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ABORDAGEM DAS PRINCIPAIS CAUSAS DE HIPOGLICEMIAS NOS PACIENTES PORTADORES DE DIABETES MELLITUS TIPO 1 Charlene Oliveira Costa Moraes Instituto Pharmacolgica charlene-ocm@hotmail.com Edson Negreiros dos Santos- Mestre em Farmacologia

1- INTRODUO O Diabetes MelIitus tipo 1 uma sndrome metablica grave provocada pela destruio autoimune das clulas (beta) produtoras de insulina o que, consequentemente, leva ao aumento dos nveis sricos de glicose. Os pacientes diabticos necessitam da

insulino-terapia para controle e diminuio de glicose sangunea. A hipoglicemia uma das complicaes agudas mais graves do DM1 e caracterizada pela Sociedade Brasileira de Diabetes como nvel de glicose sangunea baixa, inferiores a 60mg/dl, em que os pacientes podem, ou no, sentirem os sintomas clssicos e que se no revertida a tempo, em casos mais graves (nveis inferiores a 40 mg/dl) o paciente pode entrar em coma que, possivelmente, pode resultar em morte. Geralmente, aps a recuperao do coma hipoglicmico, a funo cerebral se recupera completamente, no entanto, tambm pode acontecer sequelas permanentes, com dficit neurolgico significativo, principalmente em crianas que esto em fase de desenvolvimento. Vrios estudos tm demonstrado que a insulino-terapia utilizada no controle metablico intenso aumenta a frequncia de hipoglicemia. No entanto, diferentemente do que se pensava, vrias so as causas de hipoglicemia no diabtico, dentre elas, as principais so: erro na dose administrada ou no local de aplicao da insulina (hipoglicemia iatrognica), atividade fsica e alimentao inadequada associada a insulino-terapia e insuficincia do sistema nervoso autonmico. Dados estatsticos revelam que as hipoglicemias iatrognicas acometem at 90% dos diabticos tratados com insulino-terapia. Estudos, avaliando os exerccios nos DM1, relataram que eminente o risco de hipoglicemia durante o exerccio devido ao bloqueio dos estoques de glicognio em presena de insulina exgena e, ainda, dos episdios de hipoglicemia associados a exerccios 10% a 20% so encontrados na populao peditrica, os quais so geralmente maiores em intensidade, durao e frequncia (RAMALHO, 2008). Por fim, a

hipoglicemia associada insuficincia autonmica pode acontecer em todos os pacientes que possuem mais de 5 anos da doena (diabetes) e, possuem deficiente secreo de adrenalina e glucagon em tratamento intensivo, esses pacientes tm 25 vezes mais chances de apresentar hipoglicemia do que pacientes com deficincia somente na secreo de glucagon e em tratamento convencional (NERY, 2008). O presente trabalho tem por objetivos abordar as principais causas de hipoglicemias, ressaltando os possveis riscos e danos aos portadores de Diabetes MelIitus tipo 1, oferecer subsdios para uma melhor assistncia aos pacientes, servir, tambm, como fonte de informaes para profissionais da rea da sade, familiares e para futuras pesquisas. A coleta de material para a reviso bibliogrfica foi realizada em sites cientficos tais como scielo, bireme, e outros, utilizando as palavras chaves diabetes tipo 1 e hipoglicemia, observando os trabalhos publicados no perodo de 1995 a 2009.

2- ASPECTOS ANTOMO-FISIOLGICOS

2.1 O Pncreas

O pncreas um rgo constitudo de dois tipos principais de tecidos: os acnos que atuam no controle do metabolismo e secretam sulcos digestivos compostos de enzimas digestivas no duodeno como, por exemplo: as enzimas amilases, responsveis pela degradao dos carboidratos e a enzimas lpases que decompem os triglicerdeos das clulas adiposas em cidos graxos e glicerol e as ilhotas pancreticas ou ilhotas de Langerhans (FIG.1) que constituem um aglomerado de clulas (beta) secretoras de insulina, de clulas (alfa) secretoras de glucagon, de clulas (delta) secretoras de somatostatina e de clulas PP ou F que secretam o polipeptdeo pancretico (FOX, 2007).

Fonte: SHANG; LIN; PEKING (2004, p.191) FIGURA 1 Pncreas endcrino com as respectivas ilhotas Pancreticas, as clulas beta secretoras de insulina e a captao de glicose atravs da ligao da insulina nas clulas do tecido muscular.

A insulina um hormnio hipoglicemiante que reduz a concentrao glicmica, promovendo a movimentao da glicose para o interior dos tecidos musculares, dos tecidos adiposos e do fgado, j que estes so tecidos sensveis insulina e necessitam dela para a captao de glicose e consequente produo de energia. O glucagon, por sua vez, um hormnio hiperglicemiante que age primariamente no fgado, onde estimula a quebra do glicognio (glicogenlise) e posteriormente, a formao de glicose heptica (glicogenlise). J a somatostatina inibe a secreo de insulina a de glucagon, bem como a secreo de inmeros outros hormnios. O efeito fisiolgico do peptdeo pancretico ainda desconhecido, mas alguns estudos esto descobrindo que ele pode estimular a motilidade gastrointestinal (HENRY, 2008).

