referncia empregado; 2. o teste de dissoluo pelo qual o genrico foi aprovado. Alm disso, como citado em captulos anteriores, a dissoluo de vital importncia no contexto do SCB, sob forma de teste de um nico ponto (teste de dissoluo farmacopico) ou de perfil de dissoluo em vrios meios, com valores de pH distintos, para iseno do teste de bioequivalncia em certos casos. Nas dcadas de 80 e 90 outra aplicao para a dissoluo comeou a ser difundida no Brasil, ou seja, o emprego dos ensaios comparativos de perfis de dissoluo no desenvolvimento farmacotcnico de novos medicamentos, na otimizao das formulaes e no desenvolvimento de medicamentos genricos, tendncia que tem se fortalecido em funo das evidncias concretas da influncia da dissoluo na biodisponibilidade e na bioequivalncia de medicamentos (Storpirtis, 1999b; Storpirtis, 1999c; Pinho, 1999; Pinho, 2001).

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Alm disso, a partir da experincia de regulamentao tcnica de medicamentos genricos, considerada um sucesso, a ANVISA instituiu uma nova regulamentao para medicamentos similares, da qual consta a obrigatoriedade da realizao de testes de dissoluo no ocasio do registro, na revalidao do registro ou decorrente de alteraes ps-registro, utilizando para tanto, os mesmos critrios e guias empregados para os medicamentos genricos. Outra iniciativa recente da ANVISA foi a criao da Comisso para Eleio de Medicamento de Referncia por meio da Portaria n 376 de 29 de maio de 2003, que ser responsvel pela indicao do medicamento de referncia, tanto para genricos como para similares. Essa comisso estar participando das discusses mundiais no mbito regulatrio enfocadas na adequada seleo dos medicamentos de referncia. Tal discusso originouse na constatao de que medicamentos produzidos pela mesma empresa, em pases distintos, podem no apresentar as mesmas caractersticas relativas dissoluo. Atualmente, nenhum desenvolvimento farmacotcnico realizado sem a avaliao da dissoluo. Diferentemente do que acontecia com os produtos na dcada de 60, os produtos que se encontram no mercado hoje tiveram a dissoluo como parte do seu projeto de desenvolvimento, auxiliando na escolha entre vrias formulaes e condies de processo (Grady, 1996). Esse emprego da dissoluo tende a tornar-se cada vez mais importante com o surgimento de novos mecanismos de liberao de frmacos e novas formas farmacuticas. No mbito mundial, a dissoluo adquire importncia cada vez maior em relao s alteraes ps-registro relacionadas a mudanas de formulao, equipamento, processo produtivo e local de produo, de forma a fornecer justificativas tcnicas que embasem a no realizao de ensaios desnecessrios envolvendo seres humanos, evitando assim o problema tico e tambm de custo que esses estudos acarretam. H atualmente inmeras pesquisas em andamento para ampliar o uso dos ensaios de dissoluo nos casos de iseno de testes de

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bioequivalncia previstos pelo SCB. Embora no existam no mundo muitos casos em que essa iseno foi efetivamente concedida, a perspectiva que com o advento de novas tcnicas para determinao da permeabilidade intestinal e a definio real de quais frmacos seriam objeto de tal iseno, especificamente aqueles da classe I, a aplicao do SCB seja difundida, podendo inclusive ser ampliada para frmacos da classe III.

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YUGUE,

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ANEXOS

Anexo A - Resoluo n 482, de 19 de maro de 2002 Anexo B - Resoluo n 897, de 29 de maio de 2003 Anexo C - Resoluo n 901, de 29 de maio de 2003 Anexo D - Recomendaes da ANVISA para alteraes ps-registro de medicamentos

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Anexo A
Resoluo - RE n 482, de 19 de maro de 2002 (D.O. de 20/03/2002) O Diretor da Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe confere a Portaria n 724, do Diretor-Presidente, de 10 de outubro de 2000, considerando o 3 do art.111, do Regimento Interno aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, considerando que a matria foi submetida apreciao da Diretoria Colegiada, que a aprovou em reunio realizada em 13 de maro de 2002, resolve: Art. 1 Determinar a publicao do "Guia para Estudos de Correlao In Vitro-In Vivo (CIVIV)", em anexo. Art. 2 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao. GONZALO VECINA NETO GUIA PARA ESTUDOS DE CORRELAO IN VITRO-IN VIVO (CIVIV) - 1/2002 1. INTRODUO A correlao in vitro-in vivo refere-se ao estabelecimento de uma relao racional entre as propriedades biolgicas, ou parmetros derivados destas, produzidas por uma forma farmacutica e suas propriedades ou caractersticas fsico-qumicas. As propriedades biolgicas mais comumente utilizadas so um ou mais parmetros farmacocinticos tais como rea sob a curva de concentraes plasmticas do frmaco versus tempo (ASC) ou concentrao plasmtica mxima (Cmax), obtidos aps a administrao da forma farmacutica. A caracterstica fsico-qumica mais empregada o comportamento de dissoluo in vitro (isto , porcentagem do frmaco dissolvido sob condies experimentais determinadas). A relao entre as duas propriedades, biolgica e fsico-qumica , ento, expressa quantitativamente. 2. NVEIS DE CORRELAO IN VITRO-IN VIVO Trs nveis de correlao podem ser definidos e classificados em ordem decrescente de importncia. O conceito de correlao baseado na habilidade desta em refletir o perfil completo de concentrao plasmtica versus tempo, obtido aps a administrao da forma farmacutica. a relao entre o perfil de dissoluo completo in vitro com a curva completa de nveis plasmticos do frmaco que define a correlao. 2.1. Correlao de Nvel A o nvel de correlao mais alto que pode ser obtido. Representa uma relao ponto a ponto entre a dissoluo in vitro do frmaco, a partir da forma farmacutica, e a velocidade de entrada do mesmo no organismo in vivo (algumas vezes referido como dissoluo in vivo). Neste nvel de correlao, as curvas de dissoluo in vitro e in vivo so diretamente sobreponveis, ou podem ser sobrepostas utilizando-se uma constante (fator de escala). A descrio matemtica de ambas a mesma. Esta relao mais facilmente obtida para formas farmacuticas de liberao modificada, que possuem liberao in vitro essencialmente independente do meio de dissoluo comumente utilizado nos testes. Entretanto, isto no requisito para uma correlao de nvel A. Essa correlao , geralmente, obtida por um procedimento que envolve duas etapas: deconvoluo da curva de concentrao plasmtica versus tempo para obteno da curva da frao de frmaco absorvida versus tempo (curva de velocidade de absoro), seguida da

