DIABETES MELLITUS

TRATAMENTO
Dr Carlos Eduardo
Amaral CRM-1740
ITPAC-Porto
Nacional

Antidiabticos Orais
UKPDS: terapia intensiva reduo
significativa das complicaes microvasculares
e da neuropatia.

Complicaes macrovasculares:
clinicamente relevante, mas sem significncia
estatstica.


Parmetros Percentual de reduo Valor do P
Qualquer evento
relacionado ao DM

Doena microvascular

Progresso retinopatia

Microalbuminria

Infarto Agudo do miocrdio
12%


25%

21%

33%

16%
0,0029


0,0099

0,0038

0,00054

0,52 (NS)
Efeitos do controle intensivo da glicemia sobre
complicaes micro e macrovasculares no
UKPDS
Metas do controle glicmico
ADA IDF ALAD ACE
HbA
1c
(%)

< 7,0 < 6,5 < 7,0 < 6,5
Glicemia de
jejum (mg/dl)
70-130 100-110 < 126 < 110
Glicemia ps-
prandial (mg/dl)
< 180 < 135 < 180 < 140
EUA: 37% dos pacientes tem HbA1c < 7,0%.
DEFEITOS METABLICOS NO DM TIPO 2
Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988
Hiperglicemia
RESISTNCIA INSULINA
Captao de
glicose diminuda
Pncreas
SECREO DEFICIENTE
DE INSULINA
Produo heptica
de glicose aumentada
Fgado
Tecido adiposo e muscular
Bases fisiopatolgicas da terpia
Anormalidades do DM tipo 2:
Resistncia perifrica insulina
Diminuio da secreo de insulina
Excessiva produo heptica de glicose
Perda da 1 fase (rpida) de secreo de insulina
(hiperglicemia ps-prandial)
Produo excessiva de glucagon

7
Fisiopatologia DM2
Resistncia
insulina
Liplise
aumentada
Captao de glicose pelo
msculo e tec. adiposo + prod.
de glicose heptica
AGL
Disfuno da
Clula
Hiperglicemia
Lipotoxicicidade
Glicotoxicicidade
Sulfonilurias
Mecanismo de ao: estmulo secreo pancretica
de insulina.
Ligam-se a um receptor especfico (subunidade SUR)
nos canais de K
+
ATP-sensveis fechamento desses
canais (subunidade KIR) despolarizao influxo
de clcio liberao de insulina.
Necessitam de clulas beta funcionantes
Aumento do n de receptores ensulnicos e/ ou efeito
ps-receptor
Sulfonilurias mecanismo de ao
Fonte New England 2007
Sulfonilurias
Tipos: potncia e poca do surgimento
Primeira gerao: clorpropamida (obsoleta)
Rpida absoro e longa durao de ao (at 60h)
Muitos efeitos colaterais (hipoglicemia grave)
Menor reduo do risco para progresso da
retinopatia (UKPDS)
Segunda gerao: glibenclamida (gliburida),
glipizida e gliclazida.
Terceira gerao: glimepirida
Sulfonilurias
Indicaes:
Pacientes no-obesos (predomina diminuio da
secreo de insulina).

Efeitos colaterais:
Hipoglicemia (principal). Mais comum com
clorpropamida e glibenclamida e menos comum com
glimepirida.
Ganho de peso (aumento de insulina)
Reteno de gua e hiponatremia (potencializao
do ADH)

Sulfonilurias
Efeito antabuse-smile: rubor facial e cefalia aps
ingesto de lcool (especfico da clorpropramida).

Reaes cutneas (exantema), hematolgicas
(leucopenia, trombocitopenia e anemia hemoltica) e
gastrointestinais (nuseas e vmitos).

Cardiotoxicidade (controverso): a inativao dos canais
de K
+
no tecido CV poderia piorar a resposta hipxia
e isquemia (glimepirida e gliclazida mais seletivas
para os canais da clula ).

Sulfonilurias
Metabolismo e excreo:
Todas so metabolizadas pelo fgado e a excreo
renal e biliar em diferentes propores.

