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As Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar, iniciativa conjunta

Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar, tem por
objetivo conciliar informaes da rea mdica a fim de padronizar condutas que
auxiliem o raciocnio e a tomada de deciso do mdico. As informaes contidas
neste projeto devem ser submetidas avaliao e crtica do mdico, responsvel
pela conduta a ser seguida, frente realidade e ao estado clnico de cada paciente.
Autoria: Federao Brasileira das Associaes de
Ginecologia e Obstetrcia
Sociedade Brasileira de Cancerologia
Elaborao Final: 31 de janeiro de 2011
Participantes: Fernandes Jr AS, Lima AAPR, Lima EM, Horta HL,
Coutinho LFP, Sallum LFTA, Derchain SFM, Sarian
LOZ, Simes R
Cncer do Colo Uterino: Tratamento 2
DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA:
A reviso bibliogrfica de artigos cientficos dessa diretriz foi realizada na base de
dados MEDLINE, Cochrane e SciELO. A busca de evidncias partiu de cenrios clnicos
reais, e utilizou os seguintes descritores (MeSH terms): Uterine Cervical Neoplasm,
Cervical Intraepithelial Neoplasm, Neoplasm Staging, Carcinoma, Squamous Cell,
Adenocarcinoma, Antineoplastic Combined Chemotherapy, Antineoplastic Agents, Cisplatin,
Neoadjuvant Therapy, Radiotherapy, Adjuvant, Brachytherapy, Hysterectomy, Conization,
Lymph Node Excision, Laparoscopy, Pelvic Exenteration, Neoplasm Recurrence, Magnetic
Resonance Imaging, Positron Emission Tomography. Para anlise crtica dos artigos
de ensaios clnicos utilizou-se a escala de JADAD
1
(D).
GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA:
A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia.
B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia.
C: Relatos de casos (estudos no controlados).
D: Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos
ou modelos animais.
OBJETIVO:
Recomendao da melhor evidncia cientfica para o tratamento do cncer do colo
uterino.
CONFLITO DE INTERESSE:
Nenhum conflito de interesse declarado.
Cncer do Colo Uterino: Tratamento 3
INTRODUO
O cncer do colo uteri no ocorre em cerca de mei o mi lho
de mulheres a cada ano no mundo, sendo mais frequentemente
di agnosti cado na qui nta dcada de vi da. No ano de 2008,
estima-se uma incidncia de 19/100.000 mulheres, no Brasil,
correspondendo a 18.680 casos novos/ano, evi denci ando,
portanto, uma reduo, comparati vamente ao ano de 2006
(20,3/100.000 mul heres)
2
(D). O cncer cervi cal uma
doena evi tvel e de evoluo lenta, com longo per odo desde
o desenvolvi mento das leses precursoras ao apareci mento do
cncer. A sua preveno potenci almente efi caz, poi s exi stem
di versas formas de i nter veno no combate s ml ti pl as
mani festaes da doena
3
(C). Porm, apesar da efi cci a dos
programas de controle de cncer crvi co uteri no em mui tos
centros, o carci noma cervi cal mantm-se como uma doena
de alta prevalnci a, i nci dnci a e mortali dade. Nos Estados
Uni dos, esti ma-se 11.070 novos casos, com 3.870 mortes
em 2008 e, em todo o mundo, a cada ano, mei o mi lho de
mulheres so acometi das por cncer de colo uteri no, sendo
que destas cerca de 50% morrem pela doena
4,5
(D).
Com relao classi fi cao hi stolgi ca, aproxi madamente
90% a 93% dos cnceres cervi cai s so de clulas escamosas
e de 7% a 10% representadas pelo adenocarci noma. Mai s
de 80% dos cnceres i nvasores do colo do tero ocorrem
como evol uo de uma neopl asi a i ntraepi tel i al escamosa
(NI C) ou gl andul ar (adenocarci noma in situ) cer vi cal
anteri or. Esta evoluo lenta, na mai ori a das vezes, sendo
que 30% a 70% das leses in situ no tratadas evoluem para
cncer num per odo de 10 a 12 anos, entr etanto,
aproxi madamente 10% podem progredi r rapi damente num
per odo menor que um ano. Em pa ses mai s desenvolvi dos,
a i nci dnci a relati va dos adenocarci nomas tem aumentado,
provavel mente pel a mai or efi ci nci a dos programas de
control e em detectar l eses escamosas precursoras. Os
carci nomas adenoescamosos e de pequenas cl ul as so
relati vamente raros. Ocasi onalmente so descri tos sarcomas,
l i nfomas, mel anomas e outros tumores pri mri os ou
metastti cos no colo uteri no
4
(D).
Cncer do Colo Uterino: Tratamento 4
1. QUAIS FATORES ESTO RELACIONADOS AO
PROGNSTICO DO CNCER DO COLO DO
TERO?