2.1.1 Hormnios Secretados pelo Pncreas Reguladores de Glicose.

2.1.1.1 Insulina

A insulina um hormnio hipoglicemiante produzido pelas clulas beta pancreticas nas ilhotas de Langerhans, a forma ativa desse hormnio constituda de duas cadeias polipeptdicas: uma cadeia A e uma cadeia B. A insulina ativa formada nas clulas beta a partir da pr- insulina. Durante a converso da pr-insulina em insulina, as enzimas na clula beta efetuam a clivagem da pr-insulina em locais especficos da molcula, formando duas substncias distintas que so denominadas como: insulina ativa e peptdeo C (FIG.2) (GUVEN, et al, 2004).

Fonte: http://www.ilfornoantico.it/diagnosi_file/attiv-insulina.png FIGURA 2 - Molcula de pr-pr-insulina, pr-insulina e insulina ativa.

A glicose sangunea entra na clula beta pancretica por meio de um transportador de glicose, em seguida, ela fosforilada pela enzima glicoquinase e metabolizada para formar adesina trifosfato (ATP), uma molcula de energia necessria para fechar os canais de potssio e despolarizar a clula. Essa despolarizao provoca a abertura dos canais de clcio e a secreo de insulina (FIG 3). A secreo de insulina se d de maneira oscilatria ou pulstil. Aps a exposio glicose, h uma primeira fase de liberao da insulina pr-formada que fica armazenada (pr-insulina), em seguida, h uma segunda fase onde h a liberao da insulina recm-sintetizada (insulina ativa). No Diabetes MelIitus tipo 1, por ocorrer a destruio das clulas beta (que so as responsveis pela liberao de insulina), no h essa liberao e, conseqentemente, os nveis de glicose aumentam (GUVEN, et al, 2004).

Fonte: PALLADINO, A. A.; BENNETT, M. J.; STANLEY, C .A.; RIO DE JANEIRO (2008 p. 414)

FIGURA 3 Captao da glicose sangunea pelas clulas beta pancreticas e liberao de insulina para ativao dos transportadores de glicose.

Como mencionado anteriormente, a entrada de glicose nas clulas dos tecidos musculares e adiposos insulino sensvel e depende de uma molcula denominada transportador de glicose. Pesquisas considerveis revelam basicamente 5 tipos de transportadores de glicose; o GLUT-1, o GLUT-2, o GLUT-3, o GLUT-4, e o GLUT-5 (MACHADO, et al., 2006). O GLUT -1 o transportador de glicose presente em todos os tecidos, no necessita das aes da insulina e essencialmente importante no transporte da glicose para o sistema nervoso, o GLUT-2 o principal transportador de glicose das clulas beta e das clulas hepticas, o GLUT-3 encontrado em todos os tecidos, considerado tambm como o maior transportador na superfcie neuronal, tem alta afinidade pela glicose e responsvel pelo transporte de glicose do fludo crebro-espinhal para as clulas nervosas o GLUT-4 o chamado transportador de glicose insulino sensvel, e seu papel principal proporcionar a captao de glicose mediada por insulina em tecidos adiposos e musculares (que so os tecidos que expressam especificamente a protena transportadora GLUT-4) e por fim o

GLUT-5 o transportador que est presente na borda das clulas intestinais, e tambm o transportador especfico da frutose (MACHADO, et al., 2006). 2.1.1.2 Glucagon

O Glucagon um hormnio hiperglicemiante e da mesma maneira que a insulina, a sua liberao regulada pela glicose, porm, a diferena entre eles que o glucagon secretado quando os nveis plasmticos de glicose esto muito baixos diferentemente da insulina que secretada quando o nvel plasmtico de glicose est muito elevado. O efeito mais significativo do glucagon a sua capacidade de estimular a hidrolise do glicognio heptico (glicogenlise), como meio de elevar a glicose sangunea. O glucagon tambm estimula a hidrlise da gordura armazenada (liplise) e a consequente liberao de cidos graxos livres no sangue (FOX, 2007). A reduo da concentrao de glicose plasmtica em nvel hipoglicmico produz o aumento imediato na secreo do glucagon, os nveis de glucagon tambm aumentam durante exerccios vigorosos, como meio de impedir a reduo da glicose sangunea (GUVEN, et al., 2004). O glucagon um dos hormnios que ajudam a manter a homeostasia durante os perodos de jejum, os portadores de Diabetes tipo 1 (principalmente aqueles que possuem a doena h mais de 5 anos), com o tempo, apresentam deficincia progressiva desse hormnio, essa deficincia resulta em flutuaes glicmicas aumentadas e em dificuldade de recuperao em uma hipoglicemia (HENRY, 2008). Alm disso, a produo e liberao de adrenalina, acetilcolina, cortisol e hormnio do crescimento (que so os hormnios contrarreguladores), tambm pode ser comprometida por falta de secreo do glucagon. A deficincia na secreo desses hormnios dificulta a recuperao dos nveis plasmticos de glicose e provocam a ausncia dos sinais e sintomas autonmicos da hipoglicemia, dessa forma, a percepo clnica dos quadros hipoglicmicos somente acontecem pelos sinais neuroglicopnicos, ou seja, quando os nveis de glicose esto realmente baixos (GROSSI, et. al., 2007). 2.1.1.3 Somatostatina A somatostatina foi primeiramente considerada um hormnio do hipotlamo capaz de inibir a secreo do hormnio do crescimento, porm a descoberta da somatostatina nas ilhotas de Langerhans imediatamente induziu novas investigaes sobre sua funo no pncreas endcrino. O hormnio somatostatina secretado pelas clulas (delta) e constituem cerca de 5% a 10% das clulas das Ilhotas pancreticas. A somatostatina inibe