Contra-indicaes:
Insuficincia renal ou heptica grave
Hipersensibilidade conhecida a droga ou alergia a
sulfa
Gravidez e amamentao
DM tipo 1
Complicaes hiperglicmicas agudas

Caractersticas Farmacolgicas
Glimepirida
30
RENAL 60%
BILIAR 40%
2
Dose mdia
equivalente
(mg)
Dose diria
mxima
(mg)
Meia-vida
(h)
Durao de
ao
Via de
eliminao
RENAL 50%
BILIAR 50%
RENAL 70%
BILIAR 30%
RENAL 80%
BILIAR 20%
Medicamento
Renal
RENAL 70%
BILIAR 30%
Clorpropamida
Glibenclamida
Gliclazida
Glicazida MR
Glipizida
250
5
80
5
120
8
500
20
320
40
20
9
36
10
6-12
2-4
24
24
60
18-24
16-24
16-24
Fonte: endotext
17
AS GERAES DE SULFONILURIAS
*Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56,1996)
GERAO PRINCPIO ATIVO NOME COMERCIAL
PRIMEIRA GERAO
Clorpropamida Diabinese

Acetohexamida Dymelor

Tolazanida Tolinase

Tolbutamida Rastinon

SEGUNDA GERAO
Glibenclamida (Gliburida) Daonil
,Glibendiab
Glipizida Minidiab

, Glucotrol

Gliclazida Diamicron
,
Azukon MR
LTIMA GERAO* Glimepirida
Amaryl
,

Glimepil,Bioglic,Azulix,
Glimepibal
Meglitinidas
Representadas pela repaglinida e nateglinida.
Mecanismo de ao:
Aumentam a secreo de insulina (fechamento dos
canais de K
+
).
Atuam em stios de ligao distintos das
sulfonilurias.
Rapidamente absorvidas e eliminadas:
Incio de ao: R = 10 min. N = 4 min.
Trmino de ao; R = 3-5 h N = 2 h
A nateglinida permite melhor controle glicmico ps-
prandial e tem menor risco de hipoglicemia tardia.

Meglitinidas
Indicao: semelhante s sulfonilurias (no-
obesos)
Vantagens:
Melhor controle da glicemia ps-prandial, pois restaura a 1
fase de secreo insulnica.
Maior flexibilidade no horrio das refeies
Pode ser usada na IR leve a moderada
Menor ganho ponderal
Menos hipoglicemias graves
Desvantagens:
Maior custo
Necessidade de 2 a 3 tomadas dirias
Menos eficazes no controle da GJ e HbA
1C
Meglitinidas
Monoterapia ou associao com metformina,
glitazonas ou insulina.
Dose:
Repaglinida (comp. de 0,5, 1 e 2 mg): 0,5-4 mg
imediatamente antes das refeies (mx.: 16 mg/dia)
Nateglinida (comp. de 120 mg): 120 mg antes das
refeies (sem ajuste de dose)
A dose pode ser ajustada com base na
estimativa das calorias da refeio.
Se esta no ocorrer, a droga deve ser omitida.

Meglitinidas
Efeitos colaterais:
Hipoglicemia
Ganho de peso
Sintomas de rinite e sinusite
Cefalia e artralgias
Diarria
Interaes medicamentosas:
Repaglinida: medicaes metabolizadas pelo
citocromo P4503A4, como cetoconazol e eritromicina.
Gemfibrozil potencializa sua ao
Nateglinida: nveis plasmticos por Fluconazol e
outras medicaes que inibam o citocromo P4502C9

Meglitinidas
Contra-indicaes:
Disfuno renal e heptica graves
Gravidez
Amamentao
DM tipo 1
Complicaes hiperglicmicas agudas
Evitar uso em menores de 18 anos e acima de 75
anos (faltam ensaios clnicos)
Biguanidas
Metformina (fenformina no mais utilizada por >
risco de acidose lctica).

Mecanismos de ao:
Inibio da gliconeognese e glicogenlise (75%)
Melhora da sensibilidade perifrica insulina
absoro dos carboidratos no intestino delgado
apetite e saciedade
Aumenta os nveis sricos de GLP-1 (glucagon-like
peptide-1)
Biguanidas
Fonte: New England, 2007
Biguanidas
Indicaes:
Tratamento inicial de pacientes obesos (predomina a
resistncia insulina) e em no-obesos, quando o
uso de outras drogas no controlou a glicemia.

