Farmacocinética e

concentração
plasmática da
droga
Prof. Ma: Thais Barbosa de Souza
 Vocabulário
• Depuração (ou clearance): é a taxa de remoção do fármaco do sangue
quando este passa pelo fígado pelos rins. É expressa em termos de
volume de sangue que contém o fármaco por unidade de tempo (por
exemplo, mL/min).
• Metabolismo de primeira passagem (ou eliminação pré-sistêmica): é o
fenômeno que resulta no metabolismo do fármaco pelo fígado ou
enzimas no trato gastrointestinal antes de atingir a circulação sistêmica.
Isto pode afetar significativamente a biodisponibilidade do fármaco.
• Metabólito: qualquer intermediário ou produto resultante do
metabolismo do fármaco.
• Meia-vida (ou meia-vida de eliminação, t1/2): é o tempo necessário
para reduzir a concentração plasmática ou a quantidade do fármaco no
organismo pela metade.
Distribuição dos
fármacos no organismo
Para atingir seu alvo, os fármacos
são distribuídos pelo organismo
através do sistema circulatório (o
sistema linfático tem uma
contribuição pequena neste
processo). Dessa forma, a
concentração dos fármacos em
órgãos e tecidos que tenham um
fluxo sanguíneo alto (como cérebro,
rins e fígado) aumenta rapidamente
após a absorção.
Distribuição dos fármacos no organismo
Um importante conceito é o de
volume de distribuição (Vd), definido
como o volume de líquido que seria
necessário para conter a dose do
fármaco (Q) em uma concentração
igual à plasmática (Cp).
Matematicamente, temos:
Distribuição dos fármacos no organismo
Fármacos que são retidos no plasma têm um Vd baixo, enquanto
aqueles que são distribuídos mais amplamente, têm um Vd elevado.
Em alguns casos, a distribuição é tão acentuada que o Vd é superior ao
volume total de água no organismo (usualmente, varia de 50 a 70% do
peso corporal), indicando uma concentração plasmática muito
pequena.
 Distribuição dos fármacos no organismo
Vale ressaltar que a ligação do
fármaco às proteínas plasmáticas
pode limitar sua distribuição pelo
organismo já que, geralmente,
somente a forma livre pode se
difundir pelas membranas,
resultando em um baixo Vd.
 Exemplificando
Considere dois fármacos hipotéticos: A e B.
O fármaco A é retido principalmente no
sistema vascular (Cp = 20 mg/L), enquanto o B
se distribui para outros tecidos (Cp = 2 mg/L).
Se ambos forem administrados em uma
A: Cp 20 mg/L dose 10
dose de 10 mg, o volume de distribuição do mg sistema vascular
fármaco A será 500 mL, enquanto o do
fármaco B será de 5000 mL. 500 ml
Se a potência dos fármacos for igual, o B: Cp 2mg/L dose 10
fármaco B precisará ser administrado em uma
dose inicial maior que o fármaco A para que a mg tecidos 5000 ml
concentração plasmática atinja níveis
terapêuticos.
Distribuição dos fármacos no organismo