hormnios hipofisrios, gastrointestinais e pancreticos aps a ingesto de alimentos, alm disso, possui funes neuroendcrinas (HENRY, 2008). Um dos efeitos da somatostatina aumentar o perodo no qual o alimento absorvido para o sangue, tambm liberada para inibir a secreo de insulina e glucagon, tem-se que ela aumenta o uso pelos tecidos dos nutrientes absorvidos. Entretanto no se sabe a real influncia endcrina da somatostatina e raramente ela quantificada na prtica clnica (GUVEN, et al., 2004). 2.2 Diabetes Mellitus O termo Diabetes deriva de uma palavra grega que significa "passando por", e Mellitus deriva da palavra latina que significa "mel" ou "doce". Os relatos sobre o distrbio dessa patologia podem ser acompanhados at o primeiro sculo d.C., quando Areteu, da Capadcia, descreveu o distrbio como uma afeco crnica caracterizada por muita sede e urina adocicada e volumosa (HENRY, 2008). O Diabetes MelIitus caracterizada tambm como um distrbio do metabolismo dos carboidratos, protenas e lipdios, decorrente de desequilbrio entre a disponibilidade de insulina e a necessidade desta. O DM pode ser diferenciada por: deficincia absoluta de insulina, distrbio da liberao da insulina pelas clulas beta pancreticas, ou ainda, por receptores, para a ligao da insulina, inadequados e defeituosos (ou produo de insulina destruda, antes que ela possa exercer sua ao)(GUVEN, et al., 2004). De acordo com os dados estatsticos do Ministrio da Sade do Brasil (Vigitel, 2007), o DM afeta cerca de 246 milhes de pessoas em todo o mundo e, no Brasil, a ocorrncia mdia de diabetes na populao adulta de 5,2%, o que representa 6.399.187 de pessoas. 2.3 Classificao do Diabetes Mellitus

O Diabetes pode ocorrer associada a diversos distrbios, como doenas pancreticas, anormalidades endcrinas, gestao ou uso abusivo de frmacos. As formas de diabetes mellitus so basicamente divididas em 3: Diabetes MelIitus tipo I, insulino-dependente; Diabetes MelIitus tipo II, no-insulino-dependente (ou insulino-resistente); e Diabetes MelIitus gestacional (HANSEL; DINTZIS, 2007). 2.3.1 Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1)

O DM1, tambm conhecida como diabetes insulino-dependente geralmente ocorre devido a destruio autoimune das clulas produtoras de insulina (nas ilhotas pancreticas), levando a uma deficincia absoluta na produo e liberao de insulina, o que provoca nveis mais altos de glicose sangunea, com perda da glicose na urina. Alm disso, a falta de glicose intracelular muscular e adiposa provoca a metabolizao da gordura corporal, resultando na produo de corpos cetnicos e produo continuada de glicose no fgado o que piora muito mais o quadro hiperglicmico do diabtico (HENRY, 2008). 2.3.2 Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2)

O DM2, tambm conhecida como Diabetes MelIitus no-insulino-dependente, caracteriza-se por reduo da sensibilidade tecidual insulina e diminuio da liberao de insulina que estimulada pelo aumento da glicose plasmtica (HANSEL; DINTZIS, 2007). Essa doena familiar, mas os defeitos genticos de base, para a maioria das pessoas acometidas, ainda no foram definidos. Os fatores de risco incluem obesidade, sedentarismo, histria familiar, idade avanada, etnia, e histrias de diabetes gestacional, comprometimento do metabolismo da glicose, hipertenso ou dislipidemia (HENRY, 2008).

2.3.3 Diabetes Mellitus Gestacional (DMG) O DMG, designa a intolerncia glicose detectada pela primeira vez durante a gravidez. Afeta frequentemente as mulheres com histria familiar de diabetes; com histria de abortos espontneos, anormalidade fetais (com um beb pesado para a data de nascimento) e mulheres que possuem idade avanada ou tiveram mais de cinco gestaes. As pacientes com DMG tem maior risco de vir a apresentar diabetes de cinco a dez anos aps o parto. As mulheres nas quais for diagnosticado, devero ser acompanhadas aps o parto, para detectar a diabetes ao inicio da evoluo (GUVEN, et al., 2004). 2.4 Epidemiologia do Diabetes Mellitus Com bases nos dados estatsticos obtidos pelo Ministrio da Sade do Brasil (2007), o Diabetes MelIitus est se tornando a epidemia do sculo e j afeta cerca de 246 milhes de pessoas em todo o mundo. A previso que, at 2025, esse nmero chegue a 380 milhes de

portadores. Estima-se que boa parte das pessoas que tm diabetes (doena que pode atingir crianas de qualquer idade), desconhece a sua prpria condio. No Brasil, de acordo com Vigitel 2007 (Sistema de Monitoramento de Fatores de Risco e Proteo para Doenas Crnicas No Transmissveis), a ocorrncia mdia de diabetes na populao adulta (acima de 18 anos) de 5,2%, o que representa 6.399.187 de pessoas que confirmaram ser portadoras da doena. A prevalncia aumenta com a idade: a diabetes atinge 18, 6% da populao com idade superior a 65 anos. Como pode ser observado nos grficos abaixo:

Fonte: Brasil (Ministrio da Sade, 2007) FIGURA 4 - Nmero de portadores de Diabetes MelIitus, estimativa por faixa etria no Brasil.