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comparao entre a frao do frmaco absorvida e a dissolvida in vitro, para os mesmos tempos. A obteno da curva de frao absorvida versus tempo pode ser efetuada pelo uso de tcnicas de equilbrio de massa modelo dependentes, tais como o mtodo de Wagner-Nelson, caso a curva de absoro se ajuste a um modelo de um compartimento, ou de LooRiegelman, se o ajuste significativo para um modelo de dois compartimentos, ou pela deconvoluo matemtica independente de modelo. As vantagens da correlao de nvel A so: a) Diferentemente dos outros nveis, uma correlao ponto a ponto desenvolvida, utilizando cada concentrao plasmtica e cada porcentual de dissoluo obtido in vitro, refletindo inteiramente, deste modo, a curva de nveis plasmticos. Como resultado, o perfil de dissoluo in vitro pode servir como um substituto do desempenho do frmaco in vivo. Deste modo, modificaes do local ou mtodo de fabricao, alterao de fornecedor de matria-prima, pequenas alteraes de formulao ou na potncia do produto, usando a mesma formulao bsica, podem ser avaliadas sem a necessidade de estudos adicionais em seres humanos; b) Definio de um procedimento de controle de qualidade preditivo do comportamento do medicamento in vivo; c) Os limites extremos do padro de controle de qualidade in vitro podem ser obtidos por mtodos de convoluo ou deconvoluo. 2.2. Correlao de Nvel B A correlao de nvel B utiliza os princpios da anlise de momento estatstico. A mdia do tempo de dissoluo in vitro comparada ao tempo de residncia mdio (TRM) ou ao tempo de dissoluo mdio (TDM) in vivo. Da mesma forma que o nvel A, o nvel B utiliza todos os dados in vitro e in vivo, mas no considerada uma correlao ponto a ponto, porque no reflete inteiramente a curva de nvel plasmtico, uma vez que uma srie de diferentes curvas in vivo podem produzir valores similares de tempo de residncia mdio (TRM). Por esta razo, diferentemente da correlao de nvel A, no se pode considerar somente a correlao de nvel B para avaliar modificaes da formulao, alterao do local de fabricao, alterao do fornecedor, dos excipientes, entre outros. Alm disso, os dados in vitro de tal correlao no podem ser usados para obter os limites extremos do padro do controle de qualidade. 2.3. Correlao de Nvel C Esta categoria relaciona um ponto de dissoluo (t50%, t90%, etc) a um parmetro farmacocintico tal como ASC, Cmax ou Tmax. Representa uma correlao de um nico ponto. No reflete o formato completo da curva de concentrao plasmtica versus tempo, um fator crtico para definir o desempenho dos produtos de liberao modificada. Uma vez que este tipo de correlao no permite prever o real desempenho do produto in vivo, ela til somente como orientao no desenvolvimento de formulaes ou como um mtodo de controle de qualidade da rotina de produo do medicamento. Devido s suas limitaes, tem utilidade restrita em prever o desempenho do frmaco in vivo e est sujeita s mesmas restries que a correlao de nvel B, em relao a sua capacidade de avaliar alteraes do produto e do local de fabricao, bem como de fornecer os extremos do padro do controle de qualidade. 3. DESENVOLVIMENTO DE UMA CORRELAO IN VITRO-IN VIVO O procedimento descrito a seguir pode ser utilizado como orientao no desenvolvimento de uma correlao de nvel A. Os dados de excreo urinria ou nveis plasmticos obtidos em um estudo definitivo de biodisponibilidade de uma forma farmacutica de liberao modificada so tratados por um

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mtodo de deconvoluo. Os dados resultantes podem representar a velocidade de absoro do frmaco a partir da forma farmacutica, como tambm a dissoluo in vivo quando o passo determinante da velocidade de liberao da forma farmacutica a velocidade de dissoluo (isto , a absoro do frmaco considerada instantnea depois que o frmaco dissolvido). Qualquer mtodo de deconvoluo (equilbrio de massa ou deconvoluo matemtica) produzir resultados aceitveis. O lote usado no estudo de biodisponibilidade (biolote) est sujeito avaliao da dissoluo in vitro e ao efeito da variao das condies de dissoluo. Algumas das variveis que podem ser estudadas so: o aparelho de dissoluo, intensidade de agitao e o meio de dissoluo (pH, enzima, tensoativo, presso osmtica e fora inica). Nem sempre necessrio estudar o comportamento de dissoluo da forma farmacutica sob todas as condies indicadas. O nmero de condies investigadas ir depender da correlao que pode ser encontrada com os resultados obtidos in vitro, sob as condies mais comumente estudadas, tais como: o aparelho de dissoluo, a intensidade de agitao ou meio de dissoluo e valor do pH. Cada formulao e cada frmaco representam uma situao individual. A avaliao in vitro da forma farmacutica deve ser efetuada independemente do nvel de correlao que est sendo desenvolvido. A curva de dissoluo in vitro ento comparada quela da velocidade de absoro do frmaco, que pode ser obtida atravs de vrios mtodos. A simples sobreposio das duas curvas anteriormente citadas pode indicar a existncia de uma correlao. Isto pode ento ser quantificado definindo uma equao para cada curva e comparando as constantes correspondentes, por um teste de significao estatstica apropriado. O meio mais simples de demonstrar uma correlao plotar a frao absorvida in vivo versus a frao liberada in vitro. Com a correlao de nvel A, esta relao frequentemente linear apresentando coeficiente angular maior que 0,95. O intercepto pode ou no ser zero, dependendo de: a) existncia de um tempo de latncia, antes que o sistema comece a liberar o frmaco in vivo, ou b) velocidade de absoro no instantnea, resultando na presena de uma quantidade finita de frmaco dissolvido, mas no absorvido. Em ambos os casos, uma correlao ponto a ponto ou correlao de nvel A, quando a relao linear, com coeficiente angular maior que 0,95. Isto indica que as curvas so essencialmente sobreponveis. Dos estudos indicados anteriormente, se a forma farmacutica de liberao modificada exibir um comportamento de dissoluo in vitro independente das variveis estudadas, e uma correlao de nvel A demonstrada, provvel que a correlao seja geral e possa ser extrapolada dentro de um intervalo razovel para aquela formulao farmacutica. Entretanto, se a forma de dosagem exibir um comportamento de dissoluo que varia com as condies in vitro, devem ser determinadas s condies de dissoluo que melhor se correlacionam com o desempenho in vivo. Pode-se, ento, estabelecer se a correlao real ou falsa. Isto obtido preparando-se pelo menos duas formulaes com diferenas significativas no comportamento in vitro. Uma deve demonstrar liberao mais rpida e a outra mais lenta, em relao quela do biolote. Um estudo piloto de biodisponibilidade e bioequivalncia deve ser realizado com essas formulaes e a correlao estabelecida previamente demonstrada para ambos. As modificaes das formulaes desse lote devem ser baseadas nos fatores de formulao, os quais poderiam influenciar os mecanismos de liberao modificada do produto. possvel que modificaes desses fatores de formulao possam influenciar a velocidade de liberao da forma de dosagem. Uma vez estabelecida uma correlao de nvel A, possvel que um teste in vitro possa ser utilizado para estabelecer os efeitos de modificaes no processo de fabricao tais como alteraes menores de formulao, local de fabricao, equipamento, fornecedor de excipientes e de dosagem do frmaco. questionvel se tal extrapolao seria possvel nas correlaes de nvel B e C. 4. ESTABELECIMENTO DOS LIMITES DE ESPECIFICAO DA DISSOLUO

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O comportamento da dissoluo do biolote pode ser usado para definir a quantidade de frmaco a ser liberado a cada tempo. No caso de uma correlao de nvel A, isto pode ser efetuado de duas maneiras, ambas utilizando a correlao in vitro-in vivo, convoluo e deconvoluo. 4.1 Convoluo Valores de dissoluo superiores e inferiores so selecionados para cada tempo estabelecido, a partir do perfil de dissoluo do frmaco no biolote. A especificao da dissoluo pode ser estabelecida utilizando a mdia de dissoluo dos lotes produzidos durante o seu desenvolvimento, com uma faixa de desvio padro de 2,5 a 3,0. Espera-se que as mdias dos valores de dissoluo sejam aproximadamente as mesmas daquelas do biolote. As curvas de dissoluo definidas pelos extremos superiores e inferiores so submetidas tcnica de convoluo para projetar e antecipar as curvas de nveis plasmticos que resultariam da administrao da formulao farmacutica ao mesmo grupo para o qual o biolote foi administrado. Caso os dados resultantes de nveis plasmticos estiverem no intervalo de confiana (IC) de 95%, obtido no estudo definitivo de biodisponibilidade/bioequivalncia, essas faixas podem ser consideradas aceitveis. Uma alternativa de aceitao para frmacos de faixa teraputica definida estabelecer um limite superior e inferior, quando os resultados da convoluo permanecerem dentro da faixa teraputica, mesmo que estejam fora do intervalo de confiana. Neste caso, deve-se estabelecer uma faixa mais estreita dos valores extremos. 4.2. Deconvoluo Dados aceitveis de nveis plasmticos so estabelecidos para ambos os lotes da forma farmacutica, tanto o de liberao mais rpida como o de liberao mais lenta em relao quela do biolote. Esses dados podem ser selecionados usando os extremos do intervalo de confiana de 95% ou 1 desvio padro da curva mdia de nveis plasmticos. Essas curvas so submetidas a deconvoluo e a curva resultante da velocidade de absoro usada para estabelecer as especificaes superiores e inferiores de dissoluo em cada tempo. No caso de correlao de nvel B e C, lotes do produto devem ser preparados nos limites de dissoluo superiores e inferiores propostos e deve ser demonstrado que esses lotes so aceitveis pelo desempenho de um estudo de biodisponibilidade-bioequivalncia. 5. CONSIDERAES GERAIS SOBRE MEDICAMENTOS DE LIBERAO IMEDIATA Uma vez que os mecanismos para liberao do frmaco de medicamentos de liberao modificada so mais complexos e variados em relao queles associados com medicamentos de liberao imediata, acredita-se que seria mais fcil desenvolver uma correlao in vitro-in vivo para os ltimos. Infelizmente, a maioria dos estudos de correlao realizados com medicamentos de liberao imediata se baseia na correlao de nvel C, apesar de, tambm, haver estudos empregando a teoria dos momentos estatsticos (nvel B). Embora concebendo que uma mesma correlao de nvel A possa ser utilizada com medicamentos de liberao imediata, correlaes de nvel B e C so as melhores que podem ser recomendadas para esses medicamentos.

