Fármacos usados no tratamento

da Angina Pectoris
 Objetivo:

• Entender como os fármacos usadas no

tratamento da Angina Pectoris (Antianginosos)
produzem os seus efeitos farmacológicos.
 Sumário :

• Importância da Angina Pectoris no Brasil

• Revisão da Fisiopatologia da Angina Pectoris

• Mecanismo de Ação dos Principais Fármacos

• Classificação, Vantagens e Desvantagens

• Conclusão
 O que é a Angina Pectoris ?

“Distúrbio marcado por desconforto subesternal

compressivo e pesado (pressão no peito)”
Médico Britânico William Heberden , 1772
 Importância da Angina Pectoris no Brasil

Representou um
custo global para o
governo federal de
R$ 2 bilhões

É uma das principais causas de Hospitalização

no Brasil, 800.000 pessoas (2000-2004)
Arq Bras Cardiol, 2006
 Incidência da Angina Pectoris
conforme o sexo e a idade
Homens Mulheres

Nº casos por
1000
pacientes

Anos de Idade
Incidência eleva-se de 5/1000 pacientes abaixo dos
45 anos de idade para 30/1000 após 65 anos, sendo
mais freqüente em homens Arq Bras Cardiol, 2004
 Fluxo sanguíneo coronariano é responsável pelo
suprimento de oxigênio ao miocárdio

Artéria
Coronária
Esquerda
Ramo
Circunflexo
esquerdo

Ramo
Esquerdo
Descendente

Artéria
Coronária
Oferta Direita
Consumo
de O2 de O2
Em condições fisiológicas há um equilíbrio entre o a
oferta e o consumo de oxigênio. No entanto, ...
 Angina Pectoris é sintoma de episódio
da isquemia do miocárdio
Causada pelo desequilíbrio entre...

Fluxo Sanguíneo
Coronariano

Freqüência,
Oferta Contratilidade
de O2 e Pressão VE

Consumo
de O2
Rapidamente se desenvolve quando a necessidade
miocárdica de O2 ultrapassa a sua oferta
 Classificação Clínica da Angina Pectoris

Conforme a ocorrência dos episódios isquêmicos

I – Angina Estável: desaparece com a interrupção do

esforço físico

II – Angina Instável: pode ocorrer em repouso ou com

mínimo esforço físico

III – Angina Variante: episódio repetitivos ou intermitentes

em repouso e nas horas iniciais da manhã

New York Heart Association, 1998

 Principais Causas da Angina Pectoris
Sendo o sintoma básico da cardiopatia isquêmica
crônica provocada por
75
65
50
%

Estenose Estenose Hipertensão

Aterosclerótica Aórtica Arterial
da Coronária
Hipertrofia do Miocárdio
SBC - Soc Bras Cardiologia, 2005
Fatores fisiopatológicos distintos responsáveis pela
Cardiopatia isquemia crônica (Angina Pectoris)
Estenose Hipertrofia do
Aterosclerótica miocárdio

Estenose Hipertensão
Aórtica Arterial
Redução da Aumento do
Oferta de O2 Consumo de O2
São fatores fisiopatológicos distintos passíveis de
intervenção farmacológica
 Estenose aterosclerótica coronariana
é processo progressivo
Lesão da camada íntima secundária à formação
da placa de ateroma

Episódios de Angina
Diâmetro da coronária

Normal Aumento espessura da Placa Ruptura

 Intervenções Farmacológicas
Conforme o fator fisiopatológico envolvido

Oferta de O2 = Consumo de O2
Fluxo Coronariano Contratilidade

Diástole VE Frequência

Pressão VE

Estenose
Aterosclerótica Hipertrofia do
coronária Miocárdio
 Fármacos Antianginosos
Visam melhorar o desequilíbrio entre...

