1

Hipogonadismo e Reposição de Testosterona

1 Como diagnosticar a
deficiência de testosterona?

2
Como Tratar a
deficiência de testosterona?

Professor: Daniel Carvalho Ribeiro, MSC

Prof. Urologia – Uniredentor-RJ
Mestre em Uroginecologia - U F F
Fellowship em Uro-Oncologia pelo INCA
Uro-Oncologista do Hospital do Câncer de Muriaé-MG
Conceito: Hipogonadismo / DAEM

 Hipogonadismo masculino: Síndrome clínica

causada por deficiência androgênica.
 Afeta negativamente as funções de múltiplos
órgãos e a qualidade de vida.
 Perda do ritmo circadiano
 2 a 39% dos homens > 45 anos vão apresentar
níveis de Testosterona subnormais
 Aumenta / idade: Declínio anual de 0,4-2,0% de
testosterona / ano.

Guidelines office: European Association of Urology - EAU - Hypogonadism.

Jockenhovel F - Testosterone therapy--what, when and to whom? Aging Male. 2004.
Etiologias e Formas : Hipogonadismo

 1. Formas primárias: Insuficiência testicular

 2. Formas secundárias:
Disfunções hipotalâmicas-
hipofisárias
 3. Hipogonadismo de início tardio

 4. Hipogonadismo devido à insensibilidade dos

receptores androgênicos

Guidelines office: European Association of Urology - EAU -Hypogonadism.

.
 Epidemiologia (HIM study)
1900ral

50 Geral
38.7
1900ral
45,5
40,2 39,9
1900ral
34
2162 homens
1900ral >
Hipogonadismo

45
%Homens com

1900ral
anos
Testosterona total
n=2162*

1900ral <
300ng/dL
1900ral
45-54 55-64 65-74 85+
75-84
*Total Idade (anos de vida)
pacientes

HIM study: Adapted from Figure 3 in Mulligan T, et al. Int J Clin Pract. 2006
EPIDEMIOLOG
IA
FATORES DE RISCO (HIM study)
 Como diagnosticar
a deficiência de testosterona?

Avaliação
Clínica

Avaliação
Laboratorial

Guidelines : EAU, AUA e

SBU.
 7

DIAGNÓSTICO DE HIPOGONADISMO
MANIFESTAÇÕES CLÍNl,CAS {ESFERA
SEXUAL)

Diminuição da libido
Diminuição da qualidade das ereções e aparecimento de
DE
- Alterações do orgasmo
- Diminuição do volume ejaculatório
- Diminuição do volume peniano
- Atrofia testicular

Travi 011 TGorle JE ArnujoAB O DonnellAB McKinla JB.The relation hip ben,een libido and
te to erone le -el in aging men. J 1in Endocrinol Metab. -006-91: 09- 13.
 Recomendações

AUA , SBU e EAU recomendam testosterona total¹

 O teste de testosterona livre ou biodisponível deve ser considerado

nos pacientes que estiverem no limite inferior de normalidades

 A Testosterona Total deve ser repetida em, pelo menos, duas

ocasiões, com métodos confiáveis. Grau Recomendação: A

 O rastreamento para deficiência de testosterona está recomendado

somente em homens adultos com múltiplos e consistentes sinais e
sintomas. (“Não indicado como Rotina”)

Que teste você usa para determinar o valor de

testosterona ?

1. Bhasin et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010 and AUA, EAU e

SBU
 Que valor define uma
deficiência de testosterona?