Considere que um fármaco seja administrado ao

paciente por via intravenosa. No início, sua concentração
será elevada na circulação.
Com o passar do tempo, a concentração é reduzida
rapidamente por causa da distribuição pelo organismo,
havendo aumento da concentração em tecidos altamente
vascularizados, seguida dos músculos e, finalmente, do
tecido adiposo.
Os fármacos ainda, podem interagir com componentes
dos tecidos, dependendo de suas propriedades.
Note que o tecido adiposo é o que tem menor
vascularização e as concentrações observadas são
menores que em músculos, mas apresenta a maior
capacidade de captar e reter fármacos.
Metabolismo dos Fármacos
O processo de metabolismo (ou biotransformação) envolve reações
que transformam a estrutura química original dos fármacos, tornando-
a mais hidrossolúvel para facilitar sua eliminação do organismo.
O metabolismo pode resultar em metabólitos ativos, inativos ou
tóxicos. Embora este fenômeno ocorra principalmente no fígado, as
enzimas responsáveis pelo metabolismo também são encontradas na
parede do trato gastrointestinal, nos pulmões, na pele e nos rins.
Metabolismo dos Fármacos
Comumente, as reações metabólicas são divididas em fase I e II:
• Reações de fase I: resultam na modificação de um grupo funcional polar (pela
adição ou exposição). Uma das vias mais comuns é pela ação de enzimas do
sistema do citocromo P450 microssomal (também conhecido como CYP). São
reações de oxidação, hidrólise e redução. Alguns fármacos são administrados na
forma inativa (pró-farmaco) e são comumente ativados no organismo por reações
de fase I. É importante ressaltar que em alguns livros, a reação de hidrólise é
classificada como de fase II.
• Reações de fase II: também conhecidas como reações de conjugação, pois há a
adição de um outro grupo funcional polar. Exemplos de grupos adicionados são:
glicuronato, sulfato, glutationa e acetato. A grande maioria dos compostos
conjugados é inativa.
 Apesar da terminologia “fase I” e “fase II” passar uma ideia de
reações sequenciais, é importante notar que as reações são
independentes. Em alguns casos, as enzimas que promovem as reações
de fase I, competem pelos mesmos substratos das reações de fase II.
Em outros, as reações de fase I podem preceder as de fase II.
Diversos fatores podem afetar o metabolismo
dos fármacos
• Dose: as reações metabólicas são usualmente de primeira ordem, isto é, se a concentração
do fármaco aumenta, a velocidade da reação aumenta proporcionalmente.
• Via de administração: se o fármaco for metabolizado extensivamente pelo fígado, a
administração por via oral poderá não ser indicada (metabolismo de primeira passagem).
• Variações fisiopatológicas individuais: as taxas metabólicas podem ser afetadas pela idade,
pelo sexo, pelo peso corporal, pelos fatores genéticos, pelo estado de saúde e pelo estilo de
vida do paciente (incluindo a dieta).
• Indução ou inibição de enzimas: o uso concomitante de certos fármacos, poluentes
ambientais, substâncias químicas industriais e alguns alimentos pode aumentar ou diminuir
o metabolismo de outros compostos por induzir ou inibir as enzimas responsáveis por estas
reações. Isto pode afetar consideravelmente a concentração plasmática do fármaco que
teve sua biotransformação afetada.
Excreção dos fármacos
A principal via de excreção é a renal, apesar de alguns fármacos
também serem excretados pelo fígado (via bile). Em algumas situações,
os fármacos podem ser eliminados pelas vias respiratória, dérmica e
fezes (quando a absorção é incompleta).
 Excreção renal
Os rins são continuamente
expostos aos compostos xenobióticos,
pois aproxidamente 25% do fluxo
total de sangue passa por estes
órgãos.
Os fármacos estão sujeitos ao
mesmo processo de filtração do
sangue e isto pode ser afetado pela
ligação às proteínas plasmáticas, pelo
fluxo sanguíneo e pela função renal.
O transporte do fármaco no túbulo
proximal pode ocorrer por difusão
passiva, difusão facilitada ou
Excreção biliar
Fármacos também podem ser
excretados na bile e o transporte
é usualmente feito por
transportadores. Em certos casos,
é possível que haja reabsorção do
fármaco (ou seus metabólitos)
após a eliminação pela bile no
intestino em um ciclo chamado
circulação enterro-hepática.
Curva de concentração plasmática
Uma curva de concentração plasmática pelo tempo após
administração, em um primeiro momento, a concentração diminui
consideravelmente por causa da distribuição do fármaco pelos diversos
tecidos e órgãos do corpo. Na sequência, ocorre uma redução mais
lenta por causa da eliminação do fármaco por metabolismo e excreção.
Ambas as fases exibem cinética de primeira ordem, isto é, são
tipicamente representadas por uma linha reta no gráfico.
Como determinar a dosagem e a frequência
com que um medicamento deve ser usado?
Muitos tratamentos farmacológicos requerem que o medicamento
seja administrado por um certo período de tempo e em intervalos
regulares. O objetivo disto é manter a concentração do fármaco em
estado de equilíbrio dinâmico dentro da janela terapêutica, na qual as
taxas de absorção (kinterna) sejam iguais às taxas de metabolismo e
excreção (ke).
 Concentração plasmática do fármaco após
múltiplas doses
Na prática, o que acontece é um acúmulo
do fármaco com doses sucessivas e há uma
oscilação da concentração plasmática do
fármaco, mostrado na seguinte figura.
Note que as primeiras doses são
subterapêuticas, isto é, abaixo da CME. Isto
ocorre porque são necessárias de quatro a
cinco meias-vidas (t 1/2) para atingir o estado
de equilíbrio, o que também ocorre quando
são feitas modificações no tratamento.
Se as doses de manutenção forem
excessivas ou a frequência de administração
do medicamento for muito alta, será possível
atingir níveis tóxicos do fármaco, o que não é
o objetivo do tratamento.
Dose de ataque
Em certos tratamentos, é feito o uso de
uma dose de ataque para compensar o
efeito da distribuição acentuada de alguns
fármacos pelos diversos tecidos/órgãos, o
que levaria a uma redução significativa da
concentração plasmática. Isto garante que
níveis terapêuticos sejam obtidos mais
rapidamente (com uma ou duas doses) e
normalmente utiliza-se de uma dose mais
elevada do que seria utilizado pelo
paciente.
 Quando a Css é atingida, faz-se uso de doses de manutenção para
repor a quantidade do fármaco perdida por depuração. Dessa forma,
temos:
Assistam:
• https://www.youtube.com/watch?v=eW5FEHHYtWE