Fatores que afetam os padres clssicos de herana monognica

Gentica Toxicologia Professora Marilu Fiegenbaum

Fatores que afetam o padro de herana

Mutao nova Penetrncia reduzida Expressividade varivel Mosaicismo de linhagem germinativa Pleiotropia

Doena de incio tardio e Antecipao

Herana influenciada pelo sexo Herana limitada ao sexo Heterogeneidade gentica Imprinting genmico

Fatores que afetam o padro de herana mutao nova

Em qualquer populao, novos alelos surgem por mutao; nova mutao:

sobrevida na populao depende da ADAPTABILIDADE (capacidade de reproduo) dos indivduos que a possuem mantidas ou removidas por seleo

A maioria dos distrbios autossmicos dominantes esto associados

com reduo da adaptabilidade; se um distrbio reduz a adaptabilidade reprodutiva dos indivduos afetados... uma proporo de todos esses indivduos provavelmente recebeu o gene defeituoso como uma mutao nova em um gameta de um genitor genotipicamente normal

Fatores que afetam o padro de herana mutao nova

ACONDROPLASIA Autossmica dominante 80-90% dos pacientes tem uma mutao nova mutao G1138A no gene para o fator de crescimento fibroblstico FGFR3 contribui com quase 100% dos casos de acondroplasia

Fatores que afetam o padro de herana penetrncia reduzida

Penetrncia:

probabilidade de que um gene tenha qualquer expresso fenotpica.

Quando a freqncia de expresso de um fentipo menor do

que 100%, isto , quando algumas pessoas que tm o gentipo

determinante de caracterstica e no o expressam no fentipo;

detectada mais facilmente em caractersticas dominantes;

Fatores que afetam o padro de herana penetrncia reduzida

Penetrncia:

Fatores que modificam a manifestao fenotpica de um gene:

genes epistticos e supressores suprimem a manifestao genes modificadores alteram a expresso

idade varivel na manifestao indivduo morre antes da

manifestao

ambiente: efeito modificador

Ex: Sndrome X-Frgil: 80% de penetrncia em homens e 30%

em mulheres

Fatores que afetam o padro de herana penetrncia reduzida

Exemplo: retinoblastoma

neoplasia embrionria de origem na retina

Presente em todas as raas com incidncia de 1/18.000 a 1/30.000

AUTOSSMICA DOMINANTE: mutaes no gene RB1 (supressor tumoral) perda da protena do RB1 funcional 10% dos heterozigotos (portadores obrigatrios da mutao) no desenvolvem tumores, portanto, este gene tem uma penetrncia de 90%

Fatores que afetam o padro de herana penetrncia reduzida

POLIDACTILIA

Caracterstica autossmica dominante determinada por um alelo dominante P, sendo o alelo recessivo p determinante do fentipo normal A mutao dominante se manifesta em apenas alguns de seus portadores Alguns heredogramas familiares no se ajustam aos padres esperados para tal herana pois alguns indivduos, sabidamente portadores do alelo, no manifestam o fentipo

Heredograma de polidactilia com penetrncia reduzida

Fatores que afetam o padro de herana expressividade varivel

Alguns distrbios tm formas diferentes de expresso fentipo com expresso varivel - em termos de gravidade clnica e/ou idade de incio Expressividade varivel leva a graus diferentes de expresso em indivduos diferentes com mutaes no mesmo gene A expresso de um gentipo anormal pode ser alterada por:

fatores ambientais idade genes modificadores heterogeneidade allica

Fatores que afetam o padro de herana expressividade varivel

NEUROFIBROMATOSE TIPO I:

distrbio autossmico dominante do sistema nervoso Grande variabilidade na expresso da doena; mesmo dentro de uma famlia alguns indivduos so gravemente afetados e outros, de forma branda Gene NF1 localiza-se no cromossomo 17 e parece estar envolvido na regulao da diviso celular gene supressor de tumor 50% dos casos so mutaes novas
Problema na consulta gentica das famlias de pacientes com NFI: decidir se a doena nesta famlia causada por uma mutao nova ou o paciente herdou uma forma clinicamente significativa do distrbio de um genitor no qual o gene est presente, mas s se expressa de forma branda

Fatores que afetam o padro de herana expressividade varivel

NEUROFIBROMATOSE TIPO I

Caracterizao: manchas caf-com-leite (leses pigmentadas achatadas e irregulares na pele), ndulos de Lish (tumores benignos na ris)

Fatores que afetam o padro de herana expressividade varivel

NEUROFIBROMATOSE TIPO I

Caracterizao: neurofibromas (tumores benignos na pele) e, com menos freqncia, retardo mental e tumores do sistema nervoso central

