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Classical galactosaemia revisited
O que ?
- Geral
A galactosemia uma doena gentica autossmica recessiva, que, por deficincias enzimticas intrnsecas, gera
defeitos no metabolismo da galactose,.
um erro inato do metabolismo.
uma doena autossmica recessiva para todos os subtipos!
O acmulo da galactose ou de seus metablitos a causa dos danos tecidos, podendo levar morte em casos
mais graves (within the first weeks of life after ingestion of galactose)

- Subtipos
Sabendo-se que h trs etiologias para a galactosemia, o termo per si se tornou inadequado. So os tipos:
Galactosemia tipo 1 (GALT): Este o tipo mais comum de galactosemia. provoca o acmulo de galactose-1-fosfato no
organismo que causa danos s clulas parnquimas dos rins (sndrome de Fanconi) e fgado (cirrose), crebro, ovrios e
olhos. Na deficincia de GALT h anormalidades na crnea, fgado, crebro, ovrio e grande incidncia de septicemia por
E. coli. H aumento de gal-1-P, diminuio de UDP-galactose nas hemcias e aumento da excreo renal de
galactitol.Incidncia de 1:50.000
Galactosemia tipo 2 (GALK): Esse distrbio provoca um acmulo de galactose na circulao sangunea mais
significativo que na galactosemia tipo 1o que gera hipergalactosemia e galactosria, provoca uma grande produo de
galactitol, um lcool que se acumula no cristalino e origina a catarata. Por outro lado, a deficincia de GALK tem, como
principal achado, a catarata, sem disfuno heptica, renal, ou ovariana e, sem predisposio septicemia. Com relao
ao crebro, h registros de crianas com pseudotumor cerebral e dois pacientes com retardo mental. Ao contrrio dos
pacientes com deficincia de GALT, aqueles com deficincia de GALK formam grandes quantidades de galactitol, e no
apresenta nveis altos de gal-1-P nas clulas. Isto sugere que os pacientes com deficincia de GALT sofrem as
conseqncias do acmulo celular de gal-1-P. Incidncia de 1:40.000.
Galactosemia tipo 3 (GALE): Essa doena pode apresentar-se em uma forma dita inicial (em que os sintomas so
pouco expressivos e a deficincia enzimtica acontece principalmente nas hemcias) ou em uma forma grave (com
deficincia generalizada da enzima), que apresenta disfunes bastante semelhantes s recorrentes na galactosemia tipo
1. Um apresentava catarata e o outro septicemia, mas, ambos tinham anormalidades hepticas, renais e neurolgicas.
Parece no haver disfuno ovariana. Apesar de muitas semelhanas fenotpicas entre as deficincias de GALT e de
GALE, esta ltima caracterizada por altos nveis de UDP-galactose nas hemcias. deficiente apenas nas clulas do
sangue, sendo normal nos outros tecidos, a forma severa apresenta pacientes com sintomas clnicos idnticos forma
clssica da Galactosemia (tipo 1) e a enzima se encontra deficiente nas clulas sangneas e tambm nos fibroblastos (
onde sua atividade menor que 10% do normal).
As caractersticas clnicas da fase inicial no existem pois a paciente completamente assintomtico e descobre por
acaso a doena em um teste neonatal onde a galactose-1-fosfato est elevada.
J a forma severa apresenta caractersticas clnicas iguais as da Galactosemia clssica ,
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Galactosemia Duarte a criana recebe dos pais um gene com a mutao clssica para a galactosemia tipo 1 e outro
gene com a mutao Duarte, ambos recessivos. Nessa variao da doena, a reduo da produo da enzima galactose-
1-fosfato uridil transferase no total, ou seja, o organismo ainda apresenta nveis de aproximadamente 25 a 50% da
enzima, diferente dos portadores de galactosemia tipo 1, que so incapazes de sintetiz-la. A existncia de nveis baixos
da enzima, portanto,permite o consumo de laticnios e outros alimentos que contm galactose mas em quantidade
reduzida

- Gentica
O gene que decodifica as enzimas so:
GALT - 9p13
GALK - 17q24
GALE - 1p36.
Heterogeneidade allica foi encontrada nos trs loci.

The most common mutation in classical galactosaemia is the p.Q188R mutation, changing the glutamine at position
188 into arginine.
a mais frequent mutation in all caucasian populations.
Por outro lado, the p.S135L mutation (replacing serine with leucine) is found almost exclusively in the African
American.
- Frequncia
The incidence in Western Europe has been estimated to be between 1:23000 and 1:44000

Aspectos Bioqumicos
- A galactose
A galactose um acar (carboidrato).