Administrao:
Comp. de 500, 850 e 1000 mg
Sempre com alimentos (reduz EC)
Dose mxima: 2550 mg/dia

Biguanidas
Vantagens:
No induz hipoglicemia.
Reduz a insulinemia, reduzindo o peso.
Melhora o perfil lipdico: triglicerdios (at 40%) e
LDL (de 5-10%)
fibrinlise
Atividade do inibidor do ativador do plasminognio
(PAI-1)
Agregao e densidade plaquetrias
Melhora a funo endotelial
Biguanidas
Efeitos colaterais:
Sintomas gastrointestinais (nuseas, diarria, dor
abdominal, dispepsia, gosto metlico na boca, etc.)
so os mais comuns (20%). 5% dos pacientes tm
que abandonar o tratamento.
Acidose lctica o mais temvel pela alta mortalidade
(42-47%), porm bastante raro
Reduz a absoro de vit. B12 no leo distal. Dosar Hb
anualmente e repor se necessrio.
Reaes cutneas de hipersensibilidade ocorrem
raramente.

Biguanidas
Contra-indicaes:
Condies que impliquem risco aumentado para o
surgimento de acidose lctica:
Disfuno renal (creat. > 1.4 em mulheres e > 1.5
em homens)
Hepatopatias (trans. 3x > normal)
Insuficincia cardaca ou respiratria
Fase aguda de doena miocrdica isqumica
Estresse agudo como em cirurgias
Infeces
Alcoolistas

Biguanidas
Efeitos colaterais: (cont)
Histria de acidose lctica
Gravidez e amamentao
Complicaes hiperglicmicas agudas
Suspender 1-2 dias antes de usar contrastes
radiolgicos.
Metabolismo e excreo:
No metabolizada pelo fgado, sendo excretada
intacta na urina.
Na IR, ocorre acmulo da droga proporcional ao grau
da insuficincia.


Biguanidas
Outras indicaes:
Tolerncia diminuda a glicose
Estudo DPP: 31% progresso de DM2
Eficcia de MEV superior (58%)

Sndrome dos Ovrios Policsticos (SOP)
Melhora tolerncia glicose e sensibilidade insulnica
Normalizaco dos nveis de SHBG, testo livre e relao
LH/FSH
Restaurao de ciclos menstruais (50%)
Melhora do hirsutismo e menor ocorrncia de abortos
espontneos

Esteato-hepatite no alcclica (NASH)



Glitazonas
Representadas pela rosiglitazona e
pioglitazona


Glitazonas mecanismo de ao
Ligao aos receptores nucleares PPARs
(peroxisomeproliferator- activated receptors) do tipo

Mudana conformacional no receptor permite a ligao
com receptor do cido retinico (RXR) e recrutamento
de um ou mais co-ativadores

Interao deste complexo heterodmero com regies
nucleares responsivas determina a transcrio de
aproximadamente 500 genes

Metabolismo lipdico, glicdico e diferenciao celular
Glitazonas mecanismo de ao
Outro mecanismo independeria de ligao direta com
regies responsivas do DNA resultaria em represso
transcrio gentica.

Atividade antiinflamatria e potencialmente anti-
aterognica do PPAR atravs da represso do fator de
transcrio nuclear kapa B

Receptor PPAR expresso principalmente no tecido
adiposo, mas tambm expresso pela clula beta,
endotlio e macrfago

Outros receptores PPARs foram descritos: , e .
Glitazonas
PPAR expresso predominantemente no fgado,
msculo, corao, endotlio e nos rins.
Principais ligantes endgenos os cidos graxos livres, e
exgenos os fibratos.
PPAR expresso no fgado, msculo, intestino.
Glitazonas mecanismo de ao
Fonte: New England, 2007
Glitazonas
Efeito no remodelamento do tecido adiposo resulta em
melhora da sensibilidade insulina
Interfere na liberao de sinais que agem no tecido
muscular e no fgado
a secreo de TNF e aumentam a adiponectina
Melhora da resistncia insulnica muscular e heptica e
melhora da secreo de insulina
Estimulam a diferenciao de adipcitos pequenos, que
apresentam como caracterstica maior sensibilidade
insulina e a apoptose dos adipcitos maiores
Redirecionar a captao dos AGL para o tecido adiposo
Mecanismos de ao das glitazonas no remodelamento do
tecido adiposo e inter-relao com as adipocitoquinas.
Fonte: ABEM, 2006
Glitazonas
Mecanismo de ao:
Leva maior expresso e translocao da protena
transportadora de glicose GLUT-4.
Utilizao glicose no ME e no adipcito
Em menor intensidade, produo heptica glicose.