O prognstico do cncer do colo do tero
depende basicamente do estadio clnico no
momento do diagnstico. A sobrevida em cinco
anos de quase 100% para pacientes com doena
em estadio I A e entre 70% a 85% para pacientes
com doena em estadio I B1 ou I I A de pequeno
volume. Nas mulheres com doena estadio I e
I I A tratadas com cirurgia, os fatores associados
a um pi or prognsti co, al m da i nvaso
linfonodal, incluem grande volume tumoral,
i nvaso estromal, envolvi mento do espao
linfovascular e extenso da doena para margens
vaginais e parametriais. O volume tumoral est
associado tanto presena de doena extraplvica
quanto recidiva central aps tratamento.
Observa-se que a taxa de recidiva do cncer
cervical apresenta-se entre 10% a 20% para os
estadios I B a I I A e de 50% a 70% nos casos
localmente avanados (estadios I I B a I VA)
6
(B).
Outro fator prognstico importante o tipo
hi stol gi co (carci noma adenoescamoso e
carcinoma de clulas pequenas com padro
neuroendcri no). Mulheres portadoras do
HI V+ com baixa contagem de clulas CD4
tambm tm pior prognstico, inclusive quando
em estadios iniciais. A sobrevida para doena
mais avanada varia muito e influenciada por
fatores como vol ume da doena, i nvaso
linfonodal, idade da paciente, anemia e comor-
bidade
6
(B).
Recomendao
Os pri nci pai s fatores que devem ser
considerados, ao se abordar o prognstico da
doena, incluem, alm da invaso linfonodal, o
volume tumoral, invaso estromal, envolvimento
do espao linfovascular e extenso da doena
para margens vaginais e parametriais
6
(B).
2. COMO DEVE SER REALIZADO O DIAGNSTICO
DO CARCINOMA DE COLO UTERINO?
O diagnstico do carcinoma de colo uterino
baseia-se em dados de anamnese e exame fsico,
al m de exame de ci tol ogi a oncol gi ca
cervicovaginal, colposcopia e biopsia
7
(C). O
carcinoma do colo do tero pode apresentar
quadro clnico varivel, desde a ausncia de
sintomas (fase pr-invasora ou em estadios
iniciais) at quadros de sangramento vaginal
anormal, seja por aumento do fluxo menstrual,
sangramento vagi nal i ntermi tente, i nter-
menstrual em mul heres na menacme,
sangramento na ps-menopausa ou sangra-
mento ps-coi to (si nusorragi a). Quando
di agnosti cado em estadi os avanados,
dependendo da localizao do comprometimento
l ocorregi onal , a paci ente pode apresentar
corrimento vaginal sero-sanguinolento, anemia,
emagrecimento, dor plvica ou lombar de grande
i ntensi dade com i rradi ao para membros
i nferi ores, edema de membros i nferi ores e
insuficincia renal ps-renal
4
(D).
Parte fundamental do diagnstico, bem
como estadi amento do carci noma de colo
uterino (eminentemente clnico), dada por
meio da realizao do exame fsico, onde o
tamanho da leso deve ser mensurado e esta
submetida imediatamente a biopsia. Toque
vaginal e retal devem ser realizados para avaliao
do tamanho real do tumor, mobilidade e possibi-
li dade de comprometi mento de estruturas
prximas, como vagina, paramtrios e mucosa
retal. Se a avaliao histolgica da biopsia sugerir
Cncer do Colo Uterino: Tratamento 5
microinvaso e a paciente no apresentar colo
francamente tumoral, a conizao diagnstica
deve ser realizada
8-11
(B).
Recomendao
O diagnstico predominantemente clnico,
iniciando-se com avaliao dos dados obtidos
por meio da anamnese e exame fsico. As leses
microinvasoras so geralmente assintomticas.
Toda paciente com queixa de corrimento ou
sangramento anormal deve ser avaliada. O
exame clnico e a biopsia dirigida, quando mostra
carci noma francamente i nvasor, levam ao
diagnstico sem a necessidade de conizao. No
entanto, quando o diagnstico por biopsia de
leso pr-neoplsica de alto grau ou de leso
microinvasora, h necessidade de conizao para
confirmao.
3. COMO REALIZADO O ESTADIAMENTO DAS
PACIENTES COM CNCER DE COLO UTERINO
E QUAL O PAPEL DESEMPENHADO PELA
VIDEOLAPAROSCOPIA?
Uma vez que a bi opsi a confi rme o
diagnstico de carcinoma invasor, a paciente
estadi ada conforme o estadi o cl ni co da
Federao I nternaci onal de Gi necologi a e
Obstetrcia (FI GO). Anteriormente, algumas
modi fi caes foram real i zadas em 1994,
momento em que foi novamente definido o
carcinoma microinvasor (estadios I A1 e I A2) e
subdividido o estadio I B em I B1 (tumor 4,0
cm) e I B2 (tumor > 4,0 cm)
12
(D). Atualmente,
a FI GO prope um novo modelo, que exclui o
estadio 0, considerando-o como leso pr-
invasora, e subdividiu o estadio I I A quando h
envolvimento dos dois teros superiores de
vagina em I I A1 (tumor 4,0 cm) e I I A2
(tumor > 4,0 cm)
13
(D).
