BIODISPONIBILIDADE

CONCEITOS

BIODISPONIBILIDADE
 Biodisponibilidade
“Fração da dose ingerida de
uma substância que tem acesso à
circulação sistêmica. Pode ser
baixa, devido a absorção
incompleta, ou por metabolismo na
parede intestinal ou fígado.”
 Biodisponibilidade - FDA

“É a quantidade e a velocidade do
ingrediente ativo de um fármaco que
é absorvido, a partir de um produto
farmacêutico, para estar disponível
no seu sítio de ação.”
 Histórico

0 Antes as especificações pré-

determinadas nos testes físicos e
químicos bastavam
0 O interesse na biodisponibilidade nasceu
da observação da não equivalência
farmacêutica
 Histórico

Oser e cols., 1945

0 Estudo da absorção relativa das

vitaminas em diferentes formulações

0 Desenvolvimento de novas técnicas

analíticas
 Histórico
A partir da década de 60

0 Desenvolvimento de métodos sensíveis para

quantificação de fármacos ou metabólitos

0 Avaliação e comparação da biodisponibilidade

de diferentes formulações em voluntários

 Biodisponibilidade

- Não devemos considerar apenas a

biodisponibilidade de uma preparação

- Deve-se considerar a preparação em

determinado indivíduo, numa ocasião
particular
 Percurso do fármaco no organismo
Tecidos: gordura, ossos, etc. DEPÓSITO
ABSORÇÃO
Membrana
ADMINISTRAÇÃO EFEITO
COM ABSORÇÃO Droga Livre Local de ação para TERAPÊUTICO
efeito terapêutico
Droga + Proteína
DISTRIBUIÇÃO
ADMINISTRAÇÃO EFEITO
SEM ABSORÇÃO Droga Livre Local de ação para
PLASMA efeito colateral COLATERAL

Fígado: Rins, Pulmões,

Ativação ELIMINAÇÃO
Inativação V. Biliar, etc.

BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO
Urina, Fezes, Ar
.
Expirado, etc
 . .
. .
VEIA HEPÁTICA
.
. .

.
. . .. ... . .. ..
..... .. ... .
. ..
....
. . . . .
.. .
VEIA PORTA
.
. . . . ..
. . .
. . .
. .. . . . .. VEIA CAVA
.. . . .
.
CMAX

AUC

Tmax
 Classificação de
Biodisponibilidade
0Biodisponibilidade absoluta

0Biodisponibilidade relativa

(bioequivalência comparativa)

0Biodisponibilidade in vitro (padrões)

 Biodisponibilidade absoluta
0 Biodisponibilidade sistêmica
- Refere-se à entrada do fármaco na circulação sanguínea

0 Biodisponibilidade biofásica
- Indica a chegada do fármaco em seu local de ação

0 Biodisponibilidade pré-absortiva
- Ocorre quando o fármaco é aplicado para produzir efeitos localizados
 Biodisponibilidade relativa
0 Bioequivalência

0 Preparações com a mesma quantidade de

fármaco podem não ser bioequivalentes nas
mesmas formulações ou em formulações
diferentes.
0 Fármacos não bioequivalentes podem gerar
ineficácia terapêutica ou toxicidade.
 Biodisponibilidade in vitro

0Uso de padrões estabelecidos pela

Farmacopéia Americana (USP) e pelo FDA

0Visa a previsão da biodisponibilidade in

vivo
 Aplicações do estudo de
Biodisponibilidade

1. Formulação de um novo princípio

ativo
2. Modificação da quantidade de um
princípio ativo no medicamento
3. Alteração da via de administração
4. Nova forma farmacêutica
 Aplicações do estudo de
Biodisponibilidade
5. Modificação da posologia
6. Modificação da fórmula do medicamento
7. Estudo da variabilidade dos lotes de fabrico
8. Estudo da influência dos fatores patológicos
 Aplicações do estudo de
Biodisponibilidade
9. Estudo da influência dos fatores fisiológicos
10. Estudo da influência dos ritmos circadianos
11. Estudo das interações entre 2 ou mais
princípios ativos
 Aplicações do estudo de
Biodisponibilidade

12. Avaliação da bioequivalência de 2 formas

farmacêuticas, semelhantes ou não.

13. Estudo farmacocinético farmacogenético

 Fases da
Biodisponibilidade de um
Medicamento
0Administração

0Farmacocinética

0Farmacodinâmica

0Farmacoterapêutica
 FASES ATIVIDADES FATORES INFLUENCIADORES
Idade e massa corporal
Adesão do paciente
Erros de medicação
Administração Medicamento
ministrado ao Solubilidade
paciente Velocidade e quantidade absorvida
Distribuição pelos líquidos orgânicos
Locais de armazenamento
Farmacocinética Absorção Ligação plasmática
Distribuição Taxa de eliminação
Biotransformação
Excreção
Estados fisiológicas
Modificações patológicas
Farmacodinâmica Diferenças genéticas
Interação entre
Interações com alimentos ou medicamentos
fármaco e
receptor
Efeito placebo
Substâncias associadas
Farmacoterapêutica Efeito ou
Efeito idiossincrásico
resposta do Efeito iatrogênico
medicamento Esquemas de dosagem
Orientações e monitoramento
Esquemas de Biodisponibilidade
Fármaco
Administração oral
Em solução no TGI
Absorção
Circulação entero-hepática