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Anexo B

Resoluo - RE n 897, de 29 de maio de 2003 D.O.U. 02/06/2003 O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio, que lhe confere a Portaria n. 238, de 31 de maro de 2003, considerando o disposto no art.111, inciso II, alnea "a" 3 do Regimento Interno aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, considerando que a matria foi submetida apreciao da Diretoria Colegiada, que a aprovou em reunio realizada em 6 de maro de 2003, resolve: Art. 1 Determinar a publicao do "Guia para iseno e substituio de estudos de bioequivalncia", em anexo. Art. 2 Fica revogada a Resoluo RE no 481, de 19 de maro de 2002. Art. 3 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao. DAVI RUMEL ANEXO GUIA PARA ISENO E SUBSTITUIO DE ESTUDOS DE BIOEQUIVALNCIA 1. Os estudos de bioequivalncia so dispensados para os seguintes tipos de medicamentos: 1.1. medicamentos administrados por via parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutnea ou intratecal), como solues aquosas que contm o mesmo frmaco, na mesma concentrao em relao ao medicamento referncia e excipientes de mesma funo, em concentraes compatveis. 1.2. solues de uso oral que contm o mesmo frmaco, na mesma concentrao em relao ao medicamento referncia e que no contm excipientes que afetem a motilidade gastrintestinal ou a absoro do frmaco. 1.3. ps para reconstituio que resultem em soluo que cumpra com os requisitos (1.1) e (1.2). 1.4. gases. 1.5. solues aquosas otolgicas e oftlmicas que contm o mesmo frmaco, nas mesmas concentraes em relao ao medicamento referncia e excipientes de mesma funo, em concentraes compatveis. 1.6. para medicamentos de uso tpico, no destinados a efeito sistmico, contendo o mesmo frmaco, na mesma concentrao em relao ao medicamento referncia e excipientes de mesma funo, em concentraes compatveis, destinados ao uso otolgico e oftlmico, que se apresentem na forma de suspenso, devem ser apresentados os resultados de estudos farmacodinmicos que fundamentem a equivalncia teraputica, sendo que o modelo de estudo farmacodinmico deve ser aprovado previamente pela ANVISA. 1.7. medicamentos inalatrios ou sprays nasais administrados com ou sem dispositivo, apresentados sob forma de soluo aquosa e contendo o mesmo frmaco, na mesma

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concentrao em relao ao medicamento referncia e excipientes de mesma funo, em concentraes compatveis. 1.8. medicamentos de uso oral cujos frmacos no sejam absorvidos no trato gastrintestinal. 2. Casos em que a bioequivalncia pode ser substituda pela equivalncia farmacutica: 2.1. no caso de medicamentos genricos de liberao imediata e cpsulas de liberao modificada (retardada ou prolongada), com vrias dosagens, mesma forma farmacutica e formulaes proporcionais, fabricados pelo mesmo produtor, no mesmo local de fabricao, o(s) estudo(s) de bioequivalncia dever(o) ser realizado(s) com a maior dosagem ficando isentas desse estudo as de menor dosagem, caso os perfis de dissoluo dos frmacos, entre todas as dosagens, sejam comparveis conforme o GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUO PARA FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO IMEDIATA (FFSOLI) . No sendo possvel utilizar a maior dosagem no estudo de bioequivalncia deve-se justificar tecnicamente. Esta regra se aplica aos frmacos que apresentam farmacocintica linear na faixa teraputica. 2.2. no caso de comprimidos de liberao modificada (retardada ou prolongada) com vrias dosagens, mesma forma farmacutica, formulaes proporcionais, mesmo mecanismo de liberao do frmaco, fabricados pelo mesmo produtor, no mesmo local de fabricao, os estudos de bioequivalncia devero ser realizados com a maior dosagem ficando isentas desses estudos as de menor dosagem, caso os perfis de dissoluo dos frmacos, entre todas as dosagens, sejam comparveis conforme o GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUO PARA FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO IMEDIATA (FFSOLI). Para essa comparao devero ser utilizados 3 (trs) meios de dissoluo diferentes (por exemplo, pH 1,2; 4,5 e 6,8). Adicionalmente, tambm devero ser apresentados os perfis de dissoluo comparativos entre todas as dosagens do produto teste e do referncia. 2.3. para medicamentos isentos de prescrio mdica, que contenham os frmacos cido acetilsaliclico, paracetamol, dipirona ou ibuprofeno, na forma farmacutica slida, haver iseno do estudo de bioequivalncia caso o perfil de dissoluo seja comparvel ao do medicamento de referncia, empregando-se os critrios de comparao descritos no GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUO PARA FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO IMEDIATA (FFSOLI ). 2.4. medicamentos de aplicao tpica, exceto os previstos no item 1.6, na mesma concentrao em relao ao medicamento de referncia e excipientes de mesma funo, em concentraes compatveis.

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Anexo C
Resoluo - RE n 901, de 29 de maio de 2003 D.O.U. 02/06/2003 O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio, que lhe confere a Portaria n. 238, de 31 de maro de 2003, considerando o disposto no art.111, inciso II, alnea "a" 3 do Regimento Interno aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, considerando que a matria foi submetida apreciao da Diretoria Colegiada, que a aprovou em reunio realizada em 6 de maro de 2003, resolve: Art. 1 Determinar a publicao do "Guia para ensaios de dissoluo para formas farmacuticas slidas orais de liberao imediata (FFSOLI)" anexo. Art. 2 Fica revogada a Resoluo RE no 483, de 19 de maro de 2002. Art. 3 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao. DAVI RUMEL ANEXO GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUO PARA FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO IMEDIATA (FFSOLI) 1. Introduo O objetivo deste guia fornecer: 1.1. recomendaes gerais para ensaios de dissoluo; 1.2. especificaes relacionadas s caractersticas biofarmacuticas de frmacos; 1.3. mtodos estatsticos para a comparao de perfis de dissoluo. 2. Bases tcnico-cientficas A absoro de frmacos a partir de formas farmacuticas slidas administradas por via oral depende da sua liberao, da dissoluo ou solubilizao do frmaco em condies fisiolgicas e de sua permeabilidade atravs das membranas do trato gastrintestinal. Devido natureza crtica dos dois primeiros, a dissoluo in vitro pode ser relevante para prever o desempenho in vivo. Com base nestas consideraes gerais, os ensaios de dissoluo in vitro para FFSOLI, tais como comprimidos e cpsulas, so utilizados para garantir a qualidade lote-a-lote, orientar o desenvolvimento de novas formulaes e assegurar a uniformidade da qualidade e do desempenho do medicamento aps determinadas alteraes. O conhecimento relacionado solubilidade, permeabilidade, dissoluo e farmacocintica deve ser considerado para a definio de especificaes de dissoluo, visando aprovao do registro do medicamento. 3. Sistema de classificao biofarmacutica (SCB) Tendo como base solubilidade e a permeabilidade dos frmacos, o seguinte SCB recomendado na literatura: 3.1. caso I: alta solubilidade (AS) e alta permeabilidade (AP); 3.2. caso II: baixa solubilidade (BS) e alta permeabilidade (AP); 3.3. caso III: alta solubilidade (AS) e baixa permeabilidade (BP); 3.4. caso IV: baixa solubilidade (BS) e baixa permeabilidade (BP). Essa classificao pode ser usada para determinar especificaes de dissoluo in vitro e tambm pode fornecer as bases para prever quando a correlao in vitro-in vivo (CIVIV)