Glitazonas
Doses:
Rosiglitazona (comp. de 4 e 8 mg): inicia-se com 4
mg/dia (1 ou 2 tomadas) e aumenta-se, se
necessrio, para 8 mg.
Pioglitazona (comp. de 15, 30 e 45 mg): inicia-se com
15 a 30 mg/dia, em uma nica tomada. Dose
mxima: 45 mg/dia.

O efeito anti-hiperglicmico pleno das glitazonas pode
necessitar at 12 semanas para se manifestar, devido
ao mecanismo de ao intranuclear dessas drogas.

Glitazonas
Indicao:
Eficazes em obesos e no-obesos, em monoterapia
ou em associao.
til na sndrome metablica
Custo elevado
Vantagens:
microalbuminria
triglicerdeos e colesterol total e HDL (5-15%).
Pode LDL, mas partculas pequenas e densas.
adesividade plaquetria, PAI-1, marcadores de
inflamao e PA
Pode ser utilizada em IR leve a moderada


Glitazonas
Efeitos Colaterais:
Leve ganho de peso (cerca de 3 Kg), mas com
distribuio benfica da gordura corporal.
Cefalia
Edema perifrico
Anemia discreta
IC e edema pulmonar
Obs.: Hepatotoxicidade no foi descrita com as outras
glitazonas, entretanto, recomenda-se dosar
transaminases antes do tratamento e em intervalos
bimensais por um ano (suspender caso alteradas).

Glitazonas
Interaes medicamentosas:
A pioglitazona pode alterar os nveis de drogas
metabolizadas pelo citocromo P
450
3A4, como ACO,
digoxina, ranitidina e nifedipina.

Contra-indicaes:
Hepatopatas e alcoolistas
Elevao de transaminases
DM tipo 1
Gestao
Evitar em ICC classe III e IV
Inibidores da -Glicosidase
Representados pela acarbose (nico
comercializado no Brasil), voglibose e miglitol

Mecanismo de ao:
Pobremente absorvidas, atuando no intestino
delgado.
Inibem, por competio, a ao das -glicosidases e,
em menor intensidade, da alfa-amilase pancretica,
responsveis pela hidrlise dos oligossacardeos,
dissacardeos e amidos complexos no lmen do ID.
Retardo na digesto e absoro dos CH complexos
pelo ID, postergando a passagem de glicose para o
sangue.


Efeito na glicemia ps-prandial
Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.
Absoro normal de carboidratos
Sem arcabose
Com acarbose
Acarbose bloqueia a absoro proximal
Duodeno
Jejuno leo
Tempo (min)
140
30 0 60 120 180 240
120
100
80
*
*
Refeio
Placebo
Acarbose
* P <.05
G
l
i
c
e
m
i
a

p
l
a
s
m

t
i
c
a

(
m
g
/
d
l
)

Inibidores da -Glicosidase
Drogas mais eficazes em reduzir a glicemia ps-
prandial.
Pequeno efeito na hiperglicemia de jejum.
Dose:
Inicia-se com 25 mg (comp. de 50 e 100 mg) logo no
incio das refeies principais. Dobra-se a dose aps 4-8
semanas.
Mximo:
50 mg 3x/dia para 60 Kg
100 mg 3x/dia para > 60 Kg

Inibidores da -Glicosidase
Indicaes:
Pode ser terapia inicial
Glicemia de jejum prxima do normal, com HbA
1c
aumentada e hiperglicemia ps-prandial
Terapia adicional, quando sulfonilurias ou S + M no
propiciarem resposta satisfatria
Idosos


Inibidores da -Glicosidase
Outras indicaes:
Estudo STOP-NIDDM
Mais eficaz que placebo em prevenir DM2 em 25%
Pode ser til em diabticos tipo 1: reduo da dose
de insulina (em at 40%), da HbA
1c
(em 0,5%), dos
picos de hiperglicemia ps-prandial (em at 30%) e
dos episdios de hipoglicemia.