Oferta de O2 = Consumo de O2
Fluxo Coronariano Contratilidade

Diástole VE Frequência

Pressão VE

Dilatação
Coronária Redução
Trabalho
Intervenções Farmacológicas na Angina Pectoris

Classes de drogas que constituem a

Terapia Antianginosa
- Vasodilatadores
Nitratos orgânicos
Antagonistas dos canais de Ca2+
- Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos
- Anti-coagulantes
- Inibidores da síntese de colesterol

Como os Antianginosos produzem seus

efeitos farmacológicos ?
Intervenções Farmacológicas na Angina Pectoris

- Vasodilatadores
Nitratos orgânicos
Antagonistas dos canais de Ca2+

- Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos

- Inibidores da síntese de colesterol
- Anti-coagulantes
 Nitratos Orgânicos

Nitrito de amila

Trinitrito de gliceril
NO2
(Nitroglicerina)

Dinitrito de isossorbida NO

São conhecidos também como nitrovasodilatadores sendo

estes efeitos causados pelo óxido nítrico (NO)
Mecanismo de Ação dos Nitrovasodilatadores

NOSeativa Endotélio

L-arginina NO + citrulina

NO Nitrovasodilatadores

Músculo Liso
sGCativada sGC Vascular

GTP GMPc Kinase-GMPc

Relaxamento Ca++

Promovendo a vasodilatação
Nitrovasodilatadores são utilizados logo após os
episódios de Angina Pectoris

Antes
Ateroma
Após
Colateral
Tônus Tônus
Normal Dilatado

Colateral

Área Área
Não-Isquêmica Isquêmica

Área
Isquêmica

Aliviam o desconforto imediatamente após a

administração sublingual
 Vasodilatadores (Nitroglicerina) dilatam artérias e
veias

Pré-carga
pressão
diastólica final) Pós-carga
presente no
ventrículo do
coração, após tensão produzida por
seu enchimento uma câmara do
passivo coração (resistência
da circulação) para
que possa se
contrair

Reduzindo o trabalho cardíaco (consumo de O2)

 Uso contínuo de Nitroglicerina reduziu os
episódios de Angina

Nitroglicerina
Probabilidade de
Sobrevida livre
de episódios Diltiazem
de Angina

Durante
1 ano
Diltiazem (Antagonista dos canis de Ca2+) revelou vantagem
em reduzir os episódios comparado a Nitroglicerina
Eur Heart J, 2001
Intervenções Farmacológicas na Angina Pectoris

- Vasodilatadores
Nitratos orgânicos
Antagonistas dos canais de Ca2+

- Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos

- Inibidores da síntese de colesterol
- Anti-coagulantes
 Antagonistas dos canis de Ca2+ possuem
estruturas químicas distintas

Diltiazem

Nifedipina

Verapamil
 Efeitos dos Antagonistas dos canis de Ca2+

Dilatação
Coronária

Contratilidade
Cardíaca

Pré-carga Pós-carga

Melhoram a oferta de O2 e reduzem o Trabalho

(diminuindo também o consumo de O2)
Mecanismo de Ação Antagonistas dos canis de Ca2+

Canal Ca2+ Ca2+

Canal Ca2+
regulado por Ligante
Tipo L
Músculo Liso
Vascular

Calmodulina Ca2+-Calmodulina

Actina Miosina

RS
Contração

Bloqueadores dos canais de Cálcio impedem a

entrada de Ca2+ para o interior da célula
Mecanismo de Ação Antagonistas dos canis de Ca2+

Canal Ca2+ Ca2+

Canal Ca2+
regulado por Ligante
Músculo Liso Tipo L

Vascular

Diltiazem
Nifedipina Calmodulina Ca2+-Calmodulina

Verapamil
Actina Miosina

RS
Contração

Reduzem a concentração de Ca2+ intracelular

Mecanismo de Ação Antagonistas dos canis de Ca2+

Condução do Potencial de ação

Músculo Canal Ca2+

Tipo L
Cardíaco

RS

Troponina Ca2+-Troponina

Contração
Bloqueadores dos canais de Cálcio impedem a
tanto entrada de Ca2+ quanto saída Ca2+ do RS
Mecanismo de Ação Antagonistas dos canis de Ca2+