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pode ser obtida com sucesso. A solubilidade de um frmaco determinada pela dissoluo da dosagem mais alta de um medicamento em 250 mL de uma soluo tampo de pH entre 1,0 e 8,0. Um frmaco considerado altamente solvel quando o resultado, em volume, da relao dose/solubilidade menor ou igual a 250 mL. Um frmaco de alta permeabilidade , geralmente, aquele cuja biodisponibilidade absoluta maior que 90% na ausncia de instabilidade no trato gastrintestinal ou quando este parmetro determinado experimentalmente. O SCB sugere que, para frmaco de AS e AP (caso I) e para alguns frmacos de AS e BP (caso III), a obteno de 85% de dissoluo em HCl 0,1M, em at 15 minutos, pode garantir que a biodisponibilidade do frmaco no limitada pela dissoluo. Nestes casos, o passo limitante da velocidade de absoro do frmaco o esvaziamento gstrico. Para frmacos de BS e AP (caso II), a dissoluo pode ser o passo limitante da velocidade de absoro e uma CIVIV pode ser esperada. Perfis de dissoluo obtidos em meios de dissoluo diferentes so recomendados para medicamentos que contm frmacos desta categoria. Para frmacos de AS e BP (caso III), a permeabilidade o passo limitante da velocidade de absoro, podendo-se esperar, no mximo, uma CIVIV limitada, dependente das velocidades relativas de dissoluo e do trnsito intestinal. Os frmacos que se enquadram no caso IV (BS e BP), geralmente apresentam problemas significativos para liberao a partir de FFSOLI. 4. Especificaes de dissoluo As especificaes de dissoluo in vitro so estabelecidas para garantir consistncia de qualidade lote-a-lote e para indicar problemas potenciais de biodisponibilidade. Para medicamentos novos, as especificaes de dissoluo devem ser baseadas nos dados obtidos a partir do lote utilizado para a realizao do ensaio de biodisponibilidade (biolote). Para medicamentos genricos, as especificaes de dissoluo so geralmente as mesmas do medicamento de referncia. Estas especificaes so confirmadas testando o desempenho de dissoluo do biolote. Caso a dissoluo do genrico seja substancialmente diferente da dissoluo do medicamento de referncia, e o estudo in vivo tenha comprovado a bioequivalncia entre ambos, uma especificao de dissoluo diferente para o genrico pode ser estabelecida, desde que baseada em uma CIVIV validada. Neste caso, esta especificao deve ser cumprida durante o tempo de permanncia do medicamento genrico no mercado. Trs categorias de especificaes de dissoluo para medicamentos de liberao imediata podem ser descritas: 4.1. Especificaes de um nico ponto: Corresponde a um teste de controle de qualidade de rotina (para medicamento contendo frmacos altamente solveis). 4.2. Especificaes de dois pontos: a) para caracterizar a qualidade do medicamento; b) Como um teste de controle de qualidade de rotina para certos tipos de medicamentos, por exemplo, frmacos pouco solveis em gua que se dissolvem lentamente como a carbamazepina. 4.3. Comparao de perfis de dissoluo: Para evitar a exigncia de estudos de bioequivalncia das formas farmacuticas de liberao imediata de menor dosagem, quando existirem vrias apresentaes com a mesma formulao, deve-se comparar os perfis de dissoluo, devendo ser idnticos entre todas as dosagens.

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4.4. Especificaes de Dissoluo As especificaes devem ser baseadas nas caractersticas de dissoluo do biolote. Caso a formulao desenvolvida para comercializao difira significativamente daquela do biolote, so recomendados a comparao de perfis de dissoluo e o estudo de bioequivalncia entre estas duas formulaes. Os ensaios de dissoluo devem ser realizados em condies tais como: mtodo da cesta a 50/100 rpm ou p 50/75/100 rpm. Para gerar um perfil de dissoluo, deve-se obter, no mnimo, cinco pontos de amostragem dos quais, no mnimo trs correspondam a valores de porcentagem de frmaco dissolvido menores que 65% (quando for possvel) e o ltimo ponto seja relativo a um tempo de coleta igual a, pelo menos, o dobro do tempo anterior. Para medicamentos de dissoluo rpida podem ser necessrias amostragens em intervalos menores (5 ou 10 minutos). Para medicamentos com frmacos altamente solveis que apresentam dissoluo rpida (casos I e III do SCB), um teste de dissoluo de um nico ponto (60 minutos ou menos) que demonstre dissoluo de, no mnimo, 85% suficiente para controle da uniformidade lote-a-lote. Para medicamentos contendo frmacos pouco solveis em gua, que se dissolvem lentamente (caso II do SCB), recomenda-se um ensaio de dissoluo de dois pontos, ou seja, um a 15 minutos e outro a 30, 45 ou 60 minutos, para assegurar 85% de dissoluo. 4.5. Especificaes de Dissoluo para Medicamentos Genricos As especificaes de dissoluo para medicamentos genricos so classificadas em trs categorias: 4.5.1. Especificaes farmacopicas disponveis Nestes casos, o teste de dissoluo para controle de qualidade aquele descrito na Farmacopia Brasileira ou, na ausncia deste, em outros cdigos autorizados pela legislao vigente. Recomenda-se, tambm, estabelecer o perfil de dissoluo, nas condies referidas no item 4.4 com intervalos de coleta de 15 minutos ou menos, empregando o mtodo farmacopico, quando houver, para os medicamentos teste e referncia, utilizando 12 (doze) unidades de cada. Quando justificado cientificamente, dados adicionais de dissoluo podem ser apresentados. 4.5.2. Especificaes farmacopicas no-disponveis; ensaio de dissoluo desenvolvido para o medicamento inovador disponvel (publicao). Nestes casos, recomenda-se estabelecer os perfis de dissoluo nas condies referidas no item 4.4, para os medicamentos teste e referncia (doze unidades de cada). Dados adicionais de dissoluo podem ser solicitados por ocasio do registro, quando cientificamente justificado. 4.5.3. Especificaes farmacopicas no-disponveis; ensaio de dissoluo desenvolvido para o medicamento inovador no disponvel. Nestes casos, recomenda-se estabelecer perfis de dissoluo comparativos empregando os medicamentos teste e referncia, realizados sob vrias condies, que podem incluir, no mnimo, trs meios de dissoluo diferentes (pH 1,0 a 6,8), adio de tensoativos e uso de p ou cesta, variando-se as velocidades de agitao. Em todos os casos, os perfis devem ser estabelecidos como recomendado no item 4.5.1. As especificaes de dissoluo so baseadas em dados disponveis de bioequivalncia. 4.6. Casos Especiais: 4.6.1. Ensaio de Dissoluo de Dois Pontos:

