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CÂNCER E GENÉTICA

1. CONCEITOS INICIAIS

- Neoplasia (tumor): proliferação celular


descontrolada.

- Para um tumor (neoplasma) ser um câncer ele


tem que ser maligno.
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1. CONCEITOS INICIAIS

- Maligno: significa que seu crescimento não


é mais controlado e é capaz de invadir tecidos
vizinhos ou se espalhar para tecidos distantes
(metástase).

- Benigno: tumor que não possui a


capacidade de invadir outros tecidos e não
forma metástase. Seu crescimento é lento.
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Diferenças entre maligno e benigno

- Perda do controle de divisão e proliferação celular;


- Alterações cromossômicas ou alterações epigenética;
- Perda das propriedades adesivas da membrana
Citoplasmática;
- Perda da capacidade de diferenciação e especialização
celular;
- Capacidade de induzir o crescimento de vasos
sanguíneos (Angigogênese).
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2. Tipos de cânceres

- Sarcomas: tumor que surge em tecido


ósseo, muscular ou conjuntivo.

- Carcinomas: tumor que surge em tecidos


do tipo epitelial.

- Hematopoéticos (leucemias) e linfóides


(linfomas).
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2. Tipos de cânceres

- Os cânceres têm padrão de herança


autossômica dominante (maioria) e recessiva
(minoria).
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3. Base genética do câncer

- O câncer é uma doença genética,


independente de ocorrer esporadicamente em
uma pessoa ou ter característica hereditária.

- Mutações em genes que controlam a


proliferação e a morte celular são responsáveis
pelo câncer.
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3. Base genética do câncer

- Contudo:

- Foi encontrado causas epigenéticas.

- Epigenético: são alterações do gene, mas não


mutações.
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3. Base genética do câncer

- Contudo:

- A metilação do DNA é importante nos


processos de silenciamento do cromossomo X
inativo das mulheres, no imprinting genômico e,
também, está vinculada ao mecanismo de
silenciamento gênico.
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3. Base genética do câncer

- Contudo:

- O padrão de metilação é estabelecido durante


o desenvolvimento embrionário.
- Contudo, sabe-se que a idade, bem como, a
dieta, podem modificar este padrão,
comprometendo o controle normal da expressão
dos genes.
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3. Base genética do câncer

- Contudo:

- Uma dieta pobre em folato, por exemplo, tem


sido associada à indução de câncer de fígado.
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3. Base genética do câncer

- Os genes envolvidos no câncer são divididos


em dois grupos:

- Proto-oncogenes e Oncogenes: devem-se


a mutações que facilitam a transformação
maligna por mecanismos, tais como, estímulo
de proliferação, aumento do suprimento de
sangue para o tumor e a inibição de apoptose.
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3. Base genética do câncer

- Os genes envolvidos no câncer são divididos


em dois grupos:

- Genes supressores tumorais: São genes


responsáveis por controlar a divisão e o
crescimento celular.
CÂNCER E
GENÉTICA
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4. Como ocorre a ativação dos Proto-oncogenes?

- Mutações: principalmente em receptores


celulares que regulam cascatas de reação, cuja
finalidade é crescimento celular (Proteína G e
Tirosina cinase).

- Translocações e deleções
cromôssomicas.
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4. Como ocorre a ativação dos oncogenes?

- Pontos de quebra: dentro de íntrons,


produzindo proteínas quiméricas com
propriedades novas, que são oncogênicas.

- Por exemplo, translocação entre


cromossomo 9 e 22 que é vista na leucemia
mielóide crônica.
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• Linfoma de célula B

- Os linfócitos B devem sofrer apoptose,


para não reagir contra substâncias próprias.

- Apoptose: fragmentação do DNA e


degradação de proteínas, pelas caspases.
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• Linfoma de célula B

- É originado por uma translocação entre os


cromossomos 14 e 18 (t(14;18)), que tem como
resultado ativação permanente do gene BCL2.

- Este gene produz uma proteína que tem


como função impedir a apoptose celular. Sendo
assim, essas células só se reproduzem.
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• Leucemia mielóide
crônica
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• Telomerase como oncogene

- Telomerase: enzima responsável por aumentar


os telômeros nas pontas dos cromossomos.

- Telômero (Telos: final; meros: parte): seqüência de


DNA (rica em Guanina) utilizada para proteção
do material genético no final do cromossomo.
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• Como ocorre a adição do telômero?
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• Diferença na
perspectiva de
vida das células
devido ao
tamanho do
telômero.
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• Nos tumores, a ação da telomerase não diminui,
conferindo ao tumor proliferação
indefinidamente.