Fonte: Brasil (Ministrio da Sade, 2007) FIGURA 5 - Proporo de portadores de Diabetes MelIitus, estimativa por faixa etria no Brasil

2.5 Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1)

O Diabetes MelIitus tipo 1 um distrbio metablico caracterizado por hiperglicemia, causada pela destruio autoimune de clulas beta pancreticas, embora possa ocorrer em qualquer idade, o DM1 geralmente ocorre na poca da puberdade e a maioria dos pacientes tem menos de 20 anos de idade e precisa de insulina exgena e de dieta especial para que os nveis de glicose sejam controlados (BIRNEY, et al., 2007). O paciente, em geral, magro, pois como no h glicose intracelular para a produo de energia, o organismo decompe os lipdeos e as protenas que deveriam ser armazenados, produzindo energia, mas ao mesmo tempo, gastando as reservas calricas que deveriam ser utilizadas em perodos de jejum ou de perodos de estresse (HANSEL; DINTZIS, 2007).

2.5.1 Etiologia e Patogenia

A DM1 subdivide-se em dois tipos: tipo 1A, diabetes imunologicamente mediado, e tipo 1B, diabetes idioptico (HANSEL; DINTZIS, 2007). O termo diabetes idioptico tipo 1B usado para descrever os casos de destruio das clulas beta em que no est presente evidncia de autoimunidade. Somente um reduzido nmero de pessoas com o Diabetes tipo 1 pertence a essa categoria, no entanto o Diabetes tipo 1B fortemente hereditrio. Os portadores desse distrbio tm cetoacidose episdica devido a graus variveis de deficincia da insulina com perodos de deficincia absoluta de insulina que podem ir e vir. Porm, observa que 95% dos pacientes possuem Diabetes tipo 1A. O pico de incio do tipo 1A geralmente ocorre na poca da puberdade e a maioria dos pacientes tem menos de 20 anos de idade no incio da doena (GUVEN, et al., 2004). Em crianas abaixo de 5 anos de idade, a ocorrncia de Diabetes MelIitus tipo 1 rara, mas vem apresentando um aumento em sua incidncia em vrios pases do mundo (CALLIARI; MONTE, 2008). Os pacientes com DM1 apresentam como sintomas poliria (urinar em excesso), polifagia (fome excessiva) e polidipsia (sede excessiva), hiperglicemia e reduo dos nveis sricos de insulina, devido a uma diminuio intensa das clulas pancreticas e da produo de insulina. A elevao crnica da glicemia pode levar o paciente a srias complicaes como: retinopatia, nefropatia e neuropatia. Isso frequentemente afeta pequenos vasos provocando alteraes microvasculares que podem evoluir a uma vasculopatia, levando a lceras distais e gangrena, contribuindo para cerca de 40% de amputaes menos traumticas de membro (HANSEL; DINTZIS, 2007).

2.6 Complicaes Agudas do Diabetes Mellitus Tipo 1

As duas principais complicaes agudas do Diabetes MelIitus tipo 1 so: a cetoacidose diabtica, e a hipoglicemia ( BIRNEY, 2007).

2.6.1 Cetoacidose Diabtica (CAD)

A Cetoacidose Diabtica, em pacientes portadores de DM1, mais comum, pois a falta de insulina acarreta a mobilizao dos cidos graxos a partir do tecido adiposo, sendo assim, h a ativao das enzimas lipases que decompem os triglicerdeos das clulas adiposas em cidos graxos e glicerol. O aumento dos nveis de cidos graxos acarreta a produo de cetonas pelo fgado, podendo ocorrer, no incio da doena, muitas vezes antes de ter sido diagnosticada. A CAD geralmente tem incio mais lento e a recuperao mais demorada. A pessoa apresenta tipicamente histria de um ou dois dias de poliria, polidipsia, nuseas, vmito e fadiga acentuada, podendo evoluir para um coma. Sensibilidade e dor abdominais podem ocorrer sem doena abdominal. O hlito tem um odor caracterstico de fruta ctrica ou acetona devido presena dos cetocidos volteis (GUVEN, et al., 2004).

2.6.2 Hipoglicemia

A hipoglicemia uma das complicaes mais graves durante o tratamento do DM1, os sinais e sintomas so decorrentes da descarga de adrenalina do sistema nervoso autonmico e da queda da concentrao de acar no sistema nervoso central (neuroglicopnia) (DICHTCHEKENIAM, 1997) e pode ser provocada por vrios fatores, como: o erro na dose de insulina, mudanas de medicao, alterao no local de aplicao da insulina, no-ingesto de alimento, aumento do exerccio, diminuio da necessidade de insulina aps a sada de situao de estresse, (GUVEN, et al., 2004) e ainda, sem sinais de alarme, associada insuficincia autonmica (NERY, 2008).

2.7 Classificao e Quantificao da Hipoglicemia

Apesar de parecer bvio que a hipoglicemia fosse definida como nveis glicmicos inferiores a 60 mg/dl, os portadores do DM1, podem ter sintomas sob concentraes glicmicas diversas, alm disso, a maioria das hipoglicemias percebidas e tratadas no dia-adia no so registradas. Sendo assim, o grupo de trabalho da American Diabetes Association