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Para frmacos pouco solveis em gua (por exemplo, carbamazepina), recomenda-se estabelecer ensaio de dissoluo com mais de um ponto de coleta de amostra para o controle de qualidade de rotina. Alternativamente, pode-se utilizar um perfil de dissoluo. 4.6.2. Ensaio de Dissoluo em Dois Meios: Para refletir mais adequadamente as condies fisiolgicas do trato gastrintestinal, pode-se empregar ensaio de dissoluo utilizando suco gstrico simulado (SGS), com ou sem pepsina, ou suco entrico simulado (SES), com ou sem pancreatina, para determinar a qualidade lote-a-lote, desde que a bioequivalncia seja mantida. Exemplo: em alguns casos, com o envelhecimento, observa-se decrscimo da dissoluo de cpsulas gelatinosas, devido formao de pelcula, quando testadas em SGS e SES sem enzimas. No entanto, na presena de enzimas, pode-se verificar um aumento significativo na dissoluo. Nestas condies, um perfil de dissoluo em diferentes meios pode ser necessrio para avaliar a qualidade do medicamento. 4.7. Mapeamento O termo mapeamento refere-se ao processo pelo qual possvel determinar a relao entre variveis crticas de fabricao (VCF) e uma resposta derivada de dados provenientes dos perfis de dissoluo (in vitro) e de biodisponibilidade. As VCF incluem alteraes de formulao, processo, equipamentos, materiais e mtodos que podem afetar significativamente a dissoluo. O objetivo desse mtodo desenvolver especificaes para o medicamento que possam garantir a bioequivalncia de futuros lotes fabricados dentro dos limites aceitveis de dissoluo. Vrios tipos de experimentos podem ser efetuados para estudar a influncia das VCF sobre o desempenho do medicamento. Um destes experimentos pode ser descrito como: 4.7.1. preparar duas ou mais formulaes que envolvam VCF e estudar suas caractersticas de dissoluo; 4.7.2. testar a formulao que apresenta a dissoluo mais rpida e aquela de dissoluo mais lenta em um grupo de voluntrios sadios (por exemplo, n 12), comparando-as com o medicamento de referncia ou com aquela formulao a ser comercializada; 4.7.3. determinar a biodisponibilidade desses medicamentos e estudar as CIVIV. Os medicamentos que apresentam caractersticas extremas de dissoluo tambm so denominados por "lotes limites". Caso esses produtos sejam bioequivalentes referncia ou ao medicamento a ser comercializado, lotes futuros que apresentem caractersticas de dissoluo entre essas faixas deveriam ser bioequivalentes entre si. Nesse sentido, esse mtodo pode ser considerado como forma de verificar limites para especificaes de dissoluo. As especificaes de dissoluo estabelecidas empregando esse mtodo podem fornecer melhores garantias sobre a qualidade e o desempenho do medicamento. Dependendo do nmero de produtos avaliados, esse estudo pode fornecer informao sobre CIVIV e/ou relaes entre esses dados. 4.8. Correlaes in vitro-in vivo (CIVIV) Para frmacos altamente solveis em gua (casos I e III do SCB), presentes em medicamentos de liberao imediata que apresentam excipientes e tcnicas de fabricao consideradas convencionais, nem sempre possvel obter uma CIVIV. Entretanto, provvel encontrar uma CIVIV para frmacos pouco solveis em gua (caso II do SCB). O valor da dissoluo como ensaio de controle de qualidade preditivo do desempenho in vivo de um medicamento aumenta significativamente quando uma relao entre dados in vitro e in vivo estabelecida (correlao ou associao). O ensaio in vitro constitui-se em

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uma "ferramenta" para distinguir entre medicamentos aceitveis (bioequivalentes) e inaceitveis (bioinequivalentes). Para obter uma CIVIV, deve-se elaborar, no mnimo, trs lotes que difiram in vivo e in vitro. Quando esses lotes apresentam distintos comportamentos in vivo, as condies in vitro podem ser alteradas para que correspondam com os dados in vivo e, deste modo, obtenha-se uma CIVIV. Caso no existam diferenas in vivo entre esses lotes e o desempenho in vitro diferente, possvel modificar as condies desse ensaio para encontrar o mesmo desempenho da dissoluo dos lotes estudados in vivo. Freqentemente, verifica-se que o ensaio in vitro mais sensvel no sentido de diferenciar formulaes em relao ao ensaio in vivo. Sob o ponto de vista da garantia de qualidade, um ensaio mais discriminativo preferido, uma vez que poder indicar possveis alteraes na qualidade do medicamento antes que o desempenho in vivo seja modificado. 4.9. Validao e Verificao das Especificaes Pode ser necessrio efetuar ensaios in vivo para validar as especificaes obtidas in vitro. Neste caso, a mesma formulao deve ser empregada, mas outros fatores relacionados as VCF devem ser alterados. Dois lotes com diferentes perfis in vitro devem ser preparados (mapeamento). Estes produtos devem, ento, ser testados in vivo e, caso demonstrem diferenas, o sistema pode ser considerado validado. Por outro lado, caso no sejam constatadas diferenas in vivo, os resultados podem ser interpretados como uma verificao dos limites de dissoluo, como discutido anteriormente. Neste caso, novas especificaes de dissoluo devem ser desenvolvidas, at que resultados in vivo possam refletir as diferenas in vitro. 5. Comparao entre perfis de dissoluo At recentemente, testes de dissoluo de um nico ponto e especificaes tm sido empregados para avaliar aumento de escala de fabricao e alteraes ps-registro. Quando so efetuadas alteraes consideradas menores, o teste de dissoluo de um nico ponto pode ser adequado para garantir a manuteno da qualidade e desempenho do medicamento. Para alteraes consideradas maiores e para comparao de produtos de fabricantes diferentes recomenda-se a comparao dos perfis de dissoluo, obtidos em condies idnticas, entre a formulao alterada e a original, ou entre um produto de referncia e um produto teste. Nesta comparao avalia-se a curva como um todo, alm de cada ponto de coleta do meio de dissoluo, empregando-se mtodos modelo independentes e modelo dependentes. 5.1. Mtodo Modelo Independente que emprega o Fator de Semelhana Um mtodo modelo independente simples aquele que emprega um fator de diferena (f1) e um fator de semelhana (f2) para comparar perfis de dissoluo. O fator f1 calcula a porcentagem de diferena entre os dois perfis avaliados a cada tempo de coleta e corresponde a uma medida do erro relativo entre os perfis:

f1= {[ | Rt-Tt |] / [ Rt]} x 100

onde: n = nmero de tempos de coleta; Rt = valor de porcentagem dissolvida no tempo t, obtido com o medicamento de referncia ou com a formulao original (antes da alterao);Tt = valor de porcentagem dissolvida do produto teste ou da formulao alterada, no tempo t. O fator f2 corresponde a uma medida de semelhana entre as porcentagens dissolvidas de ambos os perfis:

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O procedimento descrito a seguir: 5.1.1. Determinar o perfil de dissoluo de ambos os medicamentos: teste e referncia empregando doze unidades de cada. 5.1.2. Calcular os fatores f1 e f2 utilizando as equaes apresentadas anteriormente. 5.1.3. Critrio para que dois perfis de dissoluo sejam considerados semelhantes:

Deve-se tambm considerar: a) empregar, no mnimo, cinco pontos de coleta; b) incluir apenas um ponto acima de 85% de dissoluo para ambos os produtos; c) para permitir o uso de mdias, os coeficientes de variao para os primeiros pontos (15 minutos, por exemplo) no devem exceder 20%. Para os demais pontos considera-se o mximo de 10%; d) os valores mdios de Rt podem ser derivados do ltimo lote usado como referncia, sem alterao, ou de dois ou mais lotes consecutivos, sem alterao; e) nos casos em que a dissoluo for muito rpida, apresentando valor igual ou superior a 85% de frmaco dissolvido em 15 minutos, os fatores f1 e f2 perdem o seu poder discrimitativo e, portanto, no necessrio calcul-los. 5.2. Mtodo Modelo Independente Multivariado Nos casos em que o coeficiente de variao dentro do lote maior que 15%, mais adequado aplicar um mtodo modelo independente multivariado para comparao dos perfis de dissoluo. As seguintes etapas so recomendadas: 5.2.1. Determinar os limites de semelhana em termos da distncia estatstica multivariada (DEM) baseada nas diferenas de dissoluo interlotes, a partir dos lotes de referncia aprovados. 5.2.2. Estimar DEM entre as mdias de dissoluo entre o teste e a referncia. 5.2.3. Estimar um intervalo de confiana 90% (IC 90%) em relao a DEM real entre o teste e a referncia. 5.2.4. Comparar o limite superior do IC 90% com o limite de semelhana. O lote teste considerado semelhante ao de referncia se o limite superior do IC 90% menor ou igual ao limite de semelhana. 5.3. Mtodos Modelo Dependentes Vrios modelos matemticos tm sido descritos na literatura para interpretar perfis de dissoluo. Para sua aplicao, as seguintes etapas so sugeridas: 5.3.1. selecionar o modelo mais adequado para os perfis de dissoluo para a referncia (lotes sem alterao, aprovados). Um modelo com no mais que trs parmetros (por exemplo, linear, quadrtico, logstico, probitos ou Weibull) recomendado; 5.3.2. empregar os perfis de dissoluo gerados para cada unidade analisada, determinando o modelo mais adequado; 5.3.3. uma regio de semelhana determinada baseando-se na variao dos parmetros para cada unidade testada a partir do lote de referncia aprovado; 5.3.4. calcular a DEM em relao aos parmetros do modelo, entre os lotes teste e referncia

