Rafael Watanabe

A DA uma doena neurodegenerativa que se

caracteriza, do ponto de vista macroscpico, por
atrofia predominantemente cortical, mais
acentuada no lobo temporal, principalmente na
formao hipocampal.
As reas corticais lmbicas, paralmbicas e do
crtex de associao so mais comprometidas
desde o incio.
Do ponto de vista microscpico, h reduo do
nmero de neurnios e de sinapses, e duas
alteraes que marcam a doena: as placas senis e
os emaranhados neurofibrilares (ENF).
Cada processo neurodegenerativo causa perda
seletiva de populaes neuronais especficas.
As principais hipteses que buscam explicar a
morte neuronal nas doenas
neurodegenerativas so:
Estresse oxidativo
Morte celular programada
Agregao de protenas
Distrbio na degradao de protenas
Distrbio mitocondrial
A atualmente considerada mais provvel a que admite que a DA
seja um processo decorrente da agregao anormal de protenas.
Na DA, a presena de protenas anmalas particularmente o
peptdeo beta-amiloide pode ser um desencadeante de estresse
oxidativo (com formao de espcies reativas de oxignio e
nitrognio) que, por sua vez, fator importante para ocorrncia de
injria mitocondrial. A falncia mitocondrial que se segue que
tambm parece ocorrer por ao txica direta do peptdeo beta-
amiloide levaria a perda sinptica e morte celular.
Quanto hiptese de morte neuronal programada, ou apoptose,
sabe-se que ela pode ocorrer, porm seu papel etiolgico na DA
no est esclarecido.
Existem evidncias cada vez mais fortes de que distrbios no
sistema de degradao de protenas, denominado ubiquitina-
proteassoma, formam a base de algumas doenas
neurodegenerativas, como a doena de Parkinson, Esta hiptese,
embora plausvel, como, alis, todas as demais, no considerada
muito importante na fisiopatologia da DA.
O metabolismo mensurado por meio do consumo de glicose est
cronicamente reduzido em algumas regies corticais,
principalmente nas reas de associao situadas posteriormente
nos lobos temporais e parietais, antes mesmo que existam
alteraes neuropatolgicas da DA detectveis nessas regies. As
alteraes do metabolismo causam distrbios dos mecanismos de
reparao constante (plasticidade) que so mais necessrios com o
avano da idade e podem contribuir para a neuropatologia da DA.
Evidncias sugerem que na DA ocorre ativao de micrglia e
astrcitos, que liberam citocinas infl amatrias e reagentes de fase
aguda, e, juntamente com o peptdeo betaamiloide, levam leso
neuronal e quebra da barreira hemato-enceflica. Alguns
autores, no entanto, questionam se a presena de atividade
inflamatria em modelos experimentais de DA so causa da
doena, agente promotor ou ainda um mecanismo protetor.
Na DA so duas as principais protenas que
formam agregados: a protena ou peptdeo
beta-amiloide, que se situa nas placas senis, e a
protena tau que se localiza principalmente nos
emaranhados neurofibrilares
O principal constituinte da placa senil um
peptdeo de 42 aminocidos (39 a 43, na verdade,
mas o de 42 aminocidos encontra-se em maior
quantidade) depositado na forma de polmeros
que formam fibrilas mais ou menos organizadas e
que adquirem as caractersticas fsico-qumicas de
amiloide.
A principal hiptese atual admite que o depsito
de peptdeo beta-amiloide responsvel pelo
desencadear do processo patolgico da DA - a
teoria da cascata do amiloide.
Este peptdeo um fragmento de uma protena maior, denominada
protena precursora do amiloide (APP, do ingls amyloid precursor protein)
que codifi cada por um gene localizado no cromossoma 21. A APP
uma protena de 695 a 770 aminocidos que contm uma pequena poro
carboxi-terminal intracitoplasmtica, uma pequena poro intra ou
transmembrana, ao passo que a poro amino-terminal situa-se no espao
extracelular.
O fragmento amiloidognico beta-amiloide constitudo por um peptdeo
de 39 a 43 aminocidos que se situa, em parte, no segmento
intramembrana e, em parte, no segmento extracelular da APP. A APP
sofre clivagem, mediada por enzimas, resultando diferentes
polipeptdeos. A clivagem mais comum segue a via denominada no-
amiloidognica, com a alfa-secretase, e ocorre na transio dos segmentos
intramembrana e extracelular, cindindo, portanto, o fragmento beta-
amiloide e liberando todo o componente extracelular denominado APPs
(ou APP secretado). Na clivagem do APP por esta via, como o peptdeo
cindido ao meio, no h possibilidade de que esse peptdeo se deposite e,
a doena no ocorreria.
