Anti-hipertensivos

Anti-hipertensivos

Anti-hipertensivos

• Fármacos usados no tratamento da hipertensão

• Hipertensão: Condição na qual a pressão sistólica
excede 160 mmHg ou a pressão diastólica excede
95 mmHg
 Diuréticos

• Fármacos que velocidade de formação da urina

a excreção de eletrólitos (Na⁺ e Cl⁻) e água
volemia pressão arterial

• Usados para:
 Hipertensão
 Insuficiência Cardiovascular Congestiva (ICC)
Hipercalcemia, Diabetes insipidus,
hiperaldosteronismo primário e glaucoma
 Diuréticos

• Fármacos

 Diuréticos osmóticos: manitol

Impede a reabsorção de água

 Sulfas Diuréticas
5

Inibidores da anidrase carbônica: As sulfas

diuréticas e o substrato natural interagem com a
CA através de diversas ligações de H envolvendo
aminoácidos com o sítio ativo
Inibe a anidrase carbônica renal, diminuindo a
reabsorção de bicarbonato de sódio.
 Sulfas Diuréticas
5

Esquema de Interação do substrato natural e do farmacóforo das

sulfas diuréticas SO2NH2 com o sitio ativo da anidrase carbônica
(CA) ilustrando as Ligações de H envolvidas no reconhecimento
molecular
 Visão esquemática de Acetazolamida no sitio ativo CA
Anel 1,3,4,tiadiazólico
Esses permite interações complementares com
Função N-acetila moléculas de água promovendo maior
interação e melhor eficácia de inibição
 Diuréticos

Exemplos:

Diclorfenamida Cloraminofenamida
 Diuréticos

• Tiazidas e derivados: hidroclorotiazida

Age no túbulo distal impedindo a reabsorção de sódio e
cloreto
 Diuréticos

 Hidrogenação da dupla C3=C4 e dióxido em 1:

aumento de 3 a 10 vezes a potência
 Substituintes em 4, 5 e 6: diminuem a diurese
 Grupo sulfonamido em 7: essencial para a atividade.
 Diuréticos

• De alça: furosemida

1. Substituintes na posição 1: deve ser ácido (aumenta

a diurese).
2. Posição 4: grupo retirador de elétrons.
3. Posição 5: grupo sulfonamido (grupo farmacofórico)
 Inibidores da ECA

Inibidores da ECA
• Fármacos que inibem a conversão da angiotensina I
em angiotensina II  inibição da enzima conversora
de angiotensina (ECA)
• Sistema renina-angiotensina  cascata proteolítica
 encontrada no sistema circulatório regulação
da pressão sangüínea e no balanço de eletrólitos.
• A angiotensina II é um vasopressor octapeptídico
que se liga ao seu receptor AT1 para regular a
pressão sangüínea
• A angiotensina II induz a liberação de aldosterona
 aumento da reabsorção de sódio e água
• A ECA também impede a ação de um potente
vasodilatador, a bradicinina
 Anti-hipertensivos

Inibidores da ECA
• Inibidores da ECA que contêm sufridila
Ex: captopril
• Inibidores da ECA que contêm dicarboxila
Ex: enalapril
• Inibidores da ECA que contêm fósforo
Ex: fosinopril
 Anti-hipertensivos

Inibidores da ECA
• Captopril

Mimetiza os aminoácidos prolina e fenilalanina

presentes na angiotensina I

Inibe a clivagem dos dois últimos aminoácidos da

angiotensina I, quando se liga à enzima
Inibidores da ECA
Anti-hipertensivos
 Anti-hipertensivos

Inibidores da ECA

• No desenvolvimento do enalapril, a presença do

substituinte benzila favorece a interação  sítio
hidrofóbico na ECA

• Esta interação aumentou em mais de 1.000 vezes a

potência inibitória do enalapril em relação ao seu
precursor
 Anti-hipertensivos

Inibidores da ECA

• O captopril coeficiente de 0.51 e o enalapril 

coeficiente de 2.10  baixa lipofilicidade  excreção
pela via renal;

• O pró-fármaco fosinopril e seu correspondente

hidrolisado, o fosinoprilato  alto coeficiente de
lipofilicidade  duas formas de excreção: biliar e renal.
 Anti-hipertensivos

Antagonistas dos Receptores AT1

• Fármacos que bloqueiam de forma competitiva
os receptores da angiotensina II, inibindo a
resposta deste receptor;

• O bloqueio do receptor AT1 resulta na redução

da pressão arterial e nos efeitos benéficos na ICC.
 Nova Geração de Fármacos Anti-hipertensivos
LOSARTAN

• Losartan, derivado imidazólico funcionalizado, desenvolvido pelos lab Merck.

• Lançado como nome de fantasia COZAAR = administrado em baixa doses diária única

• Não provoca a tosse característica os efeitos colaterais inibidores da ECA

• Primeiro fármao que ossui ANEL TETRAZOLA mimetizando a função ácido carboxílico
Estudos de Modelagem Molecular indicaram que :
• a distância contida entre o H ácido do sistema tetrazólico e o C conectado ao Anel
variava de 2,7 a 3,7 A enquanto que no isostero do ác carboxílico era 2,2 A.