Carboidratos so, por definio, polihidroxialcoois ou cetonas (ou compostos que, hidrolisados, os originem).
Exemplos de carboidratos so a glicose, frutose, ribose e a galactose.
Tendo em vista a galactosemia, os dois acares que nos interessam mais diretamente so a galactose e a
glicose, pois a causa da doena a deficincia em uma das enzimas que fazem
essa interconverso de oses, ou seja, transformam a galactose em glicose para
que esta seja utilizada pelo organismo como fonte de energia no metabolismo
normal.
o Glicose: A glicose (D-glicopiranose?) uma aldose e uma hexose. Compe
a celulose, o glicognio e dissacardeos; muito importante no processo
metablico de produo de energia.
o Galactose: A galactose (D-galactopiranose) uma aldose
e uma hexose. epmero da glicose no carbono n4. componente da
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lactose; muito importante na biossntese das membranas celulares, cerebrosdeos, glicoprotenas e
outros componentes celulares.
Esses dois acares, atravs de uma ligao gal "beta"(1-4)glc,tambm so encontrados sob a forma de lactose
.No intestino, uma enzima denominada lactase cliva a lactose originando os dois carboidratos.

Fontes:
A galactose o "acar do leite", portanto includo na dieta do neonato desde os primeiros dias com a
amamentao. O leite materno , ento provavelmente o primeiro contato que a criana estabelece com a
galactose e por isso ele uma fonte muito importante desse acar. Todos os leites possuem alto teor de
lactose.
Todos os alimentos que contm leite ou dele so derivados devem ser excludos da dieta da criana com
galactosemia, por exemplo leites, iogurtes, queijos, chocolates, bolos, sorvetes , vitaminas e frmulas especiais
para crianas que possam possuir lactose e galactose na sua composio, assim como enlatados e papinhas
preparadas.
A galactose tambm produzida nas glndulas mamrias atravs do processo metablico fisiolgico
denominado interconverso de oses.

- Metabolismo Normal da Galactose
In the normal human body, most of the ingested galactose is rapidly metabolized to glucose 1-phosphate by the
action of four consecutive enzymes:
galactosemutarotase (GALM),
galactokinase (GALK),
galactose1-phosphate uridyltransferase (GALT),
and UDP-galactose epimerase (GALE).


Resumindo...
A -D-galactose convertida em -D-galactose
por ao da GALM,

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A alfa-galactose fosforilada pela GALK, na presena de ATP, para formar galactose-1-fosfato;
A galactose-1-fosfato reage com a UDP-glicose, numa reao catalisada pela GALT, resultando em dois
produtos:
o UDP-galactose substrato de todas as reaes de galactosilao.
o glicose-1-fosfato que pode ser convertida a glicose ou j entrar na via glicoltica.
A converso em glicose o destino de 80% da galactose, e ocorre no fgado.
A UDP-galactose formada convertida em UDP-glicose pela GALE.
o Sendo assim, a UDP-glicose pode entrar na reao novamente, de uma forma cclica, at que toda a
galactose que entra na via seja convertida glicose.


These enzymes constitute the Leloir pathway, present in many tissues and cell types in the body including the
erythrocyte

Besides the Leloir pathway, three accessory pathways for galactose metabolism have been described.
Probably the most important function of the pyrophosphorylase pathway is the generation of UDP-galactose
and UDP-glucose for incorporation into glycoproteins and glycolipids.
The second accessory pathway is catalysed by the enzyme aldose reductase, reducing galactose to galactitol. As
galactitol cannot be further metabolized by sorbitol dehydrogenase, it is excreted in the urine. However,
galactitol can also accumulate in tissues, probably contributing to the development of both the cataract and the
pseudotumor cerebri observed in classical galactosaemia.
MAAAS essas vias alternativas s conseguem de 1 a 5%do total da produo.