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5.3.5. estimar a regio de confiana 90% em relao diferena real entre ambos os lotes; 5.3.6. comparar os limites da regio de confiana com a regio de semelhana. Caso a regio de confiana esteja contida na regio de semelhana, o perfil de dissoluo do lote teste considerado semelhante ao perfil de dissoluo do lote de referncia. 6. Iseno de ensaios de bioequivalncia Alm de serem empregados na rotina do controle de qualidade, os ensaios de dissoluo tm sido utilizados para evitar a exigncia da realizao de estudos de bioequivalncia para dosagens menores de uma determinada forma farmacutica. Para tanto, um perfil de dissoluo deve ser efetuado e avaliado empregando um dos mtodos descritos no item 5 (Comparao entre Perfis de Dissoluo), seguindo-se, tambm o critrio: para mltiplas dosagens de um medicamento de liberao imediata, que apresenta farmacocintica linear, pode-se realizar o estudo de bioequivalncia com a forma de maior dosagem, no sendo necessrio realiz-lo com as de menor dosagem desde que a sua dissoluo seja adequada e que a composio seja a mesma. Em todos os casos, a aprovao das dosagens menores est baseada na comparao de seus perfis de dissoluo e semelhana (fator f2) com aquele perfil proveniente do lote que foi submetido ao estudo de bioequivalncia.

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Anexo D
RECOMENDAES DA ANVISA PARA ALTERAES PS-REGISTRO DE MEDICAMENTOS Estas recomendaes tm por objetivo orientar o setor regulado e o agente regulador quanto s provas que podero ser realizadas em funo das seguintes alteraes que possam ocorrer num ps-registro de medicamentos: Alterao ou Incluso de local de fabrico; Alterao de Excipientes; Alterao no Processo de fabricao; Alterao de Equipamentos. As Recomendaes definem nveis de mudana em determinados casos de alteraes psregistro, apontando as provas in vitro ou in vivo que podero ser apresentadas ou solicitadas. ALTERAO LOCAL DE FABRICO: Trata-se de modificao de local de fabrico decorrente da mudana de endereo, transferncia de titularidade, contrato de terceirizao e internalizao de produo, desde que se mantenha os equipamentos com o mesmo princpio de funcionamento e o processo de fabricao inalterado. PROVAS DE DISSOLUO Para formas farmacuticas slidas de liberao imediata: Deve ser realizado ensaio de dissoluo apresentando perfil de dissoluo comparativo, conforme GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUO PARA FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO IMEDIATA, tendo como referncia o produto fabricado antes da alterao. Para formas farmacuticas slidas de liberao modificada: Liberao Prolongada: Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo em pontos mltiplos utilizando o mesmo meio descrito na farmacopia da formulao proposta e da formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Liberao Retardada: Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo durante a etapa tampo das provas usando o meio farmacopeico para a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, aos 15, 30, 45,60 e 120 minutos (aps o momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. ALTERAO DE EXCIPIENTES: Alteraes de Nvel 1: So alteraes que, geralmente, no causam impacto detectvel na qualidade e no desempenho do medicamento. Exemplos: a) Retirada total ou parcial de um corante ou edulcorante da formulao; b) Alterao de excipientes expressa como porcentagem p/p do total da formulao, menores ou iguais as descritas na Tabela I, a seguir (vlida apenas para formas farmacuticas slidas):

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Tabela I: Formas Farmacuticas slidas de liberao imediata:

Funo Diluente Desintegrante Aglutinante Lubrificante Deslizante Filme de Revestimento

Excipiente %(p/p) Amido Outros Estearato de Magnsio Estearato de Clcio Outros Talco Outros

Total %(p/p) 5,0 3,0 1,0 0,5 0,25 0,25 1,0 1,0 0,1 1,0

Tabela II: Formas Farmacuticas slidas de liberao modificada Funo Diluente Desintegrante Aglutinante Lubrificante Deslizante Filme de Revestimento Excipiente %(p/p) Amido Outros Estearato de Magnsio Estearato de Clcio Outros Talco Outros Total %(p/p) 5,0 3,0 1,0 0,5 0,25 0,25 1,0 1,0 0,1 1,0

As porcentagens citadas nas Tabelas I e II referem-se a formulaes em que o frmaco apresenta 100% de potncia e a somatria das alteraes no pode ultrapassar 5 %. Qualquer alterao dever ser baseada na formulao inicial aprovada. PROVAS DE DISSOLUO: Nenhuma, alm da definida no controle de qualidade do medicamento. PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA: Nenhuma Alteraes de Nvel 2: So alteraes que podem causar impacto significativo na qualidade e desempenho dos medicamentos. Exemplos: a) Alterao das especificaes de um excipiente; b) Alterao de excipientes expressa como porcentagem p/p do total da formulao, maiores do que aquelas listadas para o Nvel 1, mas menores ou iguais s porcentagens descritas na Tabela II (vlida apenas para formas farmacuticas slidas):

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Tabela III: Formas Farmacuticas slidas de liberao imediata

Funo Diluente Desintegrante Aglutinante Lubrificante Deslizante Filme de Revestimento

Excipiente %(p/p) Amido Outros Estearato de Magnsio Estearato de Clcio Outros Talco Outros

Total %(p/p) 10,0 6,0 2,0 1,0 0,5 0,5 2,0 2,0 0,2 2,0

Tabela IV: Formas Farmacuticas slidas de liberao modificada Funo Diluente Desintegrante Aglutinante Lubrificante Deslizante Filme de Revestimento Excipiente %(p/p) Amido Outros Estearato de Magnsio Estearato de Clcio Outros Talco Outros Total %(p/p) 10,0 6,0 2,0 1,0 0,5 0,5 2,0 2,0 0,2 2,0

As porcentagens citadas nas Tabelas III e IV referem-se a formulaes em que o frmaco apresenta 100% de potncia e a somatria das alteraes no pode ultrapassar 10%. Qualquer alterao dever ser baseada na formulao inicial aprovada. PROVAS DE DISSOLUO: Para formas farmacuticas slidas de liberao imediata: Realizada de acordo com a solubilidade e a permeabilidade do frmaco, conforme descrito nos casos a seguir: Caso A: Frmacos de alta solubilidade e alta permeabilidade Deve haver dissoluo de, no mnimo, 85% do frmaco em at 15 minutos, utilizando-se 900ml de HCl 0,1 M. Em caso de no cumprimento deste critrio deve-se realizar os ensaios descritos para os Casos B ou C; Caso B: Frmacos de baixa permeabilidade e alta solubilidade Deve haver a realizao do perfil de dissoluo empregando condies Farmacopicas e retirando alquotas do meio em tempos adequados at o plat ser alcanado. O perfil de dissoluo obtido dever ser semelhante ao perfil proveniente da formulao no alterada, a semelhana dever ser avaliada conforme descrito no GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUO DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS. Caso C: Frmacos de alta permeabilidade e baixa solubilidade