Alternativamente, na via denominada amiloidognica, a APP cindida
externamente ao fragmento betaamiloide (pela enzima beta-secretase,
tambm denominada BACE1 -site APP-cleaving enzyme) e no segmento
intramembrana (pela gama-secretase), liberando o peptdeo beta-
amiloide. Todas as mutaes do gene da APP associadas DA familial
resultam em substituies de aminocidos situados dentro ou adjacentes
ao fragmento beta-amiloide (Bertram & Tanzi 2003), que acarretam
predomnio da via amiloidognica, com superproduo do peptdeo beta-
amiloide, particularmente do peptdeo com 42 aminocidos, que forma
fibrilas mais facilmente e mais amiloidognico. Outras mutaes
conhecidas, como as das pr-senilinas, tambm amplificam a via
amiloidognica.
O peptdeo beta-amiloide exibe efeitos txicos em cultura de clulas
promovendo potencializao de aminocidos excitatrios, aumento do
clcio intracelular, gerao de radicais livres e ativao da microglia e de
fatores do complemento, alm de ter efeito txico sobre sinapses
A teoria da cascata do amiloide encontra respaldo principalmente nos
dados de estudos genticos.
Os ENFs so depsitos intracelulares neuronais que contm
como principal componente uma protena normalmente
presente nos neurnios, mas que na DA encontra-se
anormalmente hiperfosforilada (por ao de quinases como
GSK-3 [glycogen synthase kinase 3] e cdk5/p25 [cyclin
dependent kinase e sua subunidade p25]).
A protena tau importante para manter a integridade do
sistema dos microtbulos que fazem o transporte de fatores
trficos, neurotransmissores e protenas entre o corpo
celular e dendritos e axnios e vice-versa.
Quando hiperfosforilada no se liga s protenas dos
microtbulos, agrega-se na forma de filamentos helicoidais
pareados e acumula-se no pericrio. Com a perda de
estabilidade dos microtbulos, o transporte por este sistema
comprometido e o neurnio perde progressivamente suas
conexes e caminha para a morte celular
o principal componente da PS a protena beta-amiloide, mais
corretamente denominado peptdeo beta-amiloide e que
depositado na forma de fibrilas constitudas por polmeros deste
peptdeo. Antes de serem depositados como fibrilas polimricas,
os peptdeos betaamiloide formam oligmeros solveis com baixo
nmero de monmeros. Estes oligmeros podem ser a chave para
a compreenso de alguns fenmenos clnicos e patolgicos at
ento inexplicveis.
Sendo solveis, podem ter efeitos em diversas regies, extra e
possivelmente intracelularmente (Terry, 2001). A concentrao de
oligmeros no crebro de pacientes com DA atinge nveis 70 vezes
maiores do que os observados em controles (Gong e cols., 2003) e a
correlao com o comprometimento cognitivo mais forte com as
concentraes de oligmeros solveis do que com a densidade de
PSs
H evidncias de que o peptdeo beta-amiloide age sobre
receptores sinpticos (como receptores glutamatrgico
NMDA, canais de clcio e receptores nicotnicos)
enfraquecendo a atividade sinptica e promovendo um
desbalano entre LTP e LTD (long term depression
depresso de longo prazo). Alm disso, o peptdeo beta-
amiloide parece ser responsvel por reduo na atividade
de fatores neurotrficos na sinapse.
As evidncias de que os oligmeros interfiram na funo
sinptica (e, talvez, em outras funes intracelulares), antes
mesmo que ocorra leso anatmica, permitem aventar
proposies importantes, como que a deteco precoce da
presena de oligmeros no crebro (ou no lquido
cefalorraquidiano ou no sangue) poder ser mtodo
diagnstico precoce da DA.
Considera-se que a cascata inicia-se com perturbaes nos nveis
basais de protena A-beta no crebro, seja por aumento na
produo de A-beta, por aumento na razo A-beta42/A-beta40 ou
ainda reduo da degradao ou depurao de A-beta.
Com o aumento dos nveis relativos de A-beta42, h um aumento
da oligomerizao do peptdeo, com disfuno sinptica
progressiva e permanente com perda de espinhas sinpticas e
distrofia neurtica. Paralelamente, inicia-se a deposio de
amiloide em placas, inicialmente difusas, e posteriormente, com
acmulo progressivo de formas fibrilares de A-beta e respostas
inflamatrias locais (com microgliose e astrocitose). Com a
evoluo da patologia, estresse oxidativo, alterao na homeostase
de determinados ons (como o clcio) e outras alteraes
bioqumicas ocorrem. Hiperfosforilao da protena tau, com
formao de emaranhados neurofibrilares ocorrem posteriormente
na cascata, que culmina com falncia energtica (associada a
disfuno mitocondrial), falncia sinptica e neuronal difusa,
morte neuronal e demncia progressiva.