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08/07/2013

SELETIVIDADE EM SNTESE ORGNICA

QUIMIOSSELETIVIDADE

ASPECTOS ESTEREOQUMICOS NA SNTESE DE FRMACOS


REGIOSSELETIVIDADE

ESTEREOSSELETIVIDADE

SELETIVIDADE EM SNTESE ORGNICA


QUIMIOSSELETIVIDADE

SELETIVIDADE EM SNTESE ORGNICA


REGIOSSELETIVIDADE

Cl

OH OH O OCH3 HO OH

OH O O HO OCH3 OH

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SELETIVIDADE EM SNTESE ORGNICA


ESTEREOSSELETIVIDADE

RELEMBRANDO...
ESTEREOQUMICA

RELEMBRANDO...

RELEMBRANDO...
NOMENCLATURA R,S

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RELEMBRANDO...
NOMENCLATURA R,S

RELEMBRANDO...
NOMENCLATURA R,S

OH N

OH

OH

triexifenidil (Artane): mistura racmica (RS)-1-cyclohexyl-1-phenyl-3-(1-piperidyl)propan-1-ol

CF 3 CF 3 O O NH NH

OH

Eutmero do triexifenidil:

RELEMBRANDO...
NOMENCLATURA R,S (2R,3S)-2-bromo-3clorobutano (2S,3R)-2-bromo-3clorobutano

No mximo de ismeros possveis: 2n onde n = no de carbonos assimtricos

RELEMBRANDO...
NOMENCLATURA R,S

No mximo de ismeros possveis: 2n onde n = no de carbonos assimtricos

(2R,3R)-2-bromo-3clorobutano

(2S,3S)-2-bromo-3clorobutano

composto meso enatimeros

composto meso

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NOMENCLATURA R,S

IMPORTNCIA DA ESTEREOQUMICA NA AO DE FRMACOS

IMPORTNCIA DA ESTEREOQUMICA NA AO DE FRMACOS

IMPORTNCIA DA ESTEREOQUMICA NA AO DE FRMACOS

Vantagens do uso de enantimeros puros: - Eliminao de efeitos indesejveis relacionados a um dos enantimeros - O paciente submetido a uma dose menor, portanto reduzido o sobrecarregamento metablico/renal/heptico - Diminuio da interao medicamentosa
SEDATIVO DE BOA EFICINCIA CAUSADOR DE DEFORMAES FETAIS

- Mais fcil monitoramento da eficcia e toxicidade - Bioinverso

CHIRAL SWITCH

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DEXIBUPROFENO

BIOINVERSO DO (R)-IBUPROFENO PARA (S)-IBUPROFENO Obs: A forma S no sofre bioinverso

Eutmero: S-(+)-IBUPROFENO - O distmero R praticamente inativo. - Significativa bioinverso do distmero R para o eutmero S (~60%). - A administrao do eutmero S isolado proporcionou melhora significativa em relao ao racemato para artrite reumatoide. - Eutmero S isolado leva efeitos adversos reduzidos.

DEXCETOPROFENO

ESOMEPRAZOL

Eutmero: S-(+)-CETOPROFENO

Eutmero: S-(+)-OMEPRAZOL

- O distmero R praticamente inativo.


- Pequena bioinverso do distmero R para o eutmero S (~10%). - Dose reduzida em comparao com o racemato. - Potencial para a ulcerao gstrica reduzida

- Despertou imensa controvrsia quanto a sua eficcia melhorada em relao mistura racmica (acusaes de evergreening).
- Tanto o ismero R quanto o S transformam-se no mesmo metablito ativo. - Vantagens apontadas pela detentora da patente: diminuio do metabolismo de primeira passagem, diminuio do clearence renal, reduo das variaes intrapacientes.

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ESCITALOPRAM

LEVOCETIRIZINA

Eutmero: S-(+)-CITALOPRAM Eutmero: R-(-)-CETIRIZINA - Tambm despertou imensa controvrsia quanto a sua eficcia melhorada em relao mistura racmica (acusaes de evergreening). - Vantagens apontadas pela detentora da patente: diminuio da dose (de 40 mg para 10 mg). - Devido ao ismero S ser inativo, 2,5 mg do R equivale a 5,0 mg do racemato.

EXEMPLOS DE FRMACOS ORIGINALMENTE ENANTIOPUROS

FRMACOS ORIGINALMENTE ENANTIOPUROS

Etambutol: (S,S)-2-[2-(1-hidroxibutan-2-ilamino) etilamino]butan-1-ol

Paroxetina: (3S,4R)-3-[(2H-1,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4fluorofenil)piperidina

Naproxeno: (+)-(S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoic acido propanico

Sertralina: (1S,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-N-metil-1,2,3,4tetrahydronaftaleno-1-amino

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Substncias enantiopuras podem ser obtidas por :

(a) Resoluo quiral.