Figura 1 - The pathways of galactose metabolism: (1) Leloir pathway; (2) pyrophosphorylase pathway; (3) production
of galactitol by aldose reductase; (4) production of galactonate; (5) production of galactose arising from the intracellular
breakdown (notably in lysosomes) of glycoproteins and glycolipids. GALM, galactose mutarotase; GALK, galactokinase;
GALT, galactose-1-phosphate uridyltransferase; GALE, UDP-galactose epimerase; GALP, galactose-1-phosphatase


- A deficincia enzimtica na galactosemia
In classical galactosaemia, a GALT, como j dito, is deficient.
In patients with classical galactosaemia, galactose accumulates nos tecidos e na tambm na urina.
galactose 1-phosphate concentrations in patients always remain elevated, mesmo com tratamento,
compared to healthy controls (acima de 0.58mol/g Hb in red blood cells). Na urina isso tambm acontece,
embora os nveis caiam com o tratamento.

- Endogenous production of galactose
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Quando no h entrada de galactose na via metablica, ou por bloqueio enzimtico, ou por falta de ingesto,
ativado um mecanismo de formao da UDP-galactose a partir da glicose.
Isso porque a UDP essencial para a formao de glicolipdeos e glicoprotenas.

With the rate of endogenous synthesis detected in these studies, a 70kg adult patient will produce more than 900mg
of galactose per day.
In comparison, the intake of galactose in patients on a galactose-restricted diet will usually be less than
50mg per day.
Therefore, the endogenous production and the resulting persistent elevation of galactose metabolites, in particular
galactose 1-phosphate, is probably a major cause of the long-term complications in patients with classical galactosaemia
(acmulo de txicos).

Pacientes com galactosemia produzem mais galactose endogenamente que os saudveis. Tambm estudou-se que a
produo endgena diminui com a idade.

- Glicosilao
A UDP-galactose um importante doador de galactose para a formao dos complexos glicoproticos e glicolipdicos.

- Pathophysiology
The pathogenic mechanisms in classical galactosaemia are still not resolved. Probably the accumulation of galactose 1-
phosphate and of galactitol is the most important factor.

In the GALT-deficient, galactose 1-phosphate was found to accumulate in liver, kidney and brain, with very high
concentrations of galactose 1-phosphate in red blood cells.
Accumulation of galactitol is considered to cause the cataracts and the pseudotumor cerebri in the neonatal
period.
SEPSIS: depressed function of neutrophils of patients with classical galactosaemia,

The abnormal galactosylation appears to play a role in decreasing the initial follicular pool as well as in causing
defective hormones.
It was hypothesized that defective galactosylation of vital sphingolipids due to a low UDP-galactose
concentration may cause the long term neurological consequences in galactosaemia.

Abnormalities in various glycoproteins have been reported in patients with classical galactosaemia and abnormal
glycosylation may be an aetiological factor in the long-term complications of GALT deficiency.
This abnormal glycosylation may be related to the accumulation of galactose 1-phosphate, the precursor of
UDPgalactose, which is the substrate for the galactosyltransferases that incorporate galactose into
glycoproteins and glycolipids. In this respect it is important to mention that elevated intracellular
concentrations of galactose 1-phosphate inhibit UDP-hexose pyrophosphorylase and thus may reduce the
intracellular concentrations of UDP-hexoses.
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Aspectos Clnicos
- Clinical presentation
Os sintomas, usualmente, aparecem dentro dos primeiros dias ou semanas de vida, e podem incluir: anorexia, perda
de peso, ictercia, hepato-esplenomegalia, ascite, vmitos, diarria, distenso abdominal, catarata, hemorragia, letargia,
septicemia e atraso de desenvolvimento psicomotor.
O sinal clnico mais comum a falncia do crescimento, que ocorre em quase todos os casos. A maioria dos pacientes
manifesta ictercia durante as primeiras semanas de vida. Pacientes expostos a quantidades ilimitadas de leite,
eventualmente, exibem evidncias de doena heptica, com hepatomegalia e testes de funo heptica alterados.
Doena heptica no tratada pode progredir para cirrose. Por razes desconhecidas, a ascite parece ser um achado
precoce, at, em alguns pacientes sem hipertenso portal ou hipoalbuminemia severa .
Parece haver uma alta freqncia de bito neonatal, devido septicemia por E. coli, com um curso fulminante. A
propenso septicemia devida a uma inibio da atividade bactericida dos leuccitos.
Sinais de aumento da presso intracraniana e edema cerebral podem ser observados, porm, letargia e hipotonia so os
achados mais freqentes.
Atraso no desenvolvimento psicomotor pode ser observado nos primeiros meses de vida, podendo evoluir para retardo
mental nos casos no tratados. Mesmo submetidos a uma teraputica correta e com incio precoce, estes pacientes
podem vir a apresentar dispraxia verbal.
A presena de catarata tem sido observada nos primeiros dias aps o nascimento. A catarata reversvel, se o paciente
iniciar o tratamento precocemente. A catarata , freqentemente, considerada como sendo a nica manifestao
oftalmolgica desta desordem, entretanto, a presena de hemorragia vtrea, um achado oftalmolgico muito raro, tem
sido descrita.
Manifestaes tardias incluem retardo de crescimento, ataxia, retardo mental, dispraxia de fala, falncia ovariana,
hypergonadotrophic hypogonadism nas mulheres, antes dos 30 anos de idade e catarata. Amenorria primria e
secundria, menopausa precoce e infertilidade tm sido descritas. Tambm parece haver uma tendncia para a
menopausa precoce entre as heterozigotas para mutaes em GALT.