Limite Adultos saudáveis: 232-346 ng/dL (8-12 nmol/L)

Amostras de sangue colhidas 7-11h. (Grau Recomendação A)

Calcular TL calculada quando TT entre 232-346 ng/dL

(Grau Recomendação A)

Dosar TT : Diabetes tipo 2, Síndrome Metabólica e

Obesidade, tendo em vista que a deficiência de
testosterona é mais comum nesses indivíduos e o
tratamento pode ser indicado (Grau Recomendação B)

SBU- Recomendações em Dist. Androgenico do Env. Masculino (DAEM) Bhasin et al. J Clin Endocrinol Metab.
2017 2010
 Comparando medidas de testosterona
Prós 1,3 Contras 1,2
• Amplamente disponível • Pouca precisão, sensibilidade e
Testosterona • Simples, rápido, barato comparabilidade inter-laboratorial
Total • Conhecimento técnico • Interpretação altamente afetada
mínimo por alterações na SHBG

Testosteron • Relativamente precisa, • Frequentemente menos disponível

a Livre (diálise • sensível e reproduzível • Relativamente cara
de equilíbrio) • Tecnicamente trabalhosa e difícil
• Tecnicamente simples • Frequentemente menos disponível
Testosterona • Correlaciona-se bem com • Relativamente cara
Biodisponíve os sintomas • Pode ser imprecisa devido à
l precipitação incompleta

Calculadora de testosterona livre e biodisponível:

http://www.issam.ch/freetesto.htm
Clique no endereço eletrônico para visualizar a ferramenta online

SHBG: globulina fixadora de hormônios sexuais.

1. Rosner et al. J Clin Endocrin. 2007;92:405-13; 2. Bhasin et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2536-
59; 3. Morales et al. CUAJ. 2010;4:269-75.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIAL
 Deficiência de testosterona

Se os níveis de testosterona são limítrofes

ou baixos, é necessário repetir o teste
para confirmação 1,2

 Baixos níveis de testosterona requerem

investigação:

 Dos níveis de SHBG

 Dos níveis séricos de hormônio
luteinizante
 Do hormônio folículo-estimulante
 De prolactina

SHBG: globulina fixadora de hormônios sexuais.

1. Morales et al. CUAJ. 2010;4:269-75; 2. Bhasin et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2536-
59.
 Deficiência de testosterona : Prolactina Alterada ?

Exame de Imagem:

 Custo efetividade
 Testosterona total<150ng/dL
 Hiperprolactinemia?
 Sintomas relacionados a
compressão: cefaléia,
alteração de campo
visual
1. Bhasin et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2536-
59.
Como decidir que agente prescrever
para deficiência de testosterona?

Segurança/ Preferência do
tolerabilidade paciente

Eficáci Custo
a

1. Guideline s: AUA, EAU e Morales et al. CUAJ.

SBU 2010.
 1
Formas de reposição hormonal no 6

homem
• Terapias de substituição exógena de testosterona
- Preparações injetáveis
- Implante subcutâneo
- Formas transdérmicas
- Formas orais
- Sistemas de liberação bucal
Todas as preparações comercialmente disponíveis, com exceção dos derivados 17
alfa-alquilados, são eficazes e seguras. (Grau Recomendação A)

• Terapias de estímulo da produção endógena

testosterona
- Gonadotrofinas coriônicas
- Citrato de clomifene Guidelies : EAU
Leichtnam ML, Rolland H et al. Pharm Res. 2006; 23:1117-
1132.
 Contraindicações da testosterona

Contraindicações absolutas
• Câncer de próstata ou mama (Grau Recomendação A)
• Hematócrito >55%
Contraindicações relativas

• Sintomas graves do trato urinário inferior (pontuação AUA/IPSS >19)

• Homens com alto risco de câncer de próstata
• Insuficiência cardíaca congestiva não-controlada

Recomendação
• Homens DAEM que desejam preservar a fertilidade devem
ser
preferencialmente tratados com drogas que estimulem a produção
endógena de testosterona. (Grau Recomendação A)
AUA: Associação Americana de Urologia; IPSS: pontuação internacional de sintomas da pros; PSA: antígeno prostático específico.
1. Bhasin et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011 SBU – Recomendações Dist. Androgenico do Envelhecimento masculino
 Testosterona Oral
Produto Dose
Undecanoato de testosterona 1,2
120-160 mg ao dia divididos em 2 doses*
(Androxon, pms-Testosterona)

Essa dose deve ser tomada por 2-3 semanas. As doses subsequentes podem ser reduzidas para 40-120 mg ao
*

dia.

