RNA dirigindo o nibus da epigentica Por muitos anos, sups-se que o desenvlvimento de mamferos controlado primariamente por fatores

s de transcrio, porm estudos recentes, incluindo o reportado por Ng et al (2012) nessa questo, indicam que existe uma camada massiva e escondida de RNAs regulatrios que controlam a site specificity of chromatin-modifiying complexes e outras protenas reguladoras envolvidas no controle de diferenas embriolgicas e neurais. Mudanas dinmicas na estrutura de cromatinas parecem contituir o nvel senior de regulao gentica durante a diferenciao e desenvolvimento ao determinas quais [loci] podem estar abertos ou fechados para expresso, apesar de que tem-se assumido que isso controlado pelos prprios fatores de transcrio. O termo fatores de transcrio, , na verdade, usado um tanto livremente j que protenas que se ligam ao DNA ou cromatina so muitas, variadas e agem de maneiras diversas, presumivelmente em diferentes nveis de hierarquias decisionais. Alm disso, cada vez mais claro que h outros nveis de regulao da expresso gentica que envolvem target-specific RNAs, tais como microRNAs que controlam a traduo e a estabilidade de RNAm. Parece que a biologia molecular pode ter entendido mal a natureza e complexidade extraordinria da informao regulatria que controla os finos detalhes da diferenciao e desenvolvimento humanos, na suposio superficialmente razovel mas provavelmente errada de que a maior parte da informao gentica [transacted] por protenas e a suposio derivada que interaes combinatrias entre protenas reguladoras pode fornecer todo o poder computacinal necessrio para por 100 trilhes de clulas especializadas nos lugares certos. De fato, enquanto alguns fatores de transcrio so poderosos controladores de tipo celular, o desafio muito maior especificar a arquitetura precisa de diferentes rgos, msculos e ossos, assim como redes neurais funcionais no crebro. Menos de 1,5% do genoma humano codifica protenas, a maior parte das quais so ortlogas s de outros animais, mas anlises do genoma inteiro mostram que praticamente todo o genoma transcrito diferencialmente em padres e altamente complexos e especficos de cada clula para produzir dezenas, se no centenas, de milhares de RNA's longos e no codificantes (lncRNAs, mercer et al, 2012). Nos ultimos anos, estudos tm mostrado que que esses lncRNA's so expressados especificamente, especialmente no crebro (Mercer et al, 2008), e so regulados dinamicamente durante a diferenciao celular, incluindo durante a diferenciao das clulas tronco embrionarias e neurais (Dinger et al, 2008; Mercer et al, 2010; Guttman et al, 2011). Esses estudos foram agora estendidos por Ng et al (2012), que analizou um conjunto de lncRNA's que so dinamicamente regulados durante a diferenciao de clulas tronco humanas em neurnios e, usando siRNA knockdown, identificaram subconjuntos que so envolvidos ou na manuteno da pluripotencia ou na diferenciao dos neurnios. Isso reflete descobertas similares por Guttman et al (2011) que lncRNAs tambm esto envolvidos na manuteno de clulas-tronco embrionrias e na especificao de sua linhagem, alm de ter sua prpria expresso regulada por vrios fatores de transcrio, ou seja, se comportam de forma similar a genes codificadores de protenas,

presumivelmente num grande programa feed-forward predeterminado que se desenrola durante a embriognese normal. Ng et al (2012) tambm mostram que lncRNAs so associados com 'fatores de transcrio' como SOX2 e REST, cujo modo de ao no bem entendido. Esses papers tambm mostraram que lncRNAs so associados com complexos modificadores de cromatina como componentes polycomb e histone methyltransferases, extendendo estudos anteriores que mostravam a associao de lncRNA com enzimas e estados modificadores de cromatina, tanto ativadores quanto repressivos (Dinger et al, 2008; Khalil et al, 2009; Koziol and Rinn, 2010). A concluso inescapvel que esses RNAs esto atuando como adaptadores para montar diferentes suites de effector proteins genricas que so reconhecidas e ligadas por estruturas secundrias embaracadas no RNA, e para direcionar essas posies especficas do genoma por virtude de interaes RNA-DNA (Koziol and Rinn, 2010; Figura 1). Esse mundo anteriormente escondido de controle epigentico da estrutura e expresso de genes dirigido ao RNA pode ser extremamente sofisticado, operando no apenas no nvel regional, mas se extendendo a exons individais e a outras propriedades, como promoters and enchancers. Tem se descoberto recentemente que nucleosomos so preferencialmente posicionados sobre exons tanto em clulas somticas quanto em germ cells (Nehkuri et al, 2009), levantando a perspectiva do controle epigentico preprogramado de splicing, o que tem obtido suporte experimental (Luco et al, 2011). Quando consideramos a quantidade extraordinria de informao necessria para impor um controle to fino da estrutura e expresso gnica, e a mirade de modificaes de histona envolvidas, no surpreendente que a maior parte do genoma possa ser transcrita diferencialmente para suprir essa indormao. muitos, se no a maioria dos lncRNAs so alternatively spliced (Mercer et al, 2012), adicionando mais complexidade a esse cenrio e pintando uma figura inteiramente nova da programao genmica do desenvolvimento humano e do funcionamento cerebral, onde effector proteins relativamente genricas mas frequentemente state-specific (complexos modificadores de cromatina e 'fatores de transcrio') so guiadas aos seus locais de ao no genoma por um exrcito de RNAs adaptadores, que podem ser sujeitos a interaes alostricas. Idias claramente tradicionais sobre a regulao gnica no desenvolvimento e cognio tero que ser repensadas, apesar de que existe um longo caminho a seguir para entender os detalhes e a mecnica das interaes do RNA com DNA e com complexos envolvidos em escrever e apagar marcaes de cromatina.

CONFLITOS DE INTERESSE O autor declara no ter conflitos de interesse REFERNCIAS ....