Although some of the damage probably occurs in utero, it appears that a substantial part of the long-term
complications originate from continuous toxicity during life (produo endgena ou por no respeito s restries
alimentares).

It is clear that classical galactosaemia negatively influences the HRQoL of the patients, with a significant effect on
cognition in all age groups, and on social functioning in patients over 16 years.

- Diagnostic strategy
Galactose is a reducing sugar that is readily excreted in the urine. (but this test should not be used either to confirm
or to reject a diagnosis pois esse teste pode indicar outras doenas tambm).

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The gold standard for diagnosis of classical galactosaemia is measurement of GALT activity in erythrocytes (sensitive
radiometric method).
Gas-chromatographic determination of urinary sugars and sugar alcohols demonstrates elevated concentrations of
galactose and galactitol (nico presente em individuos em tratamento).
Sequenciamento de DNA tambm funciona.
Teste do pezinho: os danos causados pela galactosemia podem ser menores se a doena for diagnosticada
precocemente. Por isso, em muitos centros mdicos a investigao da galactosemia j est sendo includa no chamado
"teste do pezinho" (ou triagem neonatal), uma medida simples que pode melhorar muito o prognstico da doena.
Amniocentese (nveis de galactiol no lquido aminitico ou estudo enzimtico).
Outros testes laboratoriais tambm so realizados para detectar se uma criana possui deficincia da enzima
galactose-1-fosfato uridil transferase. Esses teste so o Florida Test e o Beutlers Test".


Tratamento
The most important step is the immediate removal of all galactose from the diet as soon as the diagnosis is
suspected, a fim de eliminar os sintomais imediatos (como os que ocorrem no fgado).
However, some galactose will inevitably be introduced into the diet as many foods, such as fruits and
vegetables, bread, legumes and offal, contain trace amounts of galactose, but there probably is no good
argument for restriction of fruit and vegetables in the galactosaemic diet (estudos mostram pouca influncia
deles - patients with classical galactosaemia received oral supplementation with galactose to a maximum of
600mg per day e nada aconteceu; mas estudos so necessrios).
Esse tratamento life-saving.
A lactose do leite a principal fonte de galactose na dieta: sua hidrlise da lactose resulta em glicose e galactose.
Breast milk or cows milk formula should be completely replaced by soy milk formula.
Additional therapies may be indicated para tratar os sintomas.

Na galactosemia por deficincia de GALT, as seqelas tardias no diferem em um paciente que tenha tido uma histria
neonatal normal e tratamento anterior ao incio dos sintomas, daquele em que o tratamento foi institudo aps a fase
inicial. Trs hipteses propostas foram propostas para explicar a presena de alteraes independente do tratamento:

Intoxicao crnica por galactose, atravs do acar produzido endogenamente, pela transformao da UDP-
glicose, ou pelo acar obtido exogenamente, atravs da dieta;
Depleo de metablitos, que incluem o inosinato (poliol cclico), o que diminui a concentrao de galactitol
e aucares ligados a nucleotdeos, como UDPgalactose, levando a um bloqueio da sntese de glicoprotenas e
galactolipdeos. Alm disto, os baixos nveis de inositol interferem no metabolismo do fosfatidilinositol, com
conseqente prejuzo da sinalizao celular;
Toxicidade in tero, ou seja, a transferncia de galactose atravs da placenta da me para a criana, que no
tem como metaboliz-la.