Fígado
Biodisponibilidade
Circulação geral

Local de ação
 Fatores que podem
influenciar a
Biodisponibilidade
0 Relacionados às características do fármaco
0 Inativação antes da absorção no TGI
0 Absorção incompleta
0 Biotransformação na parede intestinal
0 Biotransformação no fígado (efeito de primeira
passagem)
 Fatores que podem
influenciar a
Biodisponibilidade
0Relacionados à forma farmacêutica

0 Natureza da formulação do fármaco

0 Solubilidade do fármaco
0 Instabilidade química
 Fatores que podem
influenciar a
Biodisponibilidade
0 Características fisiológicas do TGI
0 Tempo de esvaziamento gástrico
0 pH do TGI
0 Motilidade no TGI
0 Perfusão
0 Flora do TGI
0 Superfície de absorção e natureza da
membrana biológica
 Fatores que podem
influenciar a
Biodisponibilidade
0Características ligadas ao paciente
0 Idade
0 Estados de má absorção
0 Funções hepática e renal
0 Fatores genéticos
0 Estado nutricional
 Fatores que podem
influenciar a
Biodisponibilidade
0Características ligadas ao paciente

0 Função hepática e renal

0 Peso corporal
0 Doenças
 Fatores que podem
influenciar a
Biodisponibilidade
0Interação com outras substâncias no TGI

0 Alimentos

0 Fármacos
 Variação da Concentração Plasmática da Ranitidina
Dependendo do Local da Absorção Gastrointestinal

500
Estômago
Conc. Plasmática da

400 Jejuno
ranitidina (mg/L)

Ceco
300

200

100

0
0 4 8 12 Tempo (h)
 Por que estudar
biodisponibiliddade?
 Estudos de
biodisponibilidade
0Administra-se a forma farmacêutica a um
ser vivo
0Determina-se a trajetória do fármaco no
organismo
0Geralmente, utiliza-se dados da
concentração sanguínea
Parâmetros farmacocinéticos para
avaliação da Biodisponibilidade

0 Cmáx: Pico de concentração plasmática

máxima

0 Tmáx: Tempo para atingir o pico

0 ASC: representa a quantidade de fármaco

que entra na circulação
Curva Concentração sanguínea x Tempo

- Cmax
Concentração sérica (ug/ml)

- Tmax
- ASC ou AUC
-
-

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Tempo (h)
Cmáx de diferentes formulações
(vo), mesmos fármacos e dose
Concentração sérica (ug/ml)

6 Formulação A
Formulação B
CTóx
4
Formulação C
2 CSTer.

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Tempo (horas)
BIOEQUIVALÊNCIA
 Bioequivalência

 Quando duas preparações

farmacêuticas administradas pela mesma

via e com doses equimolares apresentam

a mesma biodisponibilidade.
 MEDICAMENTOS

0 Marca/Inovador

0 Referência

0 Similar

0 Genérico
 Medicamento
Inovador
0 Tem em sua composição ao menos um
fármaco ativo que tenha sido objeto de
patente, mesmo já extinta, por parte da
empresa responsável pelo seu
desenvolvimento e introdução no mercado no
país de origem, e disponível no mercado
nacional.
 Referência (R)
0 Medicamento inovador, registrado no órgão
federal responsável pela vigilância sanitária e
comercializado no país, cuja eficácia,
segurança e qualidade foram comprovadas
cientificamente junto ao órgão federal
competente, por ocasião do registro.
 Medicamento Similar

0 Aquele que contém o (s) mesmo (s) princípio

(s) ativo (s), mesmas concentração, forma
farmacêutica, via de administração, posologia
e indicação terapêutica, e que é equivalente ao
medicamento de referência registrado no
órgão federal responsável pela vigilância
sanitária.
 Medicamento Similar

0 Pode diferir somente em características

relativas ao tamanho e forma do produto,
prazo de validade, embalagem, rotulagem,
excipientes e veículos, devendo sempre ser
identificado por nome comercial ou marca.
 Medicamentos Genéricos
0 Medicamento similar a um produto de
referência ou inovador, que pretende ser
com este intercambiável.