Para mulheres com colo clinicamente normal
e tumores no estadio I A, o estadiamento depende
da pea da conizao associado ao exame plvico.
O estadiamento essencialmente clnico e
definido no momento do diagnstico, no devendo
ser modificado mesmo quando detectada doena
mais avanada durante a cirurgia, por exemplo. O
estadiamento se baseia no tamanho do tumor no
colo e na sua extenso na pelve. Quando existe
dvida, o estadiamento deve ser classificado
segundo o menor estadio. Para o estadiamento
clnico, a paciente deve ser submetida a exame fsico
geral, com palpao de linfonodos supraclaviculares
e inguinais, exame vaginal com colposcopia (nfase
ao exame do colo uterino, considerando dimenses,
ulcerao, sangramento e paredes vaginais) e toque
retal (para avaliao dos paramtrios), que
eventualmente dever ser efetuado sob analgesia.
Outros exames devem ser realizados para o
estadiamento clnico. Quando h suspeita de
invaso vesical ou retal, devem ser realizadas
cistoscopia e retosigmoidoscopia com avaliao
histolgica. A urografia excretora opcional nos
estadi os I B2 ou mai or. Tomografi a com-
putadorizada (TC) ou ressonncia magntica
(RM) so mtodos de alta sensibilidade para
avaliao de linfonodos e invaso parametrial,
respectivamente. A tomografia com emisso de
psitrons (PET) mais sensvel e especfica,
quando comparada a TC ou RM, na identificao
de metstases. Avaliando-se retrospectivamente
pacientes portadoras de carcinoma de colo uterino
nos estadios I B-I VA que se submeteram a RM e
ao PET/CT (tomografi a com emi sso de
psitrons empregando o 18F-flouro-2-deoxi-D-
glicose combinada a tomografia computadorizada
com o i ntui to de promover um mel hor
detalhamento anatmi co) anteri ormente
reali zao da li nfadenectomi a si stemti ca,
observa-se que a RM detecta 30,3% dos
Cncer do Colo Uterino: Tratamento 6
linfonodos comprometidos quando submetidos
anlise histopatolgica, comparando-se a
57,6% i denti fi cados pel o PET/CT
(p=0,026)
14
(B).
A urografia excretora tem por finalidade o
diagnstico da excluso renal (estadio I I I B).
Embora essas modalidades no estejam includas
no estadiamento da FI GO, podem ser utilizadas
em casos especficos.
Outro aspecto bastante controverso refere-
se realizao ou no do estadiamento cirrgico,
uma vez que o estadiamento preconizado pela
FI GO (estadiamento clnico) no avalia de fato
a extenso da doena, principalmente nos casos
avanados. Al m de outros fatores no
valorizados pelo estadiamento da FI GO est o
fator prognstico mais importante referente
invaso linfonodal plvica e para-artica, sendo
que estas se apresentam fortemente relacionadas
ao volume tumoral e ao estadiamento clnico
propriamente dito
15
(C). Quando os linfticos
para-articos apresentam-se comprometidos, o
campo da radioterapia deve ser estendido at o
abdome superi or (radi oterapi a de campo
estendi do)
16
(C). Entretanto, tal terapi a
apresenta-se intimamente relacionada a signi-
ficativa morbimortalidade, com complicaes de
difcil manejo. Por estas razes, tem-se defendido
a abordagem ci rrgi ca anteri ormente ao
tratamento definitivo, no permitindo, portanto,
que ocorra o super tratamento em pacientes sem
comprometimento linfonodal para-artico ou
ento o subtratamento naquelas paci entes
portadoras de metstases microscpicas em
linfonodos para-articos que no seriam tratados
com radioterapia plvica apenas.
Avaliando-se retrospectivamente mulheres
com mdia etria de 45,8 anos e portadoras de
carcinoma de colo uterino nos estadios clnicos
I B2-I VA, sem evidncia de doena extraplvica
aos exames de i magem (RM e/ou TC) e
submetidas laparoscopia com realizao de
linfadenectomia para-artica extraperitoneal
com o intuito de escolher o esquema radiote-
rpico mais adequado, observa-se que 20,8%
das pacientes so submetidas radioterapia de
campo estendido por se detectar comprome-
timento linfonodal. Por outro lado, 72,4% das
paci entes com estadi amento I I B-I VA, que
normalmente receberiam radioterapia de campo
estendi do, no apresentam hi stol ogi a
comprometimento dos linfonodos para-articos,
sendo, portanto, submetidas radioterapia
plvica apenas. Analisando-se a sobrevida livre
de doena nestas pacientes, no perodo de cinco
anos, observa-se taxa de 56,3% com I C95%:
46,9 a 65,7
17
(B).
Recomendao
O estadi amento do cncer cer vi cal
clnico, conforme o estadio clnico da FI GO.