Prós 3,4 Contras

3,4

• Administração • Tomada com uma refeição

conveniente V.O. rica em gordura
• Problemas de absorção
podem levar a uma
resposta deficiente

1. Andriol Product Monograph. Merck Canada Inc; 2. pms-Testosterona Product Monograph. Pharmascience Inc;
3. Morales et al. CUAJ. 2010;4:269-75; 4. Bhasin et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2536-59.
 9

Testosterona Oral
Alquiladas

Metiltestosterona
Fluoximesterolona

Esterificadas
Undecanoato Testosterona
A TRT NÃO deve ser realizada com formas alquiladas de uso oral
(metiltestosterona e fluoximesterolona). (Grau Recomendação
A)

SBU – Recomendações Dist. Androgenico do Envelhecimento masculino 2017 Morales A, et al. J Urol,
1994
 Injeções intramusculares
Produto Dose
Cipionato de testosterona 1 200 mg a cada 2 semanas
(Deposteron®) (dose máxima: 400 mg por mês)
Esteres de testosterona 2
100-400 mg a cada 2 semanas
(Durateston®)
Undecilato de testosterona3
1000(250 mg/mL) a cada 03 meses
( Nebido® / Hormus®)

Prós 3,4 Contras

3,4

• Curta duração: • Efeito decrescente entre as

Relativamente barata injeções
Eficaz • Exige injeção
• Longa duração:
intramuscular
Flexibilidade de
dose/ Eficaz
• Maior risco Eritrocitose3

1. Depo-testosterona Product Monograph. Pfizer Canada Inc; 2. Delatestryl Product Monograph. Valeant Canada
LP;
3. Morales et al. CUAJ. 2010;4:269-75; 4. Bhasin et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2536-59.
 2

TRT 1

• Testosterona I.M. – Curta

Ação
 (Deposteron®)
 (Durateston®)
 Níveis Séricos
 Administração Frequente
 Níveis Suprafisiológicos
 Aplicações 15-21 dias
 Baixo Custo
RECOMENDAÇÃO:
Utilizar preparações de curta ação, ao invés de longa ação, iniciar o tratamento, assim, poderá ser

ajustada ou interrompida em caso de efeitos adversos indesejáveis. (Grau Recomendação B)

 TRT
• Testosterona I.M. - Longa Ação
 Undecilato (Nebido® -
Hormus®)
 Fisiológica
 Alto Custo
 2
5

Swerdloff RS et al. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 (12): 4500-

10.
 2
Terapias de estímulo da 7

produção endógena testosterona

Da Ros CT, Averbeck MA. Int Braz J Urol. 2012

 2
8

Clomiphene Citrate
Prospective Study (Jan 2008-Dec
2009)
125 men hypogonadism
Median age = 62 years (+/ - 11.2 years)

Da Ros CT, Averbeck MA. Int Braz J Urol. 2012.

 2
9

Clomiphene Citrate

Da Ros CT, Averbeck MA. Int Braz J Urol. 2012.

 3
0

Clomiphene Citrate

Da Ros CT, Averbeck MA. Int Braz J Urol. 2012.

 Falta de resposta ao tratamento
Por que um paciente não responderia
ao tratamento com testosterona?

 Falta de adesão  Formulação insatisfatória

 Má-absorção (oral ou cutânea)  Sintomas não-relacionados à
 Dose insuficiente deficiência de testosterona outro
diagnóstico?