(Associao Americana de Diabetes) (ROBERTS, 2005) prope classificar a hipoglicemia em: A Hipoglicemia grave o evento em que o paciente necessita de uma outra pessoa para administrao de carboidrato, glucagon, glicose oral ou glicose endovenosa com estado de neuroglicopnia suficiente para induzir convulso, alterao de comportamento e ou coma. No-necessariamente o nvel da glicemia que classifica a hipoglicemia como severa, mas sim os efeitos neurolgicos. A Hipoglicemia sintomtica documentada caracterizada pelas crises hipoglicmicas com sintomas caractersticos em que a glicemia plasmtica medida com valor inferior a 70mg/dl. A Hipoglicemia assintomtica (sem alarme) caracteriza-se pela hipoglicemia associada insuficincia autonmica, em que o organismo no demonstra os sintomas tpicos de uma hipoglicemia, mas os nveis de glicose so encontrados bem abaixo dos valores normais em torno de 50mg/dl. A Hipoglicemia sintomtica provvel, evento em que os sintomas so confirmados por dosagem de glicose sangunea. E a Hipoglicemia relativa, evento que acomete, principalmente, nos portadores de diabetes MelIitus tipo 1, em que o paciente tem os sintomas hipoglicmicos, porm seus nveis de glicemia esto acima de 70mg/dl , isto ocorre quando no h controle glicmico adequado (NERY,2008). 2.8 Resposta Contra Hipoglicemia em Indivduos Normais

A hipoglicemia em indivduos normais, provoca uma srie de mecanismos contrareguladores, que so: a supresso da secreo de insulina pelas clulas -pancreticas, a liberao de glucagon pelas clulas -pancreticas, a liberao de adrenalina pela medula adrenal, e tambm a liberao do cortisol e do hormnio de crescimento em estados mais graves. Alm disso, observa-se tambm que h liberao de noradrenalina, acetilcolina, alm de outros neuropeptdeos. Esses mecanismos contrarreguladores so responsveis por provocar os sinais e sintomas tpicos de uma hipoglicemia (HENRY, 2008). Estudos feitos em humanos, utilizando somatostatina, comprovam que a diminuio da secreo insulnica da clula beta um importante sinal para a liberao de glucagon na vigncia de uma hipoglicemia. Em indivduos normais, so dois os estmulos responsveis pela liberao do hormnio glucagon: a diminuio de secreo de insulina intra-ilhota e a diminuio de concentrao de glicose na clula (GOSMANOV, et al., 2005). O hormnio glucagon tem como funo aumentar o transporte dos aminocidos para o fgado e estimular a converso desses aminocidos em glicose (gliconeognese). No entanto, o efeito mais

significativo do glucagon a sua capacidade de iniciar a glicogenlise ou a decomposio do glicognio heptico, como meio de elevar a glicose sangunea, geralmente em questo de minutos (BIRNEY, et al., 2007). Os efeitos das catecolaminas, a epinefrina e a noradrenalina so similares aos do glucagon, pois elas inibem a liberao de insulina e promovem a glicogenlise, estimulando a converso do glicognio muscular e heptico em glicose. O efeito de elevao da glicose sangunea pela epinefrina um mecanismo homeosttico importante durante os perodos de hipoglicemia (FOX, 2007). Sintomas neuroautonmicos pela resposta autonmica) Falta de estabilidade, tremor Ansiedade Nervosismo Palpitaes Sudorese Pele pegajosa Boca seca Fome Palidez Dilatao da pupila (causados Sintomas neuroglicopnicos (causados pela concentrao reduzida de glicose no SNC) Sensaes estranhas (calor, formigamentos) Irritabilidade Confuso mental Dificuldade de raciocnio Dificuldade de fala Viso borrada Parestesias Dor de cabea Confuso mental Convulso Coma Morte Fonte: NERY M. So Paulo,(2008 p.290) FIGURA 6 - Sinais e Sintomas de Hipoglicemia em indivduos normais.

2.9 Resposta Contra Hipoglicemia em Portadores do DM1 Em indivduos portadores do DM1, a insulina administrada exogenamente, sendo assim, obviamente, no ocorre diminuio de secreo de insulina em resposta a uma hipoglicemia.

A resposta esperada de liberao de glucagon pelo pncreas deixa de existir durante o curso da doena, portanto os pacientes ficam sem uma das principais "armas" contra a hipoglicemia. Algumas hipteses que tentam explicar a queda da secreo de glucagon pelo pncreas como, por exemplo: a alterao na arquitetura das Ilhotas de Langerhans, a neuropatia autonmica e a alterao no receptor de glicose na clula . No entanto, esses fatores podem contribuir, mas, no so fatores nicos, visto que a secreo de glucagon ocorre em presena de outros estmulos, o que sugere que este problema ocasionado pela sinalizao e no pela estrutura das clulas - pancreticas respectivamente (GUVEN, et al., 2004.

2.10 As Principais Causas de Hipoglicemia nos Portadores do DM1 Muitas so as causas que favorecem o aparecimento da hipoglicemia em pessoas com DM1, como, por exemplo: o erro na dose de insulina administrada, mudana da medicao hipoglicemiante e alterao no local da aplicao da insulina (hipoglicemia iatrognica), falta de ingesto de alimento e aumento do exerccio (hipoglicemia causada pelo exerccio) e ainda, por insuficincia dos hormnios contrarreguladores da parte do sistema nervoso autonmico que provoca a hipoglicemia sem sinais de alarme (hipoglicemia associada insuficincia autonmica). E, por fim, o lcool que no uma das principais causas de hipoglicemia nos diabticos, mas muito perigoso, pois ele diminui a gliconeognese heptica tanto em diabticos quanto em indivduos normais, especialmente quando consumido em grande quantidade ou com o estmago vazio, por isso importante alertar as pessoas diabticas o risco do consumo abusivo de lcool (GUVEN, et al., 2004).