Condução do Potencial de ação

Músculo Canal Ca2+

Tipo L
Cardíaco
Diltiazem
Nifedipina RS
Verapamil
Troponina Ca2+-Troponina

Contração

Reduzem a concentração de Ca2+ intracelular

 Uso contínuo do Diltiazem reduziu os
episódios de Angina

Nitroglicerina

Número de
episódios de
Angina /semana

Diltiazem

Diltiazem revelou vantagem em reduzir os episódios de

Angina comparado a Nitroglicerina
Heart, 1997
Intervenções Farmacológicas na Angina Pectoris

- Vasodilatadores
Nitratos orgânicos
Antagonistas dos canais de Ca2+

- Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos

- Inibidores da síntese de colesterol
- Anti-coagulantes
 Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos
possuem estruturas químicas semelhantes
β não-seletivos
Propranool

Metoprolol

β1-seletivo:

Timolol
 Principais ações deletérias Ativação Simpática

SNA Simpático Pressão Arterial

Trabalho Cardíaco
α1 β1
Vasoconstrição
Frequência e Força
de Contração Consumo de O2
Aldosterona

Retenção
Hídrica

Antagonistas dos receptores β reduzem a Frequência e a

Força de Contração, diminuindo o Trabalho
Catecolaminas ativam o receptor β1 do coração

Catecolaminas β-bloqueador
Membrana

AC β1 AC α2

Troponina

Miofilamentos da Contração

Mecanismo responsável pelo efeito Inotrópico

Positivo causado pelas Catecolaminas
Bloqueio do receptor β1 no coração impede que as
catecolaminas produzam seu efeito
Catecolaminas Propranolol / Metoprolol
Membrana

AC β1 AC α2

Troponina

Miofilamentos da Contração

Ao se ligar ao receptor β1-adrenérgico impede sua

ativação (Efeito Inotrópico Negativo)
 Antagonistas de receptores adrenérgicos

Angina
A inibição dos receptores β-adrenérgicos leva à
redução da frequência, da contração miocárdica e
da pressão arterial, reduzindo assim, a demanda
de oxigênio no miocárdio e também aumenta o
tempo de perfusão diastólico, consequentemente
aumentando a perfusão sanguínea do ventrículo
esquerdo.
 Propranolol revelou tendência em reduzir a
mortalidade dos pacientes com Angina e que
sofreram infarto do miocárdio

Placebo
Taxa de
Mortalidade
Propranolol
cumulativa (40-80mg.v.o x3/dia)

Anos após início do estudo

Propranolol não é antagonista seletivo para receptor β1
Lancet , 1996
Metoprolol melhorou a tolerância ao exercício dos
pacientes com Angina

Distância
percorrida em
6 minutos
1 mês após
2 doses/dia
(v.o.100mg/12h)
Antes Após
Após o tratamento com Metoprolol os pacientes
percorreram maior distância antes de surgir
o episódio de Angina JCI - J Clin Invest, 2000
 Timolol (antagonista β1-seletivo) reduziu a
mortalidade dos pacientes Angina após infarto

Taxa de
Mortalidade
cumulativa
(5mg, v.o., 2x/dia)

Meses
Timolol aumentou o tempo de sobrevida dos pacientes
após terem sofrido infarto do miocárdio Am J Cardiol, 2002
 Atenolol aumentou a sobrevida dos pacientes
com Angina Instável

Atenolol +Nifedipina
Sobrevida livre
de Episódios Atenolol
de Angina (%)
(5mg, v.o., 2x/dia)
Nifedipina

Dias após início do estudo

Combinação Atenolol e Nifedipina (Antagonista canal Ca2+
revelou vantagem comparada ao uso isolado em reduzir
os episódios de angina JAMA- J Am Med Association, 2000
Intervenções Farmacológicas na Angina Pectoris