0 Geralmente éproduzido após a

expiração ou renúncia da proteção
patentária ou de outros direitos de
exclusividade.
 Medicamentos Genéricos

0 Comprovada a sua eficácia, segurança e

qualidade, e designado pela DCB ou, na
sua ausência, pela DCI.
 Estudos de
Bioequivalência

Biaxin Claritromicina
 Estudos de
Bioequivalência

Clamicim
 Estudo de Bioequivalência

 Etapas

Projeto e protocolos
Etapa clínica
Etapa analítica
Análise estatística
Protocolo e Relatório Técnico do Estudo
de Biodisponibilidade/Bioequivalência

0 Título do projeto
0 Investigador principal
0 Investigador clínico
0 Número e data de protocolo
0 Objetivo
 Estabelecimento do Protocolo de Estudo de
Biodisponibilidade / Bioequivalência

0 Seleção dos participantes

0 As condições experimentais ou etapas clínicas

0 Método de dosagens dos princípios ativos

 Estabelecimento do Protocolo de Estudo de
Biodisponibilidade / Bioequivalência

0 Seleção dos participantes

0Idade

0Grau de atividade física

0Gênero

0Estado de saúde

0Índice de massa corpórea

0Raça
Estabelecimento do Protocolo de Estudo de
Biodisponibilidade / Bioequivalência

0 Condições experimentais ou clínicas

0Pesquisadores envolvidos
0Tipo de estudo
0Cruzado ou não cruzado
0Distribuição aleatória dos participantes
0Número de participantes
0Frequência das coletas das amostras
0Duração das coletas
0Análise estatística
 Bioequivalência - Etapa
Clínica

0Investigadores

0Projeto de pesquisa, protocolo

experimental e termo de consentimento

0Aspectos Éticos - CEP - CNS/MS

 Bioequivalência - Etapa Clínica

0 Tipo de Estudo

0 Estudo aleatório, cruzado

0 Períodos e intervalos: fármacos em teste

0 Dose: única ou múltipla

0 Coletas: 3 a 5 vezes a t1/2

0 Voluntários: critérios
 Bioequivalência – Etapa
Clínica
0 Voluntários:
 Amostragem: Ex. 24 participantes
 Faixa etária: 18 – 50 anos
 Gênero: masculino e/ou feminino
 Autorização: Livre consentimento
 Bioequivalência - Etapa
Clínica
0 Protocolo experimental
 Seleção dos voluntários
 Critérios de inclusão

 Critérios de exclusão

 Restrições e proibições

 Descontinuação ou retirada do
voluntário
 Formulário de Eventos Adversos
 Etapa Estatística

0 Os parâmetros farmacocinéticos são

obtidos através das curvas de

concentração sanguínea do fármaco

versus tempo.
 Bioequivalência - Etapa Clínica
Critérios de Inclusão

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino

2. Idade entre 18 e 50 anos

3. IMC dentro de valores de normalidade

4. Indivíduo hígido com base no exame clínico, avaliação

laboratorial e ECG
 Bioequivalência - Etapa Clínica
Critérios de Inclusão

5. Compreender e assinar o Termo de Consentimento Livre e

Esclarecido
6. Exames laboratoriais fora dos limites de normalidade
7. Exames laboratoriais fora dos limites de normalidade
 Bioequivalência - Etapa Clínica
Critérios de Exclusão
8. Participação em ensaio clínico nos 6 meses anteriores ao
início do estudo
9. Uso regular de qualquer medicação nas 4 semanas anteriores
ao início do estudo
10. Hospitalização por qualquer razão nas últimas 8 semanas que
antecederam o início do estudo.
Metodologia para Dosagens em Líquidos
Biológicos

0 Cromatografia líquida de alta

performance (H.P.L.C.)

0 H.P.L.C. acoplado a MS (LC-MS-MS)

 Etapa Estatística

0 Paramétricos (as variáveis assumem

distribuição Gaussiana) - Anova.

0 Não - paramétricos (independentes do

tipo de distribuição das variáveis) -
Wilcoxon ranks test.
 Etapa Estatística
0 Resultados:

0 Voluntários com parâmetros discrepantes em

relação aos demais deverão ser excluídos do
estudo e o motivo justificado.

0 Os resultados deverão ser apresentados com e

sem a inclusão destes dados.
 Etapa Estatística
Medicamentos
Bioequivalentes
0 Dois medicamentos são considerados
bioequivalentes quando o IC de 90%
para a razão entre as médias de ASC(0-t)
e Cmax estiver compreendida entre 80 e
125% (FDA e ANVISA).
 Elaboração do Protocolo e Relatório Técnico do
Estudo de Biodisponibilidade / Bioequivalência

0 Documentos submetidos à ANVISA com relatório de

bioequivalência

Estudo de validação
Curvas de calibração
Sériecompleta dos cromatogramas de 20%
dos voluntários.
Todos os POPs
 Consequências farmacoterapêuticas
das modificações da biodisponibilidade ou de
uma não-bioequivalência

0 Retardo no início do aparecimento do efeito

0 Alteração da duração da ação

0 Intensidade do efeito que determina toxicidade ou

subtratamento
 Execução dos ensaios clínicos

0 Equipe executora
0 Coordenador, médicos, farmacêuticos, enfermeiros,
secretários, estatístico
0 Instalações físicas
0 Amplas, arejadas, condições de assepsia e antissepsia
adequadas
0 Equipamentos
0 Calibrados e adequados para dosagens
0 Equipamentos de urgências e auxiliares
Unifac
INSTALAÇÕES
Processamento das Amostras
Processamento das Amostras
Processamento das Amostras
Obrigada!