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J o tratamento da galactosemia por deficincia de GALE requer uma estratgia diferente daquela usada nas outras
formas de galactosemia. A dieta livre de galactose possvel na deficincia de GALK e GALT, mas no na galactosemia por
deficincia de GALE.
Desde que a epimerase forma UDP-galactose, partir de UDP-glicose, a ausncia completa de galactose na
dieta, e a conseqente falta da formao de UDP-galactose, trariam srias conseqncias. A deficincia de
epimerase torna o indivduo dependente da galactose exgena, que um precursor necessrio para a sntese de
complexos de glicoprotenas, glicolipdeos, galactoprotenas e galactolipdeos. Portanto, a terapia se restringe
em prover pouca quantidade de galactose na dieta, que no provoque toxicidade e supra a quantidade de
galactose necessria ao organismo.


- Future therapeutic strategies
Such new therapies should either increase the GALT enzyme activity or decrease the accumulation of toxic
metabolites.
Administration of exogenous GALT enzyme, liver cell transplantation (nenhum dos dois est disponvel para a
clnica no presente), or liver transplantation (mas uma cirurgia muito arriscada, no vale a pena).
Prevention of the formation of galactose 1-phosphate by inhibiting galactokinase in patients with classical
galactosaemia may prevent the toxic effects of this metabolite.
Another option might be inhibition of the enzyme aldose reductase, since the galactosaemic mouse, which has
low concentrations of galactitol due to a very low aldose reductase activity, does not present with a clear clinical
phenotype.
Onepotential approach is the development of a specific inhibitor of the galactokinase enzyme. We performed a
literature search to evaluate the clinical spectrum in galactokinase deficiency. A total of 55 galactokinase-
deficient patients had been reported in the literature. We found that cataract and pseudotumor cerebri were
the only complications of galactokinase deficiency, and therefore these patients have a much better outcome
than patients with classical galactosaemia.


Concluso
Until recently, evaluation of biochemical parameters had a very prominent place in most of the follow-up protocols,
whereas less attention was given to the evaluation of developmental problems.
As we are so far unable to prevent the late complications in classical galactosaemia, we feel that it is highly
relevant to try to provide better support and to try to facilitate as normal development as possible.
Therefore, the focus in the follow-up protocol should shift to early detection, evaluation, and if possible early
intervention for problems of motor, speech and cognitive development.
In summary, since the first clinical description of classical galactosaemia in the literature, much insight into this
disorder has been gained. However, many questions regarding the true pathophysiology of galactose toxicity remain
unanswered. In order for patients with classical galactosaemia to live a normal life, these problems need to be resolved
in the foreseeable future.
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Nos casos mais graves, um monitoramento multidisciplinar, incluindo pediatria, neurologia, oftalmologia,
endocrinologia, gentica e fonoaudiologia, minimiza os efeitos da doena.

Abbreviations
EGS endogenous galactose synthesis
FSH follicle-stimulating hormone
Gal-1-P galactose 1-phosphate
GALE UDP-galactose epimerase
GALK galactokinase
GALM galactose mutarotase
GALP galactose-1-phosphatase
GALT galactose-1-phosphate uridyltransferase
HRQoL Health Related Quality of Life
???? = Estes compostos se transformam nas clulas, levando liberao de galactose, que pode entrar, novamente, na
via de metabolismo da galactose. Isto ocorre pela interao de gli-1-P com UTP, via a atividade da UDP-glicose
fosforilase, resultando em UDP-glicose que, ento, sofre epimerizao (via GALE), para formar UDP-galactose. A reao
da epimerase mantm o equilbrio, em todas as clulas, entre UDP-glicose e UDP-galactose, em torno de 3:1.
Se houver uma incapacidade em metabolizar a galactose, por baixa atividade de GALK, GALT, ou GALE, duas vias
alternativas entram em ao. A galactose pode ser reduzida a galactitol, por intermdio da aldose redutase, ou oxidada a
galactonato, por intermdio da oxidase ou da desidrogenase. O galactonato pode ser, posteriormente, metabolizado a
CO2 e xilose.












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http://pedclerk.bsd.uchicago.edu/sites/pedclerk.uchicago.edu/files/uploads/BoschGalactosemiaRevisited.pdf
http://www.hepcentro.com.br/galactosemia.htm
http://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/929/2/24-34.pdf
http://bioquimicadanutricao.blogspot.com.br/2011/06/galactosemia.htm
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http://www.virtual.epm.br/material/tis/curr-bio/trab99/galctosemia/galactose.htm