A radiografia de trax, a RM, PET e a TC
solicitadas se houver indicao clnica, mas
no devem ser empregadas para alterao do
estadiamento estabelecido clinicamente. Com
rel ao ao emprego da l aparoscopi a em
pacientes portadoras de carcinoma cervical
l ocal mente avanado, obser va-se que
comparada RM e/ou TC, fornece resultados
superi ores na i denti fi cao de l i nfonodos
comprometidos, promovendo, desta forma,
impacto positivo sobre o tratamento em mais
de 58% das pacientes (que seriam submetidas
a um tratamento inadequado) e mantendo o
tratamento apropri ado (radi oterapi a
estendi da) em aproxi madamente 24% dos
casos
17
(B).
Cncer do Colo Uterino: Tratamento 7
4. PODE SER REALIZADO TRATAMENTO
CONSERVADOR EM PACIENTES COM CNCER
DE COLO UTERINO MICROINVASOR?
O carci noma mi croi nvasi vo do col o
uteri no defi ni do pela FI GO como leso
microscpica com profundidade de invaso
no superior a 5,0 mm a partir da base do
epitlio (da superfcie ou da glndula da qual
a neoplasia se originou). O diagnstico deve
ser baseado no exame anatomopatolgico do
cone da leso, para que se faa a correta
aval i ao de profundi dade e extenso da
mesma
18
(D). Os carcinomas microinvasivos
so subdi vi di dos em doi s estadi os I A1,
definido como tumor com profundidade de
i nvaso 3,0 mm e I A2, defi ni do como
tumores com invaso superior a 3,0 mm e
i nferi or a 5,0 mm. Nesta classi fi cao, a
i nvaso do espao vascul ar (l i nfti co ou
venoso) no altera o estadio
18
(D).
A frequncia de linfonodos comprometidos
no carcinoma microinvasor estadio I A1 cerca
de 1%, e pode ser tratado com ci rurgi a
conservadora, sendo o tratamento padro a
histerectomia simples. A linfadenectomia
desnecessri a. Quando o di agnsti co do
carcinoma microinvasor I A1 realizado com
conizao a frio e as margens so corretamente
avaliveis e livres de neoplasia e no h invaso
do espao vascul ar e l i nfti co, a prpri a
coni zao pode ser consi derada curati va,
pri nci palmente em mulheres que desejam
preservar a fertilidade (invaso residual mostra-
se presente em 22% das mul heres com
envol vi mento das margens da l eso,
comparando-se com 3% com margens negativas,
p<0,03)
19
(B).
Se toda a leso invasiva foi retirada, mas
observa-se neoplasia intraepitelial escamosa
(NI C) nas margens do cone, uma nova
conizao deve ser realizada, mesmo nos casos
em que se planeja histerectomia com o intuito
de se afastar carcinoma francamente invasor,
cujo tratamento seria histerectomia radical com
linfadenectomia. Os ovrios no devem ser
retirados em mulheres na menacme e tambm
no h necessidade de se retirar o tero superior
da vagina, desde que na colposcopia no tenha
sido verificada a presena de doena no fundo
de saco vagi nal. Paci entes que apresentam
i nvaso vascular li nfti ca com carci noma
mi croi nvasor I A1 parecem ter mai or
probabi l i dade de recorrnci a pl vi ca. O
significado da invaso vascular linftica em
mulheres com doena estadio I A1 no est
claramente defi ni do, porm nesses casos a
cirurgia adequada a histerectomia radical, com
ou sem linfadenectomia plvica
18
(D).
No estadio I A2, como ocorre aumento da
invaso do estroma cervical, aumenta tambm
a probabilidade de comprometimento linfonodal
para cerca de 7% dos casos e evidncia de invaso
do espao vascular e linftico em cerca de 30%.
Assi m, a paci ente deve ser tratada com
hi sterectomi a radi cal com li nfadenectomi a
plvica ou radioterapia externa e braquiterapia
(so tratadas da mesma forma que as que se
apresentam no estadio I B1)
18
(D).
Recomendao
As paci entes com cncer de colo uteri no
estadi o I A1 devem ser tr atadas com
hi sterectomi a extrafasci al Pi ver I . Nas
pacientes que optem pel a preser vao da
ferti l i dade, o tratamento com coni zao
deve ser sufi ci ente, desde que no haja
i nvaso do espao vascular e li nfti co, e o
Cncer do Colo Uterino: Tratamento 8
cone apr esente mar gens l i vr es. A
ooforectomi a no deve ser real i zada em
paci entes jovens (menacme). As paci entes
com cncer de col o uteri no estadi o I A2
devem ser tratadas da mesma forma que as
que se apresentam no estadi o I B1.
5. EXISTE INDICAO DE TRATAMENTO NO
CIRRGICO NOS CARCINOMAS INVASORES
NO LOCALMENTE AVANADOS?