• Isso sugeriu que uma das formas poderia ter maior atividade que a outra como ligante
do receptor
Estudos de Modelagem Molecular indicaram que :

• Observou-se que o anel tetrazolico sofria efeito de primeira passagem

hepática formando conjugados com o ác glicuronicos que predominavam
sobre os conjugados formados com a OH do ác carboxilico
 Metabolização

Aproximadamente 15% da dose administrada de losartan são convertidas ao metabolismo ativo

Sofre ação oxidativa do CYP2C9 e CYP3A4 sobre a subunidade alcool benzílico gerando o ácido carboxílico

Esse metabólito é um antagonista de AT1 com potência 10-40X maior que o losartan

Devido a esse metabolismo inesperado, o losartan teve sua estrutura planejada de maneira a assegurar
meia-vida na capz de permitir a posologia pretendida de uma dose única diária
 Anti-hipertensivos

Antagonistas dos Receptores AT1

Losartan Principais pontos de interação do losartan com o

receptor de angiotensina II
 Anti-hipertensivos

Antagonistas dos Receptores AT1

• Usado na hipertensão e na insuficiência cardíaca,
como substitutos dos inibidores da ECA;

• Fármacos: losartan, valsartan, irbesartana,

candersartan.
 Anti-hipertensivos

Bloqueadores dos canais de cálcio

São substâncias que inibem o influxo de cálcio
nas células miocárdicas e leito vascular arterial, levando a
vasodilatação, e consequente diminuição da pressão arterial
(efeito inotrópico negativo).

• Classes:
1. Diidropiridinas: nifedipina, isradipino, amlodipino,
felodipina, nisoldipina;
2. Fenilalquilamina: verapamil;
3. Benzotiazepina: diltiazem.
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1. Diidropiridinas
Anti-hipertensivos
 Anti-hipertensivos

Agentes antiadrenérgicos

A potência e a especificidade destas substâncias

dependem de diversos fatores:

•  Afinidade aos receptores adrenérgicos;

• Interação com o sistema de recaptação neuronal (recaptação 1);

• Metabolização pela MAO (monoaminoxidase);

• Metabolização pela COMT (catecol-O-metiltransferase).

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 Agentes alfa-1 adrenérgicos

O anel nitrogenado
da quinazolina, gera
compostos de maior
atividade de que
Os grupamentos quando é substituído
metoxila por cadeias alquila ou
contribuem para pelo anel
a afinidade pelo benzimidazólico,
Transporte P. provavelmente devido
à sua basicidade.

Grupamento amina de caráter básico é fundamental para gerar a

forma catiônica correspondente. Assim, a remoção do grupamento
amino na posição 4 impede a interação com o Transporte P (transportador
ativado por prazosina);
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 Agentes bloqueadores beta-1 adrenérgicos

A extensão da cadeia
lateral alquila, com uma
substituição por isopropila
no átomo de nitrogênio e
modificação do
grupamento OH do catecol
produz poderosos
antagonistas dos β-
receptores.
Deve ter um anel ou substituinte adequado, que possibilite
interações hidrofóbicas com o receptor.
História da descoberta do Propranolol
 Anti-hipertensivos

 Agentes bloqueadores de neurônios

adrenérgicos

A maior atividade simpaticomimética é

observada quando dois átomos de carbono
separam o anel aromático do grupo amino.
 Anti-hipertensivos

1. pH fisiológico: encontram-se ionizados;

2. Baixa lipofilia;

3. Pode favorecer a interação com o sítio alvo por

ligação iônica ou ligação de H.
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Inibidores da recaptação de NE

Alcaloide extraído da
Rauwolfia serpentina.

Se liga às vesículas de armazenamento adrenérgicas e inibem

transportador VMAT2 impede o armazenamento de
norepinefrina e dopamina.
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Inibidores da biossíntese de NE

A alfa-metildopa
funciona como um
falso neurotransmissor

agonista alfa2

reduzir a produção de
sinais adrenérgicos
vasoconstritores.
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 Agonistas alfa-2 adrenérgicos

Hipotensor: habilidade de penetração no SNC e estimulação dos
receptores alfa2 cerebrais maior tempo de ação diminuição da
basicidade do grupo guanidina pela ligação direta com o anel
diclorofenila, que exerce efeito retirador de elétrons.
Introdução de halogênios
1. Aumento da lipofilia (tendência a acumular em tecidos adiposos)
2. C-Cl, C-Br e C-I: mais fracas que C-H →compostos mais reativos

3. Dependência da
posição de
substituição
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Agentes vasodilatadores

Mais potente vasodilatador de uso oral no tratamento

da hipertensão arterial, pois ativa canais de potássio, provocando
relaxamento.
 Anti-hipertensivos

- O nitroprussiato exerce sua função vasodilatadora pela presença do grupo

nitroso.

- Quando entra em contato com eritrócitos, a molécula entra em

decomposição, liberando o NO e o íon ferroso, que entra em contato com os
grupos sufidrílicos ligados à membrana da parede celular, formando o
nitroprussiato instável que se dissocia em cianeto e NO.
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- A ativação in vivo do nitroprussiato depende de sua

redução, o qual libera cianeto e posteriormente libera
NO e CN–, dando Fe II(aq) e [Fe(CN)6]4–.