Fatores que afetam o padro de herana expressividade varivel

POLIDACTILIA Ocorrem diferentes manifestaes: tanto com relao ao nmero de dedos supernumerrios quanto posio e tamanho do dedo extra

Fatores que afetam o padro de herana expressividade varivel

ALBINISMO OCULAR (mutao no gene que codifica a tirosinase) - Expressividade varivel por ao de genes modificadores

Fatores que afetam o padro de herana expressividade varivel

Penetrncia x Expressividade
A manifestao de um fentipo difere em pessoas que apresentam o mesmo gentipo;

Freqncia de expresso de um fentipo inferior a 100%;

Nem todos os indivduos que possuem o alelo exibem o defeito;

Mesmo dentro de uma famlia a expresso clnica de um distrbio pode variar;

Fatores que afetam o padro de herana expressividade varivel

Fatores que afetam o padro de herana mosaicismo de linhagem germinativa

Genitores fenotipicamente normais tm mais de um filho afetado

Penetrncia reduzida

Expressividade varivel

Durante o incio do desenvolvimento do genitor, uma mutao ocorre em uma clula da linhagem germinativa, persiste em todas as descendentes desta clula e, eventualmente, atinge uma proporo dos gametas

Fatores que afetam o padro de herana mosaicismo de linhagem germinativa

Complicao na preveno de recorrncia de doena autossmica dominante por mutao nova pelos geneticistas... Risco difcil de avaliar...

Distrbios relacionados conhecidos:

- Osteognese imperfeita
- Hemofilia A e B - Distrofia Muscular de Duchenne (mais alta incidncia encontrada: 14-15% de mes que no apresentam a mutao em seus tecidos somticos apresentam em sua linhagem germinativa)

? Se a doena em questo for alguma das relacionadas ao mosaicismo, deve-se considerar esse risco!

Fatores que afetam o padro de herana pleiotropia

Quando um nico gene anormal produz efeitos fenotpicos diversos; SNDROME DE MARFAN:

distrbio autossmico dominante que resulta de mutaes no gene de fibrilina 1 (FBN1) Incidncia: 1/10.000 a 1/20.000 25%-35% dos pacientes tem mutaes novas fibrilina 1: glicoprotena extracelular que polimeriza-se para formar microfibrilas, molculas estruturais em tecidos conjuntivos As mutaes que levam Sndrome de Marfan so dispersas ao longo do gene

Fatores que afetam o padro de herana pleiotropia

SNDROME DE MARFAN: distrbio multissistmico, com anomalias esquelticas, oculares, cardiovasculares, pulmonares, cutneas
CARACTERIZAO
Alta estatura desproporcional aracnodactilia deformidades do peito escoliose crneas achatadas aumento do globo ocular

prolapso da vlvula mitral

Fatores que afetam o padro de herana antecipao

Algumas doenas genticas apresentam uma idade mais precoce de manifestao e/ou uma expresso mais grave nas geraes mais recentes

Envolvem principalmente classes de doenas causadas por mutaes dinmicas expanses de trinucleotdeos p.e: Doena de Huntington

Expanses surgem a partir de um nmero de geraes dentro de uma famlia, fornecendo uma explicao para alguns padres no usuais de herana

Fatores que afetam o padro de herana antecipao

ANTECIPAO
55 anos

48 anos

50 anos

41 anos

40 anos

42 anos

Idade para manifestao para os membros afetados da famlia com uma doena autossmica dominante menor nas geraes mais recentes

Fatores que afetam o padro de herana antecipao

DOENA DE HUNTINGTON: Distrbio Autossmico Dominante

Expanso repetida do cdon CAG (codifica

glutamina) no gene que produz a protena huntingtina no SNC Doena neurolgica progressiva e incapacitante com incio ~ aos 40 anos Freqncia: 1/20.000 Homozigotos e heterozigotos apresentam fentipo igual

Fatores que afetam o padro de herana herana influenciada pelo sexo

As caractersticas so determinadas por genes autossmicos, expressam-se em

ambos os sexos, mas com freqncias diferentes, possivelmente por influncias

hormonais

Exs.:

calvcie, hemocromatose (); pseudo-hermafroditismo feminino ()

Caract. autossmica dominante

Fatores que afetam o padro de herana herana limitada pelo sexo

PUBERDADE PRECOCE

Doena autossmica dominante onde os meninos afetados desenvolvem, por volta dos 4 anos, caractersticas sexuais secundrias e surto de crescimento Nas mulheres heterozigotas a caracterstica tem penetrncia de 0%

Fatores que afetam o padro de herana heterogeneidade gentica (allica e de loco)