2.11 Hipoglicemia Iatrognica

Para entender melhor a hipoglicemia iatrognica, necessrio conhecer o significado da palavra iatrognico, sendo assim, a palavra iatrognico, segundo Bueno (2000, p.579) significa: "reao ou doena que surge em conseqncia de interveno mdica ou medicamentosa" portanto, a Hipoglicemia Iatrognica; o evento causado pela administrao de insulina ou medicamento hipoglicemiante em que o paciente pode ou no perceber os sintomas e sua glicemia estar inferior a 70md/dl. Acomete cerca de 90% dos portadores do

DM1 e descrita como um dos principais riscos durante o tratamento do Diabetes MelIitus tipo 1 (GRAZIA, 1989). 2.11.1 Hipoglicemia Silenciosa Noturna

A hipoglicemia silenciosa uma hipoglicemia proveniente da hipoglicemia iatrognica por acontecer quando a insulina ou outros medicamentos hipoglicmicos so prescritos antes do jantar, porm a denominao de hipoglicemia silenciosa noturna ocorreu pelo fato de ser observada mais comumente durante o sono do pacientes e sem que os pacientes consigam perceber os sinais e sintomas hipoglicmicos (WAJCHENBERG, et al., 2000). No entanto, os pacientes com nveis adequados de hemoglobina glicosilada passam por episdios frequentes de hipoglicemia noturna e hiperglicemia ps-prandial (HPP), que so os possveis fatores complicadores da adeso ao tratamento intensivo e rgido dos pacientes do DM1. O termo hemoglobina glicosilada refere - se a um grupo de substncias formadas com base em reaes entre a hemoglobina A (HbA) e alguns acares, e esta reao um tipo de glicao no-enzimtica, contnua, lenta e irreversvel. A hemoglobina glicosilada que reflete o grau de controle glicmico dos 120 dias anteriores ao exame e tambm o parmetro de escolha para o controle glicmico dos diabticos a longo prazo, sendo assim a hemoglobina glicosilada, estando em valor baixo ou normal, indica que o paciente teve bom controle glicmico, mas. ao mesmo tempo, indica que ele pode ter tido valor glicmico muito menor do que o esperado (ABDALLA, 2007). A hipoglicemia silenciosa comumente encontrada no perodo noturno, cerca de 60% a 70% dos pacientes portadores do DM1 apresentam hipoglicemia silenciosa noturna. Os grandes estudos prospectivos, do DCCT verificaram cerca de duas vezes mais eventos hipoglicmicos no grupo de tratamento intensivo do que no tratamento convencional de portadores do DM1, o que evidencia uma complicao natural do controle glicmico ideal (MAIA, et al., 2008).

2.11.2 Hipoglicemia Causada pelo Exerccio

Os benefcios do exerccio incluem aptido cardiovascular e bem-estar fsico e psicolgico, porm em um estudo analisando o papel do exerccio no tratamento do Diabetes MelIitus tipo 1, vrios pontos mereceram discusso como, por exemplo: H relatos contraditrios sobre resultados benficos da atividade fsica no controle metablico para esses pacientes, pois pacientes diabticos que se exercitam durante perodos de controle glicmico deficiente glicose e cetonas sanguneas encontram se elevadas (a nveis ainda maiores), pois o estresse causado pelo exerccio mais grave do que a deficincia insulina preexistente e tambm h maior liberao dos hormnios contrarreguladores que tambm so responsveis no aumento da glicemia plasmtica. Outro ponto contraditrio foi o tipo de exerccio considerado mais benfico para os portadores do DM1 e, por fim qual, deve ser a dose de insulina recomendada para a prtica de exerccios fsicos (RAMALHO, et al., 2008). Em indivduos normais, o exerccio fsico moderado e prolongado diminui Mesmo depois que o exerccio cessa o efeito da reduo glicmica pela insulina, nos pacientes com DM1 continuam, os sintomas de hipoglicemia que ocorrem muitas horas aps o trmino do exerccio, isso acontece porque as doses subsequentes de insulina geralmente no so ajustadas, de modo a incorporar a reduo da glicose induzida pelo exerccio, fazendo assim, com que os tecidos musculares captem mais glicose e o nvel sanguneo de glicose diminua drasticamente, faltando glicose no Sistema Nervoso Central SNC (RAMALHO; SOARES, 2008). Apesar do exerccio ser considerado parte do tratamento do DM1, a American Diabetes Association (2005) ressalta a necessidade do desenvolvimento de estratgia a fim de permitir aos pacientes com DM1 que participem de atividades fsicas programadas com segurana, para diminuir os riscos de hipoglicemia durante a atividade e at 31 horas, aps a atividade (durante o perodo de recuperao). 2.12 Hipoglicemia Associada Insuficincia Autonmica

A hipoglicemia associada insuficincia autonmica ocorre pela deficincia da liberao de hormnios contrarreguladores mediada pelo Sistema Nervoso Central (SNC), do

sistema simptico/adrenal, nos quais incluem a secreo de adrenalina ou noradrenalina, e do sistema adrenrgico pela liberao de acetilcolina (NERY, 2008; GUVEN, et al., 2004). A hipoglicemia sem sinais de alarme foi descrita h mais de 50 anos nos pacientes portadores do DM1 e tambm em pacientes com insulinoma, os quais toleraram concentraes glicmicas realmente baixas e sem apresentar os principais sinais e sintomas de alarme, os quais permitiriam que esse paciente reconhecesse e tomasse as devidas providencias para inibir o incio da crise hipoglicmica. No entanto, portadores do DM1 e que frequentemente sofrem de hipoglicemia sem alarme tm menor ativao nas regies envolvidas no reconhecimento do valor do alimento e portanto, possuem tambm menor desativao de percepes prazerosas (NERY, 2008).