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Deve haver a realizao e avaliao dos resultados do perfil de dissoluo em cinco condies diferentes: gua destilada, HCl 0,1M e tampes fosfato pH 4,5, 6,5 e 7,5 para a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. Alquotas do meio de dissoluo devem ser retiradas em tempos adequados at que 90% do frmaco se dissolva ou o plat seja alcanado. Um tensoativo pode ser utilizado apenas quando justificado adequadamente. O perfil obtido dever ser semelhante ao perfil da formulao no alterada (a semelhana dever ser avaliada conforme descrito no GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUO DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO). Quando as alteraes propostas se enquadrarem em uma das situaes descritas nos casos A, B, C, no ser exigido novo estudo de bioequivalncia. Do contrrio, deve-se seguir as recomendaes de nvel 3. Para formas farmacuticas slidas de liberao modificada, cuja alterao ocorre em excipientes que no controlam a liberao do frmaco: Liberao Prolongada: Alm dos requisitos farmacopeicos, deve haver perfil de dissoluo em pontos mltiplos em trs meios adicionais, por exemplo, em gua, HCl 0,1 N, e tampes USP a um pH de 4,5 e 6,8 para a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Um tensoativo pode ser utilizado apenas quando justificado adequadamente. Liberao Retardada: Alm dos requisitos farmacopeicos, devem ser realizadas provas de dissoluo em HCl 0,1N durante 2 horas (etapa cida), seguidas de provas em tampes USP numa faixa de pH de 4,5 a 7,5 (etapa tampo) segundo as condies farmacopeicas e duas velocidades de agitao adicionais, usando o aparato conforme descrito em farmacopeia (trs condies de provas adicionais). Se o aparato indicado na farmacopia o cesto (Aparato 1) pode ser utilizada uma velocidade de rotao de 50, 100 e 150 rpm. Se o aparato indicado na farmacopia a p (Aparato 2) pode ser utilizada uma velocidade de rotao de 50, 75 e 100 rpm. Devem ser obtidos perfis de dissoluo em pontos mltiplos durante a etapa tampo das provas. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 15, 30, 45, 60 e 120 minutos (aps o momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Estes estudos devem ser realizados com a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. Todas as formas farmacuticas slidas de liberao modificada: Na presena de uma correlao in vivo/in vitro previamente estabelecida, realizar apenas a prova de dissoluo descrita na farmacopia. Os perfis de dissoluo da formulao proposta e da formulao anterior, sem modificao, devem ser similares e devem acompanhados de provas estatsticas apropriadas. Para formas farmacuticas slidas de liberao modificada, cuja alterao ocorre em excipientes que controlam a liberao do frmaco: Frmacos de faixa teraputica ampla: Liberao Prolongada: Alm dos requisitos farmacopeicos, deve haver perfil de dissoluo em pontos mltiplos em trs meios adicionais, por exemplo, em gua, HCl 0,1 N, e tampes USP a um pH de 4,5 e 6,8 para a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Um tensoativo pode ser utilizado apenas quando justificado adequadamente. Liberao Retardada:

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Alm dos requisitos farmacopeicos, devem ser realizadas provas de dissoluo em HCl 0,1N durante 2 horas (etapa cida), seguidas de provas em tampes USP numa faixa de pH de 4,5 a 7,5 (etapa tampo) segundo as condies farmacopeicas e duas velocidades de agitao adicionais, usando o aparato conforme descrito em farmacopeia (trs condies de provas adicionais). Se o aparato indicado na farmacopia o cesto (Aparato 1) pode ser utilizada uma velocidade de rotao de 50, 100 e 150 rpm. Se o aparato indicado na farmacopia a p (Aparato 2) pode ser utilizada uma velocidade de rotao de 50, 75 e 100 rpm. Devem ser obtidos perfis de dissoluo em pontos mltiplos durante a etapa tampo das provas. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 15, 30, 45, 60 e 120 minutos (aps o momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Estes estudos devem ser realizados com a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. Todas as formas farmacuticas slidas de liberao modificada: Na presena de uma correlao in vivo/in vitro previamente estabelecida, realizar apenas a prova de dissoluo descrita na farmacopia. Os perfis de dissoluo da formulao proposta e da formulao anterior, sem modificao, devem ser similares e devem acompanhados de provas estatsticas apropriadas. Frmacos de faixa teraputica estreita: Liberao Prolongada: Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo em pontos mltiplos utilizando o mesmo meio descrito na farmacopia da formulao proposta e da formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Liberao Retardada: Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo durante a etapa tampo das provas usando o meio farmacopeico para a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, aos 15, 30, 45, 60 e 120 minutos (aps o momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA: Para formas farmacuticas slidas de liberao imediata: Nenhuma Para formas farmacuticas slidas de liberao modificada, cuja alterao ocorre em excipientes que no controlam a liberao do frmaco: Nenhuma Para formas farmacuticas slidas de liberao modificada, cuja alterao ocorre em excipientes que controlam a liberao do frmaco: Frmacos de faixa teraputica ampla: Nenhuma Frmacos de faixa teraputica estreita: Deve ser realizado um novo estudo de bioequivalncia e/ou biodisponibilidade relativa, conforme legislao vigente (a menos que uma correlao in vitro - in vivo tenha sido devidamente estabelecida).

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Alteraes de Nvel 3: So alteraes que, geralmente, causam um impacto significativo sobre a qualidade e o desempenho do medicamento, exemplos: a) As alteraes qualitativas e quantitativas relativas aos excipientes de uma formulao que contm um frmaco de baixo ndice teraputico que ultrapassam as porcentagens descritas para o Nvel 1; b) Todos os frmacos que no cumprem com os critrios descritos no Nvel 2; c) Alteraes nos excipientes de uma formulao que contm um frmaco de baixa solubilidade e baixa permeabilidade, que ultrapassam as porcentagens descritas para o Nvel 1; d) Alteraes nos excipientes de uma formulao que contm qualquer tipo de frmaco, que ultrapassem as porcentagens descritas para o Nvel 2. PROVAS DE DISSOLUO: Formas farmacuticas slidas de liberao imediata: Deve ser realizado o perfil de dissoluo empregando condies Farmacopicas e retirando alquotas do meio em tempos adequados at o plat ser alcanado. O perfil de dissoluo obtido dever ser semelhante ao perfil proveniente da formulao no alterada. Para formas farmacuticas slidas de liberao modificada, cuja alterao ocorre em excipientes que no controlam a liberao do frmaco: Liberao Prolongada: Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo em pontos mltiplos utilizando o mesmo meio descrito na farmacopia da formulao proposta e da formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Liberao Retardada: Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo durante a etapa tampo das provas usando o meio farmacopeico para a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, aos 15, 30, 45, 60 e 120 minutos (aps o momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Para formas farmacuticas slidas de liberao modificada, cuja alterao ocorre em excipientes que controlam a liberao do frmaco: Liberao Prolongada: Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo em pontos mltiplos utilizando o mesmo meio descrito na farmacopia da formulao proposta e da formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Liberao Retardada: Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo durante a etapa tampo das provas usando o meio farmacopeico para a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, aos 15, 30, 45, 60 e 120 minutos (aps o momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA Deve ser realizado novo estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia, conforme legislao vigente (a menos que uma correlao in-vitro - in-vivo tenha sido adequadamente estabelecida), quando de tratar de forma farmacutica slida.