- Vasodilatadores
Nitratos orgânicos
Antagonistas dos canis de Ca2+

- Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos

- Inibidores da síntese de colesterol
- Anti-coagulantes
Controle Farmacológico dos fatores de risco
Inibidores da síntese de colesterol e Anti-coagulantes

Episódios de Angina
Diâmetro da coronária

Evitar a progressão da placa aterosclerótica e

atenuar o risco de trombose (infarto)
Intervenções Farmacológicas na Angina Pectoris

- Vasodilatadores
Nitratos orgânicos
Antagonistas dos canis de Ca2+

- Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos

- Inibidores da síntese de colesterol
- Anti-coagulantes
Inibidores da síntese de colesterol disponíveis para
uso clínico são as estatinas

Fluvastatina

Atorvastatina Sinvastatina

Quim. Nova - 2007

 Transporte do Colesterol (Endógeno e Exógeno)
Síntese
Endógena: Exógena -
Dieta:
HMG-CoA
redutase

Mevalonato Colesterol

Colesterol Receptor Q Q

Quilomicrons
Colesterol
da Dieta LDL
Eliminação Deposição
HDL
fecal vascular

Estatinas inibem a síntese de colesterol por meio...

 Estatinas inibem a HMG-CoA redutase e também
Síntese
Endógena: Exógena -
Dieta:
HMG-CoA
redutase

Mevalonato Colesterol

Receptor Q Q

Quilomicrons
Colesterol
da Dieta LDL
Eliminação Deposição
HDL
fecal vascular
Estatinas estimulam a captação do colesterol pelo
receptores de LDL no hepatócito
Valores de Referência dos lipídios

Diretrizes Soc Bras Cardiologia, 2002

 Sinvastatina reduziu o Colesterol, LDL e TG

1º 2º 3º 4º

Avaliação mensal das concentrações plasmáticas

de lipídios dos pacientes que sofreram infarto
Arq Bras Cardiologia, 2005
 Sinvastatina aumentou a sobrevida dos
pacientes com Angina

Sobrevida (%)

Anos após início do estudo

Lancet, 1994
Intervenções Farmacológicas na Angina Pectoris

- Vasodilatadores
Nitratos orgânicos
Antagonistas dos canis de Ca2+

- Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos

- Inibidores da síntese de colesterol
- Anti-coagulantes trombolíticos
Anti-coagulantes e Trombolíticos disponíveis para
uso clínico

Anti-coagulantes
Heparina (i.v.)
Warfarin
Aspririna (AAS – ácido acetilsalicílico)

Trombolíticos (lise do trombo)

Estreptoquinase
Uroquinase

Apresentam mecanismos de Ação distintos

Quim. Nova - 2007
 Cascata de coagulação é um evento que ocorre
após a lesão vascular

Serotonina Fator VII

Tromboxano A2 PGF2

Heparina
Fator VIIa
Fibrinogênio Plasmina
Proteína C

Lesão
Vascular
J Bras. Patol Med Lab. - 2003
 Mecanismo de Ação dos Anti-coagulantes e
Trombolíticos

Serotonina Fator VII

Tromboxano A2 PGF2
Warfarin
Heparina
Fator VIIa
Estreptoquinase
Fibrinogênio Plasmina
Proteína C

Lesão
Vascular
J Bras. Patol Med Lab. - 2003
 Síntese e principais efeitos mediados
pelos Prostanóides

Plaqueta ativada

PGG2

PGH2

GC

GTP
Inibição agregação Indução agregação
vasodilatação plaquetária
vasoconstrição plaquetária

Curr Med Chem. - 2007

 Mecanismo de Ação da Aspirina

Plaqueta ativada

Aspirina PGG2

PGH2

GC

GTP

Aspirina Inibe Cicloxigenase (COX) Curr Med Chem. - 2007

Pacientes que sofrem de Angina e que sofreram
infarto do miocárdio
Pro-Agregantes Anti-agregante
Fibrinogênio Fator VII Proteína C

Apresentam maiores níveis de fatores

Pró-agregantes e menores de Anti-coagulantes
Pacientes com Angina Instável apresentam maiores
conc. plasmática de Pró-Agregantes
Tromboxano Serotonina

Apresentando maior risco de infarto

Arq Bras Cardiologia, 2006
Pacientes com Angina Instável que sofreram infarto
tratados com Heparina (i.v.)