5. Genes supressores de tumor

- São genes que expressam proteínas que


impedem o avanço e/ou instalação de um
tumor.
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5. Genes supressores de tumor

- Esses genes são de dois tipos:

- genes protetores: regulam diretamente o


ciclo celular.

- genes de manutenção: estão envolvidos


em reparar os danos ao DNA e manter a
integridade genômica.
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- Gene RB1 (cromossomo 13): gene supressor
de tumor que regula o ciclo celular, pode
bloquear o ciclo celular entre G1 e S, impedindo
a duplicação do DNA. Através da expressão de
p110 Rb1.

- Origina câncer de retina. Mas deixa a pessoa


susceptível, também, à cânceres de ossos,
melanomas e fibrossarcomas.
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- Hipofosforilada: bloqueia a progressão do ciclo
celular.

- Hiperfosforilada: Permite o avanço do ciclo


celular.
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• Gene TP53 (cromossomo 17)

- Expressa a proteína p53, a qual corrige erros


no DNA, além de desencadear apoptose celular,
quando esses erros são irreparáveis.

- Pode induzir tumores de vários tipos


leucemias, SNC, pulmões, ósseo, mama, etc.
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• Gene BRCA1 e BRCA2 (cromossomo 17 e 13,
respectivamente).

- Geram câncer de mama familiar.


- Se você tiver um parente de primeiro grau
afetado, suas chances, de desenvolver este
câncer, aumentam 3 vezes.
- Se você tiver dois parentes de primeiro grau
afetados, suas chances, de desenvolver este
câncer, aumentam 10 vezes.
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• Gene BRCA1 e BRCA2 (cromossomo 17 e 13,
respectivamente).

- Associam-se aos cânceres de ovário, pâncreas


e mama, em homens.

- Esses genes expressam proteínas que


reparam quebras (bifilamentares) no DNA.
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• Genes de reparo do DNA

- Além dos genes de reparo já citados, existem,


também, os genes hMSH2, hMLH1, hPMS2,
etc, que possuem está função.
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• Carcinogênese viral

- Alguns vírus têm a capacidade de gerar


câncer.

- Como, por exemplo, Papiloma Vírus Humano


(HPV).
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• Carcinogênese viral

- Há vários sub-tipos de HPV.


- Os que induzem tumores benignos
apresentam-se na forma epissomal.
- Já os que induzem tumores malignos
necessariamente devem incorporar-se no
material genético da célula.
- Por quê?
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• Como o HPV induz câncer na célula?

- Para integrar-se ao material celular, o DNA


viral deve sofrer uma quebra, que ocorre nas
regiões dos genes E1 e E2.

- A conseqüência dessa quebra é a inativação


desses genes (E1 e E2) e desregulação dos
genes E6 e E7.
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• Quais as funções desses genes?

- E1 e E2: são reguladores da transcrição e


replicação viral.

- E6: promove ativação da transcrição e


replicação viral, bem como, inativa a p53.

- E7: promove ativação da transcrição e


replicação viral, bem como, inativa a p110 Rb1.
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• Como o HPV induz câncer na célula?

- O local onde o DNA viral se insere não é


importante.

- Sendo assim, a inserção do DNA do HPV no


DNA celular é o principal evento na
carcinogênese cervical.
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• Outros vírus que induzem tumores:

- HIV - Sarcoma de Kaposi


- HBV - Carcinoma Hepatocelular
- EBV – Carcinoma Nasofaríngeo
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• Carcinogênese Química

- Agentes químicos que se ligam ao DNA ou


causam danos à essa molécula.
- Agentes químicos carcinogênicos:
- Tabaco - Álcool - Arsênio
- Cromo - Corantes de alimentos
- alquilantes (ciclofosfamida e dietilsulfato)
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• Carcinogênese por Radiação

- Promovem alterações por danificar a estrutura


do DNA.
- As radiações são raios ultravioleta, raios X,
raios gama.
- A carcinogênese induzida por substâncias
químicas ou radiações, ativam oncogenes e/ou
inativam genes supressores de tumor.
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• Sugestão de leitura

- Capítulo 16 – Genética e Câncer.

- RIVOIRE, W. A.; Von EYE CORLETA, H.; CAPP, E.


Biologia Molecular do câncer cervical. Rev. Bras. Saúde
Matern. Infant. v. 6, n. 4, p. 447-451, 2006.