1. Morales et al. CUAJ. 2010;4:269-75.

 Bexiga hiperativa

Professor: Daniel Carvalho Ribeiro,

Msc
Bexiga hiperativa - definição

Urgência, com ou sem urge-incontinência, normalmente com aumento de frequência

diurna e noctúria

BH BH “seca”
“úmida”

Abrams et al, Neurourol Urodyn, 2002; Abrams et al, Neurourol Urodyn, 2009
Bexiga hiperativa – a urgência como
desencadeadora

Urgência

Percepção da
condição
Noctúria Aumento da frequência Incontinência vesical
“Incômodo”

Qualidade de
vida
Volume miccional reduzido

Modificado de Chapple CR et al. BJU Int. 2005; 95: 335–40

Bexiga hiperativa: fisiopatologia
“A bexiga hiperativa é um distúrbio do armazenamento”

•Hiperatividade detrusora
• Excitação genereralizada nervo-mediada
• Propagação da excitação espontânea pelo
detrusor

•Aferência
• Atividade fásica contrátil espontânea
durante o enchimento

• Liberação de Ach não-neuronal e ativação

de nervos aferentes

• “Barulho aferente”
Prevalência de BH na Europa e EUA

EU SIFO Study US NOBLE Study

Milsom I et al. 2001 Stewart et al. 2001
45 40
40 Men 35 Men
35 Women 30 Women
Prevalence (%)

30
25
25
20
20
15
15
10
10
5
5

0 0
40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75+ 18-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+

Age (years) Age (years)

17% da população adulta tem sintomas de BH

A prevalência de BH aumenta com a idade
Prevalência similar entre homens e mulheres (mulheres podem apresentar
mais)
Diagnóstico da bexiga hiperativa:
diretrizes da AUA/SUFU

1. Documentar sintomas e excluir outras doenças. Ferramentas mínimas:

história clínica cuidadosa, exame físico e análise de urina

2. Procedimentos adicionais podem ser necessários para validar o diagnóstico

de bexiga hiperativa (diário miccional, medida de RPM, urocultura)

3. Estudo urodinâmico, cistoscopia e ultrassom de vias urinárias não devem

ser utilizados na avaliação inicial de um paciente não complicado.

2012 AUA/SUFU Guideline on overactive bladder management. Gormley AE, et al. J Urol 2012;188:2455–2463.
 Questão 1

1. Em relação à bexiga hiperativa:

 
a. O achado de hiperatividade detrusora no estudo urodinâmico é necessário para o
diagnóstico da bexiga hiperativa
 
b. A presença de aumento de frequência miccional diurna e noctúria preenche os critérios
para o diagnóstico de bexiga hiperativa
 
c. A presença de urgência é essencial para o diagnóstico da bexiga hiperativa
 
d. O estudo urodinâmico é obrigatório na avaliação diagnóstica da bexiga hiperativa em
homens
 
e. Dor supra-púbica ao enchimento vesical, que leva ao aumento da frequência miccional é
um sintoma sugestivo de bexiga hiperativa
Manejo da bexiga hiperativa
Urgência (frequência, noctúria,
incontinência)

História clínica
Exame físico
Urinálise ± cultura de urina
Diário urinário e avaliação dos sintomas
Avaliação da qualidade de vida e vontade de se tratar
Avaliação do volume residual após a micção

Bexiga hiperativa Diagnóstico presumido

Intervenções no estilo de vida

Treinamento do músculo do assoalho pélvico
Treinamento da bexiga
Falha do tratamento

Antimuscarínicos

Falha do tratamento

Estudo
urodinâmico

Neuromodulação
Toxina botulínica Terapias invasivas
Ampliação vesical
Derivação urinária

International Continence Society. In: 3rd International Consultation on Incontinence, 2005.