Mtodos que proporcionam a separao de uma mistura de enantimeros

SNTESE ASSIMTRICA
(b) Sntese assimtrica
Sntese que inclui etapas que introduz(em) centro(s) quiral(ais) na molcula alvo, enquanto os dois enantimeros (ou diastereoismeros) so produzidos em quantidades desiguais.

(a) Resoluo quiral: - Podem envolver diasteroismeros. derivatizaes: transformao de enatimeros em

(b) Sntese Assimtrica:

Ferramentas utilizadas na sntese assimtrica: - Utilizao do pool quiral

- Uso de aditivos (agente de resoluo) para posterior utilizao de cristalizao - Cromatografia Quiral.
Resoluo quiral entre o (S)-amlodipino e o (R)-amlodipino com auxlio do (R,R) cido tartrico

- Utilizao de auxiliares quirais

- Utilizao de catlise assimtrica

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Pool quiral: corresponde aos materiais iniciais obtidos de fontes naturais, sendo que os mesmos j apresentam-se enantiomericamente puros. Ex: aminocidos, carboidratos.

D-glucose

Sntese do captopril

Auxiliares quirais: So grupos introduzidos durante a sntese para influenciar na gerao de um novo centro quiral (a partir de grupamento proquiral). Estes grupos so posteriormente removidos a fim de se obter o composto desejado.
L-prolina

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Catlise assimtrica: Utilizao de catalisadores que participam do mecanismo de reao, influenciando em seu percurso, ocasionando a formao preferencial de um dos estereoismeros possveis.
O NaBH4 50% OH OH

Terminologia: Reaes estereoespecficas: so aquelas em que a estereoqumica do produto definida pelo mecanismo geral da reao, no havendo formas de alterar o resultado. Ex: reaes do tipo SN2

+
50%

(R)-2-bromopentano

(S)-2-pentanol

Terminologia: Reaes estereoespecficas: Ativao de alcois: ester sulfonato X haleto de alquila


Qual a estereoqumica esperada?

Terminologia: Reaes estereoseletivas: so aquelas em que um dos estereoismeros formado preferencialmente em relao a outro.

Reao diasterosseletiva: O grupo quiral presente no reagente influencia na proporao entre produtos possveis

Reao enantiosseletiva: Catlise assimtrica

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Reaes diasterosseletivas:

Reaes diasterosseletivas: Modelo de Felkin-Anh:

Reaes diasterosseletivas: Controle por quelao:

Reaes enantiosseletivas: catlise assimtrica Reduo assimtrica com CBS:

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Reaes enantiosseletivas: catlise assimtrica Reduo assimtrica com CBS: Mecanismo

EXEMPLOS DE SNTESE ENANTIOSSELETIVA DA FLUOXETINA

Cloroformato de etila

Determinao da pureza enantiomrica:

Ferramentas analticas:

DETERMINAO DA COMPOSIO ENANTIOMRICA

- Polarimetria

- Cromatografia quiral analtica - Ressonncia Magntica Nuclear de Hidrognio (RMN de 1H)

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- Polarimetria Determinao da rotao ptica especfica de: - soluo contendo a mistura de enantimeros (amostra) - soluo contendo um dos enantimeros (padro)

- Polarimetria

Ex: [] = + 23,1

[] = + 9,2

Mistura de ismeros [] = rotao ptica especfica T = temperatura em oC = comprimento de onda = rotao ptica observada l = comprimeto da cubeta c = concentrao em g/L

Rotao ptica especfica da mistura Pureza ptica = Rotao ptica especfica do enantimero puro

- Cromatografia quiral Rotao ptica especfica da mistura Pureza ptica = Rotao ptica especfica do enantimero puro Integrao das reas dos picos cromatogrfico correspondentes aos enatimeros
O
O

OH
OH NH2

NH2

(R)-fenilalanina Significa que: Excesso enantimrico (ee) 40%

(S)-fenilalanina

(S)-fenilalanina = 13, 85 mg/mL 40% ee: 40% do enantimero S + 60% de mistura racmica ou 70% do enntimero S e 30% do enantiomero R (R)-fenilalanina = 4,14 mg/mL

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- Cromatografia quiral Integrao das reas dos picos cromatogrfico correspondentes aos enatimeros
O
O

- Ressonncia Magntica Nuclear de Hidrognio (RMN de 1H) Integrao das reas de sinais correspondentes a deslocamentos qumicos particulares de cada enatimero.

OH
OH NH2

NH2

(R) - fenilalanina
23% 77%

(S) - fenilalanina

N N H H

(R)-(+)-Desbromoarborescidina Com as percentagens:


N

ou

ee% = S% R%
racemato produto de reao estereosseletiva

(S)-()-Desbromoarborescidina

N H

90%, 93%ee

Considerando que no foi realizado qualquer procedimento de resoluo quiral durante a sntese delineada acima, calcule os rendimentos globais para (R)fluoxetina.HCl, (S)-fluoxetina.HCl e (R,S)-fluoxetina.HCl.

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