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ALTERAO NO PROCESSO DE FABRICAO: Alteraes de Nvel 1: So alteraes que, geralmente, no causam impacto detectvel na qualidade e no desempenho do medicamento, exemplo: a) Alteraes do tempo de mistura e velocidade de operao dentro de faixas validadas. PROVAS DE DISSOLUO: Formas farmacuticas slidas de liberao imediata: Nenhuma, alm da definida no controle de qualidade do medicamento. Formas farmacuticas slidas de liberao modificada: Nenhuma, alm da definida no controle de qualidade do medicamento. PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA Formas farmacuticas slidas de liberao imediata: Nenhuma Formas farmacuticas slidas de liberao modificada: Nenhuma Alteraes de Nvel 2: So alteraes que podem causar impacto significativo na qualidade e desempenho do medicamento, exemplo: Tempo de mistura e velocidade de operao fora das faixas validadas. PROVAS DE DISSOLUO: Formas farmacuticas slidas de liberao imediata: Perfil de dissoluo conforme Caso B: Deve haver a realizao do perfil de dissoluo empregando condies Farmacopicas e retirando alquotas do meio em tempos adequados at o plat ser alcanado. O perfil de dissoluo obtido dever ser semelhante ao perfil proveniente da formulao no alterada, a semelhana dever ser avaliada conforme descrito no GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUO DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS. Formas farmacuticas slidas de liberao modificada: Liberao prolongada: Alm dos requisitos farmacopeicos, deve haver perfil de dissoluo em pontos mltiplos em trs meios adicionais, por exemplo, em gua, HCl 0,1 N, e tampes USP a um pH de 4,5 e 6,8 para a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Um tensoativo pode ser utilizado apenas quando justificado adequadamente. Liberao retardada: Alm dos requisitos farmacopeicos, devem ser realizadas provas de dissoluo em HCl 0,1N durante 2 horas (etapa cida), seguidas de provas em tampes USP numa faixa de pH de 4,5 a 7,5 (etapa tampo) segundo as condies farmacopeicas e duas velocidades de agitao adicionais, usando o aparato conforme descrito em farmacopeia (trs condies de provas adicionais). Se o aparato indicado na farmacopia o cesto (Aparato 1) pode ser utilizada uma velocidade de rotao de 50, 100 e 150 rpm. Se o aparato indicado na farmacopia a p (Aparato 2) pode ser utilizada uma velocidade de rotao de 50, 75 e 100 rpm. Devem ser obtidos perfis de dissoluo em pontos mltiplos durante a etapa tampo das provas. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 15, 30, 45, 60 e 120 minutos (aps o momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que seja liberado 80% do frmaco

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do medicamento ou o plat seja alcanado. Estes estudos devem ser realizados com a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. Todas as formas farmacuticas slidas de liberao modificada: Na presena de uma correlao in vivo/in vitro previamente estabelecida, realizar apenas a prova de dissoluo descrita na farmacopia. Os perfis de dissoluo da formulao proposta e da formulao anterior, sem modificao, devem ser similares e devem acompanhados de provas estatsticas apropriadas. PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA Formas farmacuticas slidas de liberao imediata: Nenhuma Formas farmacuticas slidas de liberao modificada: Nenhuma Alteraes de Nvel 3: So alteraes que, geralmente, causam um impacto significativo sobre a qualidade e o desempenho do medicamento, exemplo: Uso da compresso direta ou via seca ao invs da granulao por via mida. PROVAS DE DISSOLUO: Formas farmacuticas slidas de liberao imediata: Perfil de dissoluo do Caso B: Deve haver a realizao do perfil de dissoluo empregando condies Farmacopicas e retirando alquotas do meio em tempos adequados at o plat ser alcanado. O perfil de dissoluo obtido dever ser semelhante ao perfil proveniente da formulao no alterada, a semelhana dever ser avaliada conforme descrito no GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUO DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS. Formas farmacuticas slidas de liberao modificada: Liberao prolongada: Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo em pontos mltiplos utilizando o mesmo meio descrito na farmacopia da formulao proposta e da formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Liberao retardada: Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo durante a etapa tampo das provas usando o meio farmacopeico para a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, aos 15, 30, 45, 60 e 120 minutos (aps o momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA Deve ser realizado novo estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia, conforme legislao vigente (a menos que uma correlao in-vitro - in-vivo tenha sido adequadamente estabelecida), quando de tratar de forma farmacutica slida. ALTERAO DE EQUIPAMENTOS: Alteraes de Nvel 1: So alteraes que, geralmente, no causam impacto detectvel na qualidade e no desempenho do medicamento, exemplos: a) Substituio de um equipamento no automatizado ou no mecnico por um equipamento

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automatizado ou mecnico; b) Substituio por um equipamento alternativo que apresente as mesmas caractersticas e princpios operacionais, mas no necessariamente com a mesma capacidade. PROVAS DE DISSOLUO: Formas farmacuticas slidas de liberao imediata: Nenhuma, alm da definida no controle de qualidade do medicamento. Formas farmacuticas slidas de liberao modificada: Nenhuma, alm da definida no controle de qualidade do medicamento. PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA Formas farmacuticas slidas de liberao imediata: Nenhuma Formas farmacuticas slidas de liberao modificada: Nenhuma Alteraes de Nvel 2: So alteraes que podem causar impacto significativo na qualidade e desempenho do medicamento, exemplos: a) relacionadas a diferentes caractersticas e princpios operacionais dos equipamentos. PROVAS DE DISSOLUO: Formas farmacuticas slidas de liberao imediata: Perfil de dissoluo do Caso C: Deve haver a realizao e avaliao dos resultados do perfil de dissoluo em cinco condies diferentes: gua destilada, HCl 0,1M e tampes fosfato pH 4,5, 6,5 e 7,5 para a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. Alquotas do meio de dissoluo devem ser retiradas em tempos adequados at que 90% do frmaco se dissolva ou o plat seja alcanado. Um tensoativo pode ser utilizado apenas quando justificado adequadamente. O perfil obtido dever ser semelhante ao perfil da formulao no alterada (a semelhana dever ser avaliada conforme descrito no GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUO DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO). Formas farmacuticas slidas de liberao modificada: Liberao prolongada: Alm dos requisitos farmacopeicos, deve haver perfil de dissoluo em pontos mltiplos em trs meios adicionais, por exemplo, em gua, HCl 0,1 N, e tampes USP a um pH de 4,5 e 6,8 para a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Um tensoativo pode ser utilizado apenas quando justificado adequadamente. Liberao retardada: Alm dos requisitos farmacopeicos, devem ser realizadas provas de dissoluo em HCl 0,1N durante 2 horas (etapa cida), seguidas de provas em tampes USP numa faixa de pH de 4,5 a 7,5 (etapa tampo) segundo as condies farmacopeicas e duas velocidades de agitao adicionais, usando o aparato conforme descrito em farmacopeia (trs condies de provas adicionais). Se o aparato indicado na farmacopia o cesto (Aparato 1) pode ser utilizada uma velocidade de rotao de 50, 100 e 150 rpm. Se o aparato indicado na farmacopia a p (Aparato 2) pode ser utilizada uma velocidade de rotao de 50, 75 e 100 rpm. Devem ser obtidos perfis de dissoluo em pontos mltiplos durante a etapa tampo das provas. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 15, 30, 45, 60 e 120 minutos (aps o momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que seja liberados 80% do

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frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Estes estudos devem ser realizados com a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. Todas as formas farmacuticas slidas de liberao modificada: Na presena de uma correlao in vivo/in vitro previamente estabelecida, realizar apenas a prova de dissoluo descrita na farmacopia. Os perfis de dissoluo da formulao proposta e da formulao anterior, sem modificao, devem ser similares e devem acompanhados de provas estatsticas apropriadas. Neste tipo de alterao, a ANVISA recomenda que se faa o perfil de dissoluo comparativo da seguinte maneira, em cinco condies distintas, quando possvel: gua destilada, HCl 0,1M e tampes fosfato pH 4,5, 6,5 e 7,5 para a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. Alquotas do meio de dissoluo devem ser retiradas em tempos adequados at que 90% do frmaco se dissolva ou o plat seja alcanado. Um tensoativo pode ser utilizado apenas quando justificado adequadamente. O perfil obtido dever ser semelhante ao perfil da formulao no alterada conforme descrito no GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUO DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO IMEDIATA. PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA Formas farmacuticas slidas de liberao imediata: Nenhuma Formas farmacuticas slidas de liberao modificada: Nenhuma