Tanto a radi oterapi a quanto a ci rurgi a
so efi cazes no tratamento do carci noma
i nvasor I B1 ou I I A i ni ci al, com i nvaso de
frni ce vagi nal, di feri ndo, entretanto, com
rel ao morbi dade associ ada e ti po de
compli cao. A ci rurgi a radi cal consi ste em
hi sterectomi a radi cal com reti rada dos
paramtri os, tero superi or da vagi na e
l i nfadenectomi a pl vi ca (cl asse I I I /Pi ver
I I I ). Os ovri os podem ser preservados em
mul heres na menacme. Com rel ao
sobrevi da l i vre de doena, no exi ste um
procedi mento de escol ha i ndi cado para o
tratamento do carci noma de colo uteri no
no localmente avanado.
Avaliando-se mulheres diagnosticadas com
carci noma cervi cal nos estadi os I B-I I A e
submeti das ao tratamento ci rrgi co (com
radioterapia adjuvante empregada naquelas com
cl assi fi cao hi stopatol gi ca ps-ci rrgi ca
pT2B ou maior, linfonodos comprometidos e
margem l i vre i nferi or a 3,0 mm) ou
radi oterapi a radi cal apenas, observa-se, no
perodo mdio de 87 meses (variao de 57 a
120 meses), uma sobrevida livre da doena
i dnti ca entre o tratamento ci rrgi co e a
radi oterapi a (83% versus 74%, respecti va-
mente, com p no significativo)
20
(B).
Mulheres jovens e desejosas de preservar
a ferti li dade, com carci noma i nvasor estadi o
I A2 ou I B1, podem ser tratadas por mei o
da traquelectomia radical e linfadenectomia.
A ci rurgi a como tratamento i ni ci al tem a
vantagem de permi ti r um estadi amento
ci rrgi co e defi ni r a presena de metstases
l i nfonodai s, pri nci pal fator prognsti co
associ ado sobrevi da gl obal . A l i nfade-
nectomi a plvi ca est i nclu da na ci rurgi a
padro para cncer do colo: os li nfonodos
plvi cos devem ser cui dadosamente di sse-
cados - devem ser removi dos de 20 a 25
li nfonodos - para avali ar a extenso li nfo-
nodal . Com a ci rurgi a radi cal , a funo
ovari ana pode ser preser vada e no h
estenose vagi nal secundri a, observada com
o emprego da radioterapia. Por fim, a cirurgia
evita as complicaes tardias da radioterapia,
como ci sti te act ni ca, reti te ou coli te act -
ni ca, com consequente formao de f stula
e subocluso.
A opo teraputi ca entre ci rurgi a ou
radioterapia depende da preferncia e idade
da paciente, comorbidades, ndice de massa
corprea (I MC), sendo que pelo menos duas
si tuaes contrai ndi ci am o tratamento
cirrgico: idade superior a 65 anos e I MC
aci ma de 30 kg/m
2
. A radi oterapi a ps-
operatria o tratamento padro em mulheres
com metstases linfonodais, pois diminui as
recidivas locais, todavia, no existem estudos
control ados que demonstrem mel hora na
sobrevida global. Um grande volume tumoral,
i nvaso profunda do estroma, margens
parametri ai s ou vagi nai s comprometi das e
invaso do espao linfovascular so tambm
fatores de mau prognsti co, sendo nestes
casos i ndi cada a radi oterapi a ps-ope-
ratria
21
(B).
Cncer do Colo Uterino: Tratamento 9
Recomendao
O tratamento cirrgico exclusivo o mais
adequado para estas pacientes, especialmente
para as que esto na menacme, devendo a
radioterapia ser reservada para as pacientes com
doenas associ adas que contrai ndi quem a
ci rurgi a, apresentem comprometi mento
ganglionar, doena parametrial residual ou
margens cirrgicas comprometidas. No se
avalia diferena significativa em termos de
sobrevi da l i vre da doena em mul heres
portadoras de carcinoma cervical estadio I B-
I I A submeti das ci rurgi a ou radi oterapi a
apenas.
6. A UTILIZAO DA QUIMIOTERAPIA ASSOCIADA
RADIOTERAPIA, SEGUIDA POR HISTERECTOMIA
PARA O TRATAMENTO DO CARCINOMA DO
COLO DO TERO VOLUMOSO (ESTADIO IB)
APRESENTA VANTAGENS EM TERMOS DE
SOBREVIDA QUANDO COMPARADA RADIO-
TERAPIA SEGUIDA PELA HISTERECTOMIA?
O estadi o cl ni co I B defi ni do como
carcinoma cervical invasivo, confinado crvice,
com profundidade superior a 5,0 mm e extenso
superior a 7,0 mm. Em pacientes com estadio
I B volumosos, o controle local e a sobrevida,
apresentam-se inferiores quelas com cncer no
estadio I menores, tanto com o tratamento
radioterpico quanto cirrgico
22,23
(B).
Ensai os cl ni cos al eatori zados tm
demonstrado melhoras si gni fi cati vas com
relao sobrevida em pacientes portadoras de
carci noma cer vi cal l ocal mente avanado
mediante emprego da radioterapia associada
quimioterapia
24,25
(B). Existem vrios estudos
analisando o emprego da radioterapia de forma
prvia cirurgia na abordagem de tumores
volumosos em estadi os i ni ci ai s. De forma
repetida, estes estudos mostram uma diminuio
da recidiva local, mas sem ganhos estatsticos
em temos de recidivas distncia e sobrevida
global.