Hampel et al. European Association of Urology. Guidelines on incontinence. 1999.
Tratamento da bexiga hiperativa
Terapias de primeira linha
Terapias comportamentais
(Grau de evidência: B)

Exercícios para o Terapia Diário miccional e

assoalho pélvico e
biofeedback
comportamental controle de
líquidos

Re-treinamento Micção programada

da bexiga

2012 AUA/SUFU Guideline on overactive bladder management. Gormley AE, et al. J Urol 2012;188:2455–2463.
Terapia medicamentosa
Antimuscarínicos
Agentes mais utilizados

Bloqueio competitivo da Ach nos

receptores muscarínicos pós-juncionais

Andersson KE. Eur Urol. 2010;59:377-86

Antimuscarínicos: efeitos adversos

Receptores M2 Receptores M3
Boca seca
Sistema Olho
Obstipação nervoso central Glândulas
Visão borrada salivares
Cefaléia
Tontura Coração
Sonolência Trato
Trato gastrointestinal
Fadiga gastrointestinal
Retenção urinária
Bexiga Bexiga
Alteração cognitiva

Rang et al. In: Pharmacology. 5th ed., 2003.

Hegde. Br J Pharmacology 2006; 147: S80S87.
Desafios no tratamento, baixa aderência aos
antimuscarínicos
Dados de prescrição de 12 meses no Reino Unido

100 % dos pacientes que mantiveram tratamento com AM no período de 12 meses

90

80 Solifenacina(N=1,381) Propiverina (N=97)

Tolterodina ER (N=1,758) Trospium (N=352)
70
Tolterodina IR (N=482) Darifenacina (N=23)
Pacientes (%)

60 Oxibutinina ER (N=590) Flavoxato (N=89)

Oxibutinina IR (N=1371)
50

40

30

20

10

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Meses
Wagg A et al. BJU Int 2012;110:1767-74
Antimuscarínicos:
Lições dos estudos clínicos

Eficácia comprovada sobre os sintomas chave da bexiga hiperativa:

Urgência
Aumento de frequência urinária
Noctúria
Incontinência por urgência

A população de pacientes e respostas ao placebo variam entre os

estudos clínicos, o que impossibilita a comparação entre os
diferentes tipos

Chapple CR, et al. Eur Urol 2008;54:543–562. 

Terapia medicamentosa
Beta 3 agonistas – novas drogas
Mirabegrona - aprovada no Japão, EUA, Canadá, Europa

Agonista β3-adrenérgico seletivo

Ativação dos receptores β3 da bexiga
Relaxamento do detrusor na fase de enchimento
Melhora da capacidade vesical, sem interferir com a micção
Antimuscarínicos vs β3 agonistas
Controle neurológico vesical Mecanismo de ação

Adaptado de Chu FM, Dmochowski R. Am J Med 2006;119:3–8.

Mirabegrona: efeitos colaterais

Placebo (n=494) Mirabegrona Tolterodina LA

MedDRA (v.9.1) 4 mg (n=495)
50 mg (n=493) 100 mg (n=496)
preferred
term, n (%)

EA comuns
Qualquer EA 214 (43.3) 211 (42.8) 199 (40.1) 231 (46.7)
Hypertensão 38 (7.7) 29 (5.9) 27 (5.4) 40 (8.1)
Nasofaringite 8 (1.6) 14 (2.8) 14 (2.8) 14 (2.8)
Boca seca 13 (2.6) 14 (2.8) 14 (2.8) 50 (10.1)
Cefaleia 14 (2.8) 18 (3.7) 9 (1.8) 18 (3.6)
IVAS 8 (1.6) 11 (2.2) 10 (2.0) 7 (1.4)
ITU 7 (1.4) 7 (1.4) 9 (1.8) 10 (2.0)
Obstipação 7 (1.4) 8 (1.6) 8 (1.6) 10 (2.0)

Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63:283–295.

Tratamento da bexiga hiperativa
Terapias de terceira linha

Toxina botulínica
(Grau de evidência: C)

2012 AUA/SUFU Guideline on overactive bladder management. Gormley AE, et al. J Urol 2012;188:2455–2463.
Tratamento da bexiga hiperativa
Terapias de terceira linha

Neuromodulação sacral
(Grau de evidência: C)

Estimulação do nervo tibial posterior

(Grau de evidência: C)

2012 AUA/SUFU Guideline on overactive bladder management. Gormley AE, et al. J Urol 2012;188:2455–2463.