HETEROGENEIDADE GENTICA
- HETEROGENEIDADE ALLICA: Um gene vrios alelos Diferentes mutaes em um mesmo gene/loco

distrbios idnticos ou similares

apresentaes clnicas bem distintas

Fatores que afetam o padro de herana heterogeneidade gentica (allica e de loco)

HETEROGENEIDADE ALLICA Mutao no loco gnico que codifica a protena distrofina (Xp21) Distrofia Muscular Duchene Mutaes por delees e algumas duplicaes causando uma grave distrofia muscular progressiva que tambm afeta o crebro (distrofina quase sempre ausente) Distrofia Muscular Becker Mutaes em uma pequena parte da protena distrofina (presente em quantidade reduzida) causando um fentipo bem mais suave

Fatores que afetam o padro de herana heterogeneidade gentica (allica e de loco)

HETEROGENEIDADE ALLICA Mutao nos locos que codifIcam o prcolgeno (COL1A1 e COL1A2)

Fatores que afetam o padro de herana heterogeneidade gentica (allica e de loco)

HETEROGENEIDADE ALLICA Mutao nos locos que codifIcam o prcolgeno (COL1A1 e COL1A2)

Fatores que afetam o padro de herana heterogeneidade gentica (allica e de loco)

HETEROGENEIDADE DE LOCO

Vrios genes (locos) uma nica doena ou caracterstica

Mutaes em diferentes locos causando um mesmo fentipo de doena

Ex.: Retinite pigmentosa

Prejuzo visual por degenerao de fotorreceptor

com distribuio anormal de pigmento na retina

Fatores que afetam o padro de herana imprinting genmico

O imprinting genmico um processo biolgico normal, onde um gene ou grupo de genes marcado bioquimicamente com informaes sobre sua origem parental. Assim, haver uma marcao especfica se o gene teve origem paterna ou materna e, deste modo, se deve ser expresso ou no a fim de manter um funcionamento celular normal. Alguns genes so expressos de forma diferenciada quando herdados do pai ou da me.

MULHER
mat pat

LOCUS

HOMEM
mat pat

LOCUS

clulas somticas

CH3 CH3

PWS AS

CH3 CH3

PWS AS

mat

pat

mat

pat

clulas germinais

CH3

CH3

PWS AS

CH3

CH3

PWS AS

mat

pat

CH3 CH3

PWS CRIANA NORMAL AS

Fatores que afetam o padro de herana imprinting genmico

SNDROME DE PRADER-WILLI causas: Deleo 15q11-q13 do cromossomo de origem PATERNA (75%); Dissomia uniparental materna (20-25%); Os alelos maternos esto imprintados e os paternos deveriam expressar a informao gentica. No h informao gnica, ou seja, no h transcrio.
Imprinting

Poro deletada do cromossomo

PATERNO M P

Fatores que afetam o padro de herana imprinting genmico

SNDROME DE ANGELMAN
Causas: Deleo 15q11-q13 do cromossomo de origem MATERNA (70%); Dissomia uniparental paterna (2-3%); Mutaes no gene UBE3A (8%); Os alelos paternos esto imprintados e os maternos deveriam expressar a informao gentica. No h informao gnica, ou seja, no h transcrio. P M
Imprinting

Poro deletada do cromossomo

MATERNO

Fatores que afetam o padro de herana herana mitocondrial

Somente a me fornece mitocndrias para os filhos de ambos os sexos.

Filhos e filhas de mes afetadas so afetados.

O grau de severidade da doena depender da quantidade de mitocndrias defeituosas passadas da me para os filhos.

Homoplasmia Heteroplasmia

Doena com mais de um padro de herana

Neuropatia sensitiva motora (Charcot-Marie-Tooth) Padres j descritos AD (mais comum), AR, XR

normal Doena de Charcot-Marie-Tooth
Heterozigoto para uma duplicao de 1,5 Mb

2 cpias do gene PMP22

Homozigoto para uma duplicao de 1,5 Mb

Heterozigoto para uma mutao que causa aumento da expresso gnica

Doena com mais de um padro de herana

Neuropatia sensitivo motora hereditria (Charcot-MarieTooth)

Padres j descritos

AD (mais comum), AR, XR

Fraqueza dos msculos distais (10 a 30 anos)

Doena com mais de um padro de herana

Ehlers-Danlos

Padres j descritos

AD, AR, XR

hipermobilidade articular, hiperelasticidade e fragilidade da pele contraturas e hipotonia muscular severas congnitas, sem remisso ao longo do desenvolvimento
http://www.ehlers-danlos.org/index.php?option=com_content&task=view&id=4&Itemid=5