Avaliando-se mulheres com mdia etria de
41,5 anos, diagnstico histolgico de carcinoma
de clulas escamosas, adenocarci noma ou
carci noma adenoescamoso do colo uteri no
(exoftico ou em formato barrel-shaped, com
dimetro mnimo de 4,0 cm) no estadio I B
(FI GO) e sem comprometimento linfonodal,
submetidas histerectomia extrafascial aps trs
a seis semanas do emprego da radioterapia
(fraes de 1,8 a 2,0 Gy administradas durante
ci nco di as/semana, pelo per odo de 4 a 5
semanas, com dose total de 45 Gy), associada a
braquiterapia (ponto A, dose acumulativa de 75
Gy e ponto B 45 Gy) e/ou radi oterapi a e
braquiterapia associadas a quimioterapia com
cisplatina (dose de 40 mg/m
2
), observa-se que,
no per odo mdi o de 36 meses, 26% das
pacientes submetidas radioterapia isolada
morreram comparando-se a 15% mediante
emprego da radi oterapi a associ ada
quimioterapia (RR=0,54 com I C95%: 0,34 a
0,86)
26
(B).
Com rel ao aos eventos adversos,
pri nci palmente hematolgi cos, observa-se
maior frequncia mediante emprego da terapia
combi nada em detri mento da radi oterapi a
isolada (35% versus 13%, respectivamente,
com eventos adversos de moderados a
importantes)
26
(B).
Ao se avaliar as pacientes por perodo superior
a 70 meses, observa-se que a administrao da
radioterapia associada quimioterapia apresenta
Cncer do Colo Uterino: Tratamento 10
resultados persistentes, reduzindo o risco de
recorrncia da doena e do evento morte em
aproximadamente 40%, quando comparada
teraputica com radioterapia isolada (RR=0,61
com I C95%: 0,43 a 0,85, p<0,004 e RR=0,63
com I C95%: 0,43 a 0,91, p< 0,015,
respectivamente)
27
(B).
Recomendao
O emprego da radi oterapi a associ ada
qui mi oterapi a em paci entes portadoras de
carcinoma de colo uterino estadio I B volumoso,
segui da pel a hi sterectomi a extrafasci al ,
demonstra reduo significativa no risco de
recorrnci a e morte pela doena, tanto no
perodo avaliado de 36 quanto 72 meses.
7. A UTILIZAO DA QUIMIOTERAPIA
CONCOMITANTEMENTE RADIOTERAPIA NO
TRATAMENTO DO CARCINOMA DO COLO DO
TERO LOCALMENTE AVANADO APRESENTA
VANTAGENS EM TERMOS DE SOBREVIDA
QUANDO COMPARADA AO EMPREGO DA
RADIOTERAPIA ISOLADA?
A possibilidade de cura do cncer de colo
uteri no localmente avanado por mei o do
emprego da radi oterapi a l i mi tada
pri nci palmente pelo tamanho tumoral, em
vi rtude da elevada dose necessri a para o
tratamento de grandes tumores, o que excede o
limite de toxicidade do tecido normal
28
(C). O
emprego da radioterapia plvica isoladamente
falha em controlar a progresso do carcinoma
cervical em 35% a 90% das mulheres que o
apresentam localmente avanado. Apesar das
melhorias das tcnicas de radioterapia, em
aproximadamente dois teros dos casos, observa-
se uma progresso na doena dentro da rea
irradiada
29
(B)
30
(C). Em virtude deste fato,
esforos tm sido direcionados otimizao da
teraputi ca, i mpl ementando medi das que
limitem a toxicidade, tais como a implantao
da radioterapia fracionada e o concomitante uso
da hipertermia ou quimioterapia, o que, em
teori a, desempenhari a efei to si nrgi co,
determinando um aumento da sensibilidade do
tumor radiao. A utilizao da quimioterapia
concomitantemente radioterapia, in vitro, tem
demonstrado uma sincronizao do ciclo celular
a uma fase particularmente radiossensvel, alm
de inibir os reparos aos danos ocasionados pela
radioterapia
31,32
(D).
Em estudo analisando mulheres na faixa
etri a mdi a dos 47 anos, portadoras de
carcinoma de clulas escamosas, adenocar-
cinoma ou carcinoma adenoescamoso do colo
uterino, dos estadios I I B a I VA, ou estadios
I B-I I A ou ainda tumores com dimetro de
pelo menos 5,0 cm e ausncia de doena fora
da pelve ou comprometimento dos linfticos
para-arti cos, submeti das radi oterapi a
isolada (dose total administrada de 45 Gy)
ou radioterapia associada a ciclo de quimio-
terapia (cisplatina 75 mg/m
2
e fluouracil 4000
mg/m
2
), observa-se que, no perodo mdio de
seguimento de 43 meses, a taxa de sobrevida
em cinco anos apresenta-se significativamente
mai or medi ante emprego da radi oterapi a
associada quimioterapia quando comparada
radi oterapi a i sol ada (73% versus 58%,
respectivamente, com p= 0,004)
24
(B).