Inibidores da -Glicosidase
Efeitos colaterais:
Gastrointestinais: dor abdominal, diarria e
flatulncia (levam a at 50% de suspenso).
Tendem a diminuir, mas persistem por vrios meses.
leo paraltico (reversvel)
Elevao de enzimas hepticas pode ocorrer no
incio do tratamento (reversvel)

Obs.: Se houver hipoglicemia, quando associados a
sulfoniluria ou insulina, tratar com glicose e no com
sacarose (absoro intestinal prejudicada).

Inibidores da -Glicosidase
Contra-indicaes:
Transtornos crnicos da digesto e absoro
intestinal
Doena inflamatria intestinal
Ulcerao do clon
Obstruo intestinal parcial ou predisposio
obstruo
Gravidez e lactao
Insuficincia heptica ou renal grave
LOCAIS DE AO DOS ANTIDIABTICOS
Retardam a absoro
de carboidratos
Acarbose
Miglitol
Reduz
Hiperglicemia
Estimulam a secreo
alterada de insulina
Sulfonilurias
Reduzem a resistncia
perifrica insulina
Glitazonas Metformina
Repaglinida
Nateglinida
Reduzem a produo
excessiva de glicose no
fgado
Metformina
Glitazonas
Respostas ao tratamento com ADO em
monoterapia
Reduo na GJ
(mg/dl)
Reduo na
HbA
1C
(%)

Sulfonilurias 40-60 1-2
Glinidas 30 1,1
Metformina 53 1,4
Glitazonas 20-55 0,1-0,9
Acarbose 20-30 0,5-1
Associaes
Associa-se 2 ou 3 drogas, com mecanismo de
ao distintos (no se associa sulfoniluria +
meglitinidas)
Mais usada: sulfoniluria + metformina
Tripla: + acarbose ou glitazona
Acarbose, metformina e glitazonas previnem ou
minimizam o ganho ponderal induzido por
sulfoniluria, meglitinidas e insulina.
Escolha da droga
Magros ou que perderam peso (insulinopnico):
Usar secretagogos: sulfonilurias ou meglitinidas
Resposta inadequada: associar metformina,
acarbose ou glitazona
Mantm: 3 droga ou insulina noite
At 15%: DM tipo 1 de incio tardio
Obesos (resistente):
Metformina, glitazonas
Resposta inadequada: associar sulfoniluria,
meglitinida ou glitazona
Hiperglicemia ps-prandial:
Acarbose, meglitinidas


Novas perspectivas
Incretinas:
Hormnios produzidos pelo TGI e liberados quando h a
ingesto de nutrientes, estimulando a secreo de
insulina.

GLP-1 (glucagon like peptide-1): sintetizado e secretado
pelas clulas L, encontradas no leo e no clon.

GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide / glucose-dependent
insulinotropic polypeptide): secretado pelas clulas K,
localizadas principalmente no duodeno e parte proximal
do jejuno.


Incretinas
No DM2, a secreo de GIP fica preservada, mas a de
GLP-1 se deteriora.

Tm resposta insulinotrpica deficiente administrao
exgena de GIP.

Resposta preservada ao GLP-1 exgeno (potencial
teraputico).

So rapidamente metabolizados a uma forma inativa
pela enzima dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV)

Efeitos do GLP-1
Estimula a secreo de insulina dependente de glicose
Suprime a secreo de glucagon
Desacelera o esvaziamento gstrico
Reduz o consumo de alimentos (estmulo central
saciedade)
Estimula neognese, proliferao e hipertrofia de clulas
beta e reduz sua apoptose.
Reduz produo heptica de glicose
Melhora a sensibilidade insulina

Efeitos do GLP-1
O da secreo de insulina e a do glucagon so
dependentes da concentrao de glicose
Reduz as chances de hipoglicemia.
Aumenta a secreo de insulina durante a 1 (0-10
minutos) e a 2 fase (10-120 minutos) - padro
secretrio similar aos que tm tolerncia normal
glicose.
Reduzem glicemia pr e ps-prandial e HbA
1c.
Reduz progressivamente o peso
Aes do GLP-1 nos tecidos perifricos.
Fonte: SBD, 2007
Incretinomimticos
Aumentando a secreo de insulina de forma
glicose-dependente