Mortalidade Heparina
após o Infarto
do miocárdio
(%) Estreptoquinase

Dias após início do estudo

Grupo tratado com Heparina apresentou maior
mortalidade comparado ao grupo Estreptoquinase
Am Heart J, 1992
Pacientes com Angina Instável que sofreram infarto
tratados com Aspirina ou Estreptoquinase
Placebo

Aspirina ou
Mortalidade Estreptoquinase
após o Infarto
do miocárdio Aspirina +
Estreptoquinase

Dias após
início do estudo
Combinação de Aspirina + Estreptoquinase revelou
vantagem comparada ao uso isolado Lancet, 1988
 Fármacos Anti-anginosos
Categoria do Condição Clínica Posologia Contra-indicações/
Fármaco (dose mg/ dia) Efeitos Colaterais
Nitrato
Nitroglicerina Intravenosa quando 5 a 10µg/min –
os sintomas não infusão contínua Hipotensão/ Paciente
alivirarem após 3 recebendo Sildenafil
comprimidos sub- (Viagra ®)
lingual Cefaléia

β-bloqueador
Metoprolol Angina Instável 5mg i.v. (1 a 2 min.) Frequência Cardíaca
Esmolol 0,1mg/kg/min i.v. <60bpm e
Perssão Sistólica
<90mmHg
Bloqueador do Sintomas não Edema Pulmonar,
canal de cálcio aliviados por Nitrato Disfunção Ventricular
Vários ou β-bloqueador Esquerda
 Fármacos Anti-anginosos

Categoria do Fármaco Posologia

(dose mg/kg / dia ou Hora)
Anti-coagulante oral
AAS – ácido acetilsalicílico 162 a 325 mg (inicial)
75 a 162 mg/ 1Xdia

Clopidrogrel 300mg (ataque)

75 mg/ 1Xdia

Anti-coagulante Intravenoso
Abciximabe Bolus de 0,25mg/kg seguido 0,125µg/kg/min
por 12 a 24 horas
Heparina Bolus de 60 a 70 U/kg i.v. (máximo 5.000 U)
seguido 12 a 15 U/kg/h (máximo 1.000/h)
 Perspectivas

Estudos Clínicos comparando a eficácia de novos

Fármacos Antianginosos:

- Nitratos (Molsidomina – tempo maior de ação)

- Antagonistas dos Canais de Ca2+

(Nitrendipina – ausência da hipotensão ortostática)

Estes ensaios clínicos estão avaliando os efeitos sobre eventos

coronarianos obstrutivos, hipertrofia ventricular e mortalidade.
 Conclusão
- É uma das mais importantes causas de morte por
doença cardiovascular;
- Angina é progressiva e se não tratada pode
provocar o infarto do miocárdio;
- 4 tipos de Fármacos são utilizados no tratamento;
- Nitratos são usados logo após o início do sintoma;
- A combinação desses Fármacos depende da
gravidade e mostrou vantagem;
- Trombolíticos devem ser utilizados com cautela em
pacientes que já sofreram cirurgia (risco de
hemorragia).
 Referências Bibliográficas:

- Goodman & Gilman, A. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11º ed. Mc

Graw Hill, 2006
- Rang, P.H.; Dale, M.M. Farmacologia. 6ª ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro,
2006
- Katzung, B.G., Farmacologia Básica & Clínica. 6ª ed. p.109;
- Lullmann, H.; Mohr, K. Farmacologia Texto e Atlas 4ª ed. Art Med , Porto Alegre,
2001
- Harrison Medicina Interna, 15ª ed., McGraw-Hill, Rio de Janeiro.