Com relao s recorrncias locorregionais,
observa-se taxa de 19% para a terapia combinada
(radioterapia associada quimioterapia) e 35% para
a radioterapia isolada (p<0,001) com RR=0,47
para recorrncia locorregional no tratamento
combinado (I C95%: 0,31 a 0,71)
24
(B).
Cncer do Colo Uterino: Tratamento 11
Levando-se em considerao o esquema
quimioterpico, ao se avaliar mulheres com
semelhantes caractersticas histopatolgicas
discutidas anteriormente (carcinoma de clulas
escamosas, adenocarci noma ou carci noma
adenoescamoso do colo uterino, com estadia-
mento cl ni co I I B a I VB), submeti das a
tratamento radioterpico administrado em toda
regio plvica pelo perodo de 10 semanas (24
fraes totalizando 40,8 Gy ou em 30 fraes
totalizando 51 Gy), seguida por braquiterapia no
intervalo de uma ou trs semanas (dose total
administrada ao ponto A de 80,8 Gy no estadio
I I B e 81 Gy nos estadios I I I ou I VA), associada
ao tratamento quimioterpico com cisplatina
isolada (40 mg/m
2
) ou hidroxiureia isolada (3,0
g/m
2
) ou cisplatina associada a hidroxiureia e
fluouracil (50 mg/m
2
; 2,0 g/m
2
e 4,0 g/m
2
,
respectivamente), observa-se, no perodo mdio
de seguimento de 35 meses, risco relativo para o
evento morte de 0,61 (I C95%: 0,44 a 0,85) para
o tratamento radioterpico associado cisplatina
e 0,58 (I C95%: 0,41 a 0,81) para o tratamento
radioterpico combinado cisplatina, fluouracil
e hidroxiureia, quando comparado radioterapia
associada hidroxiureia
25
(B).
As taxas de sobrevida mostram-se significa-
ti vamente mel hores nos doi s pri mei ros
tratamentos (p= 0,004 e p= 0,002, respecti-
vamente) quando comparado ao tratamento
radioterpico associado hidroxiureia
25
(B).
Aval i ando-se a progresso da doena,
mediante emprego da radioterapia associada
cisplatina isolada ou combinada a fluouracil e
hi droxi urei a, obser va-se menor taxa de
progresso local (19% e 20% respectivamente)
quando comparada a 30% com administrao
da radioterapia associada hidroxiureia
25
(B).
Analisando-se os eventos adversos mode-
rados a importantes (graus 3 e 4, respecti-
vamente), pri nci pal mente com rel ao
leucopenia, nota-se maior frequncia mediante
administrao da terapia radioterpica associada
ao regime de trs drogas
25
(B).
Recomendao
A uti l i zao da radi oterapi a concomi -
tantemente quimioterapia apresenta maior
eficcia em termos de sobrevida para o tratamento
do cncer de colo uterino localmente avanado,
quando comparado ao emprego da radioterapia
i sol adamente. Com rel ao ao esquema
quimioterpico, apesar do aumento da toxicidade
hematolgica, observam-se maiores taxas relativas
sobrevida e sobrevida livre da progresso da
doena, mediante o emprego da cisplatina.
8. O EMPREGO DA QUIMIOTERAPIA
NEOADJ UVANTE EM CARCINOMA CERVICAL
LOCALMENTE AVANADO APRESENTA
BENEFCIOS EM TERMOS DE SOBREVIDA?
Apesar dos avanos teraputicos observados
nas l ti mas dcadas di reci onados para o
tratamento do carci noma cer vi cal , o
prognsti co de paci entes portadoras de
carcinoma cervical localmente avanado no
sofreu mel hora si gni fi cati va
33
(B). Vri os
fatores esto relacionados falha teraputica
sendo que destes o principal seja talvez o volume
tumoral. A taxa de sobrevida de pacientes com
carci noma cervi cal em estadi o i ni ci al no
volumoso apresenta-se na ordem de 80% a
90%, sofrendo queda para 50% a 60%,
mediante tumores volumosos
34, 35
(B). Desta
maneira, a utilizao da quimioterapia neo-
adjuvante, vi sando reduo do vol ume
Cncer do Colo Uterino: Tratamento 12
tumoral, apresenta-se como terapia racional,
facilitando, por conseguinte, a terapia local.
Esta teraputica pode ainda determinar um
aumento na radiossensibilidade tumoral, bem
como atuar no tratamento de doena
mi crometastti ca, preveni ndo, assi m, a
possibilidade de recorrncia.