Anlogos do GLP-1:
Liraglutida (Novo Nordisk, Dinamarca)
CJC-1131 (Conjunchem, Canad)

Agonista do GLP-1
Exenatida

Exenatida (Byetta

)
Aprovado pelo FDA em 2005
Estruturalmente idntico
exendina-4 (peptdeo isolado
das secrees salivares do
lagarto monstro-de-gila)
Resistente ao da DPP-IV
Homlogo em 53% ao GLP-1
Liberado p/ comercializao
no Brasil em 21/02/2007
Exenatida (Byetta

)
Indicao
DM 2: falha do controle da glicemia com metformina
e/ou sulfonilurias. Em associao;
No indicado para cetoacidose diabtica e DM1.

Resistente DPP-IV
Administrao:
Canetas contendo soluo 250 mcg/ml:
- 1,2 ml, 5 mcg / dose, 60 doses
- 2,4 ml, 10 mcg / dose, 60 doses
Dose: 5-10 mcg, SC, antes do caf da manh e do
jantar

Exenatida (Byetta

)
Contra-indicaes
Pacientes com comprometimento renal severo: avaliar
risco benefcio.
Clereance de creatinina inferior a 30mL/mim

Efeitos adversos
Nuseas
Inibidores da DPP-IV
Uso dos inibidores da DPP-IV, os nveis de GLP-1 ativo
aumentam de 2 a 3 vezes.

Atividade biolgica menor do anlogos ou dos agonistas
do GLP-1

No h retardo significativo do esvaziamento gstrico
nem reduo do peso.

So indicados para o tratamento do diabetes do tipo 2
em monoterapia em terapia combinada com a
metformina ou com as glitazonas
Incretinas
Incretinas so hormnios produzidos no
intestino quando nos alimentamos, cuja
ao aumenta a liberao de insulina e
reduz a liberao de glucagon no
pncreas.
Eefeito Incretina: o alimento chega ao aparelho
digestivo e induz a produo de GIP e GLP-1.
Sob a ao dessas substncias (INCRETINAS)
observamos as seguintes alteraes:
1. O pncreas aumenta sua produo de insulina;
2. Diminui a secreo do hormnio glucagon produtor
de acar
3. Retarda o esvaziamento gstrico e diminui o apetite.

GIP= Gastric Inhibitory Polypeptide
GLP-1= Glucagon Like Polypeptide
Incretinomimticos e Inibidores
da DPP4 no Brasil
Saxagliptina (Onglyza)
ANVISA: EXENATIDA - Notificaes de pancreatite aguda, bula deve ser atualizada.
EUA. O FDA alerta que algumas notificaes ps-comercializao sugerem uma
associao entre pancreatite aguda e o uso de exenatida (Byetta).
Inibidores da DPP-IV

Sitagliptina : Januvia

Administrados por VO
100 mg por dia em uma nica tomada
Reduo da HbA
1c
modesta, porm sustentada
Monoterapia ou em combinao com as drogas
que atuam na resistncia insulina (metformina
e/ou glitazonas)

Comparao do efeito dos agonistas
GLP-1R e inibidores DPP-IV


Parmetro Agonistas GLP-1R Inibidores DPP-IV

Secreo de insulina
Secreo de glucagon
Funo da clula beta
Perda de peso
Esvaziamento gstrico
Via de administrao injetvel oral
Efeitos adversos nusea
Hipoglicemia


TASPOGLUTIDA e
ALBIGLUTIDA: Ainda em
Pesquisa
A taspoglutida, primeiro peptidio anlogo do
glucagon 1 (GLP-1) humano administrado uma
vez por semana ou a cada 2 semanas, um
composto similar ao hormnio natural GLP-1,
que desempenha uma funo importante na
regulao da glicemia.
A taspoglutida, produto em investigao clnica
das companhias Roche e Ipsen, demonstrou
boa tolerabilidade e eficcia no tratamento do
diabetes tipo 2, melhorando significativamente o
controle da glicemia e a perda de peso ao longo
de oito semanas de tratamento
Drogas em Estudo
Anlogos do GLP1
Liraglutida, aprovada na Europa (Victoza)
Exenatida (uma vez por semana)
Taspoglutida (uma vez por semana ou a cada
duas semanas)
Dapoglifosin e Canaglifosin (que atuam em
relao ao tbulo renal)