2.13 Riscos e Danos Causados pela Hipoglicemia

A hipoglicemia, durante a insulino terapia, pode provocar desconforto situaes constrangedoras no dia-a-dia e uma das complicaes encontradas durante obteno do controle glicmico ideal em paciente portadores do DM1, especialmente em crianas que esto sob risco em desenvolvimento. A incidncia de hipoglicemia em pacientes tratados adequadamente com insulina de cerca de 25%, possivelmente esse nmero pode ser alterado se incluirmos os casos subclnicos, nos quais no h sintomas evidentes relatados pelos pacientes, (DICHTCHEKENIAM, 1997). Na maioria das vezes difcil definir a partir de quais nveis glicmicos os pacientes manifestam os sintomas, mas geralmente com a glicemia inferior a 60 mg/dl, j aparecem os sintomas caractersticos do sistema autonmico e quando os nveis de glicose sangunea diminuem para, aproximadamente, 40mg/dl os sintomas neuroglicopnicos instalam-se fazendo com que o paciente necessite do auxlio de outra pessoa para reverso do quadro. Reaes de hipoglicemias severas como, por exemplo, a letargia, convulses e inconscincia se apresentam quando os nveis glicmicos ficam abaixo de 40mg/dl, comprometendo a vida ou podendo provocar danos neurolgicos acumulativos e permanentes no paciente (GROSSI, et al., 2007). medida que a glicemia cai, os sinais clnicos de disfuno cerebral aparecem, acompanhados de alteraes na neurotransmisso e nas sinapses cerebrais, mostrando primria lentido e aumento de amplitude. Quanto mais grave a atividade subcrtica neuronal

fica mais evidente (atividade paroxstica) e quando as concentraes glicmicas esto inferiores a 18mg/dl, para a inatividade eltrica cerebral, porm cerca de 10 minutos aps a infuso de glicose, inicia-se a recuperao do padro eltrico (NERY, 2007). Os DM1 podem ter valores glicmicos entre 50 e 60mg/dl em at 10% do dia; hipoglicemias sintomticas vrias vezes por semana, hipoglicemias graves com perda de conscincia, convulses e coma a cada um ou dois anos. (NERY, 2008). Com isso, observa-se que as frequentes crises hipoglicmicas causadas durante o tratamento do DM1, se no revertida a tempo, pode levar os pacientes a terem srios problemas, tanto de desenvolvimento fsico e psicolgico quanto de sade e pode ser to perigosa quanto a prpria patologia.

2.13.1 Hipoglicemia na Infncia e na Velhice

O Diabetes MelIitus tipo 1 a segunda doena crnica mais frequente da infncia, a complexidade o principal desafio dessa faixa etria, pois o tratamento inclui terapia insulnica, plano alimentar, plano de exerccios fsicos e educao sobre a doena. O impacto da doena sobre um organismo em formao deve ser levado em considerao sobre todos os aspectos do tratamento. Os objetivos para um bom tratamento devem incluir um plano que permita o crescimento e desenvolvimento adequado, evitando sequelas neurolgicas e que proporcione um ambiente emocional saudvel para o amadurecimento da criana (BRASIL, Diretrizes da SBD, 2007 p. 80-82). As crianas que frequentemente passam por crises hipoglicmicas podem ter como consequncia distrbios cognitivos definitivos. Os estudos experimentais apontam que o risco de leso por hipoglicemia maior no crebro em desenvolvimento, acometendo crianas dos 5 aos 7 anos de idade. A ocorrncia do Diabetes MelIitus tipo 1 em crianas abaixo de 5 anos de idade rara, mas vem apresentando um aumento em sua incidncia em vrios pases do mundo. A avaliao do controle metablico um dos itens mais importantes do tratamento da diabetes, principalmente em crianas pequenas pelas irregularidades na alimentao e na atividade fsica (CALLIARI; MONTE, 2008). Um estudo recente prospectivo com sete anos de durao demonstrou que crianas que haviam iniciado o DM1 antes do 5 anos, tinham escore significativamente inferior ao normal em habilidades motoras delicadas. Isso ocorreu no grupo que teve hipoglicemias

severas, com convulses o que sugere que episdios hipoglicmicos menos intensos no tm efeito significativo nas funes cognitivas, mas alerta, tambm, para o risco das hipoglicemias intensas em faixa etria precoce (BRASIL, Diretrizes da SBD, 2007. p.70-72). De acordo com as Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes (2007, p.81), um estudo da DCCT demonstrou, equivocadamente, a relao entre controle glicmico e complicaes microvasculares o que objetivou a modificao do controle glicmico ideal em adultos. Como o estudo do DCCT no envolveu crianas e o grupo mais jovem analisado tinha entre 13 e 17 anos, este grupo apresentou menor reduo de hemoglobina glicosilada quando comparado ao grupo de tratamento convencional. Contudo, no grupo de tratamento intensivo analisado pelo DCCT, o controle glicmico normal foi acompanhado por um maior taxa de hipoglicemia principalmente nos adolescente e o fato mais grave que as frequentes crises hipoglicmicas na infncia so acompanhadas de possveis consequncias nas funes neurocognitivas. No tratamento do Diabetes MelIitus tipo 1, um dos fatores mais graves que crianas normalmente so excludas de ensaios clnicos e at agora vrias questes relacionadas ao tratamento da DM1 durante a infncia necessitam de evidncias claras para elaborao e definio de novas diretrizes. A maioria das recomendaes para o tratamento do DM1 em crianas derivam de ensaios realizados em adultos ou em consenso de mdicos especialista no assunto (BRASIL, Diretrizes da SBD, 2007 p. 80). As hipoglicemias, principalmente em idosos, induzem deficiente mecanismo de contra-regulao, com diminuio de liberao de adrenalina e dos sintomas de alarme. Em funo da m nutrio e diminuio do apetite, a reserva de glicognio heptico poder ficar comprometida, o que, em associao ao dficit de catecolaminas e cortisol, poder tambm predispor o paciente idoso a uma hipoglicemia, contudo a hipoglicemia no idoso vem acompanhada com potencial de leso de rgos vitais, principalmente o crebro, rgo que mais necessita de glicose para manter as funes neurais eficientes e o corao que o rgo que mais necessita da energia produzida pelo organismo para bombear o sangue juntamente com o oxignio para nutrio e oxigenao de todos os tecidos do corpo (NERY, M, 2008).

