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FARMACOQUMICA I

Prof. Dr. Luis Cezar Rodrigues

QUMICA COMBINATRIA

Dias: SEGUNDA, QUARTA E SEXTA Incio: 11/10

Crditos: 03 / 45 HORAS/AULA Horrio: 09:00 12:00

Trmino: 12/11

QUMICA COMBINATRIA Sntese Clssica


(i) SINTESE LINEAR A B C D PRODUTO

(ii) SINTESE CONVERGENTE ABC + P DEF

QUMICA COMBINATRIA Sntese Combinatria

BIBLIOTECA COMBINATRIA

QUMICA COMBINATRIA Planejamento da Sntese Combinatria


Estratgias para sntese combinatria: (a) Ligaes sequenciais de unidades estruturais (preparao de polmeros)

(b) Ligaes no sequenciais de unidades estruturais usando B como molde

QUMICA COMBINATRIA Planejamento da Sntese Combinatria

Critrios ideais para a sntese combinatria:


i) ii) As reaes devem unir as unidades estruturais As reaes devem ser especficas e de bom rendimento

iii) As reaes devem fornecer uma vasta gama de anlogos


iv) As reaes devem ser passveis de automao v) As unidades estruturais devem ser acessveis

vi) As unidades estruturais devem ser representativas vii) Os produtos das reaes devem ser estveis viii) Deve ser possvel determinar a estrutura dos produtos ix) As unidades estruturais podem ser orientadas a um alvo

QUMICA COMBINATRIA Tcnicas Gerais

Quanto ao meio reacional, as reaes podem ser:


i) Em suporte slido

ii) Em soluo

QUMICA COMBINATRIA Mtodo em suporte slido

Robert Bruce Merrifield (1921-2006) was awarded the 1984 Nobel Prize in Chemistry

QUMICA COMBINATRIA
Microesfera de Merrifield Unio do aa resina: Boc Proteo do aa com Boc

aa

Mtodo do Suporte Slido

Desproteo (Boc):

B Adio do aa seguinte: Diciclo-hexiluria: Derivado acila do DCC

n repeties das etapas A e B:

QUMICA COMBINATRIA Mtodo em suporte slido

Liberao do peptdeo da resina:

QUMICA COMBINATRIA Vantagens X Desvantagens


Suporte Slido
Os reagentes podem ser usados em excesso obtendo rapidez e melhores rendimentos A Purificao rpida e simples simplesmente lava-se o suporte A automao possvel Poucas reaes so adequadas

Em Soluo
Geralmente os reagentes no podem ser usados em excesso

A purificao pode ser complicada A automao difcil Teoricamente, qualquer reao orgnica

O aumento de escala pouco vivel e O aumento de escala vivel caro No est bem documentado e necessita de planejamento para Somente requer tempo para o desenvolvimento da reao qumica

QUMICA COMBINATRIA Mtodo do Sach

Em 1985 Richard Houghton introduziu o mtodo do sach para a sntese de multiplos peptdeos em fase slida

QUMICA COMBINATRIA Mtodo Multipinos

96 pinos de polietileno so organizados para caber na placa padro de 96 poos, na a ponta de cada pino modificada com grupos funcionais para a reao. Cada poo contm uma soluo de aminocido ativado, e os pinos so mergulhados na soluo para realizar a reao de acoplamento do peptdeo. Entre 0,05 e 2 micromol de peptdeo foram obtidas por esse mtodo.

QUMICA COMBINATRIA Tipos de Resinas Microesferas da resina TentaGel Incha em soluo aquosa Cada microesfera possui 6x1013 GF em sua superfcie

Linker de Wang para cidos carboxlicos

QUMICA COMBINATRIA Tipos de Resinas

Linker de tetrahidropirano (THP) para lcoois

Linker benziloxicarbonil para aminas

QUMICA COMBINATRIA Sntese Paralela

Na sntese paralela, os compostos so preparados em receptculos de reao separados, porm ao mesmo tempo, ou seja, ao mesmo tempo.

QUMICA COMBINATRIA Sntese Paralela - Exemplo As hidantonas mostraram ter algum uso no controle da epilepsia, Cody et all da Parke-Davis Pharmaceutical produziram uma biblioteca de 39 compostos atravs da reao:

Desproteo dos aa e adio dos isocianatos Y1-Y5

Colocao das primeiras unidades estruturais com os aminocidos protegidos X1-X8 Formao dos complexos aa-esferas

Liberao do peptdeo da resina

Hidantonas