2.14 Tratamento da Hipoglicemia em Portadores do DM1.

Provavelmente no h doena crnica que exija mais regularidade nos hbitos dos pacientes do que o DM1. A diabetes exige, desde a eliminao do acar, a regularizao da atividade fsica at responsabilidade no tratamento insulnico. No entanto a aplicao eficaz de novas tecnologias, tais como a monitorao contnua da glicemia, oferece a esperana de que sejam atingidos nveis mais baixos de glicose em diabticos sem o aumento de episdios de hipoglicemia (SICHIERI, et al.,1995). As recomendaes atuais de controle glicmico devem ser adequadas por faixa etria, visando a um melhor controle possvel e balanceado com menor risco hipoglicmico, como pode ser observado na tabela a seguir (TABELA I):

TABELA I - Objetivos glicmicos e de hemoglobina glicosilada por idade. Idade Pr-prandial (mg/dl) 100-180 Ps-prandial (mg/dl) 110-200 Hemoglobina glicada (%) < 8,5 (> 7,5)

< 6 anos

6-12 anos

90-180

100-180

<8

13-19 anos

90-130

90-150

< 7-7,5

Fonte: BRASIL (Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes,2007. p.81)

De acordo com as Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes (2007, p.80-82), diante de um paciente hipoglicmico, a conduta depende da gravidade do episdio hipoglicmico. Hipoglicemias leves (caracterizadas por fome, tremor, nervosismo, ansiedade, sudorese, palidez, taquicardia e dficit de ateno) ou assintomticas devem ser tratadas com 15 gramas de carboidrato, preferencialmente glicose, ou tambm uma colher de sopa de acar ou mel.

Nos casos moderados a graves (caracterizados por cefalia, dor abdominal, agressividade, viso turva, tonteira e midrase), deve-se oferecer imediatamente 30 gramas de acar por via oral ou duas colheres de sopa de acar ou mel. Se o paciente estiver inconsciente ou com quadro convulsivo, o tratamento extra-hospitalar opcional a administrao subcutnea de glucagon na dose de 0,5mg em menores de 5 anos, e de 1mg em maiores de 5 anos, caso no haja resposta em 10 minutos a aplicao pode ser repetida. O tratamento hospitalar consiste em infuso venosa de glicose 0,3-0,5mg/kg seguido por glicose intra- venosa de manuteno. Com relao aos exerccios fsicos, a monitorizao antes e depois do exerccio fundamental para identificar quando ser necessria a mudana na dosagem de insulina ou a ingesto de alimentos, evitando, assim, que os pacientes sofram uma crise hipoglicmica e, consequentemente, um possvel acidente (RAMALHO; SOARES, 2008).

3 CONSIDERAES FINAIS

As hipoglicemias podem ter diferentes causas nos pacientes diabticos, a principal causa a insulino-terapia utilizada de forma incorreta. Deve-se adotar um controle rigoroso no tratamento de diabticos que fazem uso de insulina, pois as complicaes decorrentes da hipoglicemia iatrognica pode dificultar o tratamento e na maioria das vezes piorar o estado clnico do paciente. A hipoglicemia decorrente do exerccio fsico no diabtico menos grave, pois raramente leva o paciente convulso ou coma, mas no deixa de ser importante, pois o paciente em crise hipoglicmica pode apresentar estados de perda de conscincia passageiros e consequentemente causar ou sofrer acidentes. O paciente deve ser rigorosamente observado nas horas que sucedem a atividade fsica. Pacientes idosos e portadores do Diabetes Mellitus tipo 1 a mais de 5 anos, possuem resposta autonmica deficiente e reduo das reaes envolvidas no reconhecimento do valor do alimento e das percepes prazerosas, levando a uma m nutrio que, em associao com dficit da secreo dos hormnios contrarreguladores, predispe o paciente a uma hipoglicemia com potencial de provocar leses em rgos vitais, podendo levar ao bito.

Dependendo da idade, frequncia e gravidade, os efeitos das hipoglicemias podem ser danosos, acumulativos e at permanentes. Crianas abaixo de 5 anos de idade, com frequentes episdios hipoglicmicos severos, seguidos de convulses durante a infncia, podem apresentar danos cognitivos da coordenao motora (danos nas habilidades motoras delicadas). Observa-se que a hipoglicemia oferece muito mais riscos aos pacientes portadores do DM1 em comparao a indivduos normais. Sugere-se que sejam realizados novos estudos voltados identificao de pacientes com risco de hipoglicemia severa e avaliao detalhada do impacto da hipoglicemia no sistema nervoso central, descrevendo possveis comprometimentos agudos e crnicos. Novos estudos tambm so de fundamental importncia na avaliao risco-benefcio da terapia insulnica em paralelo com as crises hipoglicmicas, principalmente na infncia.

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