Avaliando-se retrospectivamente mulheres
portadoras de cncer de colo uterino volumoso
nos estadi os I B-I I A (tumores vol umosos
defi ni dos como leso cervi cal 4,0 cm),
submetidas a trs ciclos de quimioterapia neo-
adjuvante composta por vincristina 1,0 mg/
m
2
e ci spl ati na 50 mg/m
2
com posteri or
realizao de histerectomia radical tipo I I I
com resseco de cpul a vagi nal e
l i nfadenectomi a pl vi ca e para-arti ca,
comparada ao procedimento cirrgico apenas,
observa-se que a sobrevida em cinco anos para
as paci entes tratadas pri mari amente com
quimioterapia apresenta-se na ordem de 28%,
comparando-se a 68% para as paci entes
submeti das a ci rurgi a apenas. Apesar de a
sobrevida apresentar-se reduzida mediante o
emprego da quimioterapia neo-adjuvante, esta
diferena no mostra diferena significativa
(p= 0,063)
36
(B).
Diversos estudos, entretanto, tm falhado
em demonstrar benefcio sobre a sobrevida com
a utilizao da quimioterapia neoadjuvante
convencional (normalmente, estes tratamentos
basei am-se no uso da ci spl ati na, sendo
repetidos por trs a cinco ciclos com intervalo
de trs semanas)
36,37
(B). Como explicao a
este fato, tem-se sugeri do que somente
paci entes respondedoras qui mi oterapi a e
submeti das ci rurgi a benefi ci ar-se-i am do
emprego da quimioterapia neoadjuvante, sendo
que naquel as no respondedoras, a qui -
mi oterapi a representari a um atraso na
teraputica cirrgica, possibilitando, portanto,
um aumento no crescimento tumoral. Reviso
recente, utilizando-se de ensaios clnicos que
empregam curtos ciclos de cisplatina (14 dias)
com doses semanais superiores a 25 mg/m
2
,
demonstram vantagens sobre a sobrevida, com
o emprego da quimioterapia neoadjuvante
38
(A).
Analisando-se mulheres com mdia etria
de 44 anos, portadoras de carcinoma cervical
nos estadios I B2 a I I B e tamanho tumoral
4,0 cm no maior dimetro (42% de tumores
no estadi o I B2 e 21% no estadi o I I A),
submetidas histerectomia radical do tipo I I I e
linfadenectomia plvica uma semana aps o
ltimo ciclo de quimioterapia neoadjuvante
composta por dois ciclos de cisplatina 100 mg/
m
2
, mitomicina C 4,0 mg/m
2
e fluouracil 24
mg/kg, quando comparadas realizao da
cirurgia radical apenas, observa-se que, nas
pacientes respondedoras quimioterapia, a
sobrevida em quatro anos apresenta-se 14%
superior quando comparada cirurgia radical
apenas (71% e 58%, respectivamente). Observa-
se, tambm, mediante emprego da quimiote-
rapia, reduo significativa na infiltrao dos
paramtrios laterais e metstase para linfonodos
plvicos (42,9% e 25%, respectivamente, com
p=0,025)
39
(B).
Recomendao
O emprego da quimioterapia neoadjuvante
em pacientes portadoras de carcinoma cervical
localmente avanado (estadio clnico I B-I I A)
anteriormente realizao da cirurgia radical
(hi sterectomi a radi cal associ ada li nfade-
nectomi a) no demonstra benef ci os rela-
ci onados a aumento na sobrevi da gl obal ,
comparando-se realizao da cirurgia apenas.
Cncer do Colo Uterino: Tratamento 13
9. QUAL A MELHOR ABORDAGEM PARA
PACIENTES COM CNCER DO COLO UTERINO
METASTTICO, RECORRENTE OU REFRATRIO?
Nos casos de recorrnci a no exi ste
tratamento padro, seja el e ci rrgi co,
radioterpico ou quimioterpico. As opes
dependem do local de recorrncia, das condies
clnicas da paciente e do tratamento prvio
realizado. Mais de 70% das pacientes, em algum
per odo da teraputi ca do cncer cervi cal,
recebem tratamento radioterpico, sendo que em
mais de 80% dos casos a doena recorre nos
pri mei ros doi s anos
40
(B). Nestes casos, a
quimioterapia tem sido utilizada com pobres
resultados, sendo tipicamente utilizada com
inteno paliativa. O tratamento quimioterpico
visa ao controle de sintomas, privilegiando a
qualidade de vida. Para pacientes oligossinto-
mticas, o uso de monodroga (geralmente a
cisplatina) deve ser a primeira escolha. Estudos
comparativos no evidenciaram diferena entre
doses de 50 mg/m
2
a cada trs semanas e doses
maiores de cisplatina
41
(B).
Os esquemas baseados em doublets com
cisplatina devem ser reservados a pacientes
sintomticas e de melhor estado geral. Dois
estudos compararam o uso de cisplatina isolada
com esquemas de duas drogas baseadas em
cisplatina. Um dos estudos comparou cisplatina
(50 mg/m
2
a cada trs semanas) com cisplatina
associada ifosfamida (50 mg/m
2
de cisplatina
e 5,0 mg/m
2
de ifosfamida em infuso de 24h
no D1, a cada 3 semanas). O esquema
combinado mostrou aumento da taxa de resposta
(31% versus18%) e do tempo livre de progresso
(4,6 versus 3,2 meses), sem ganho de sobrevida
global (8,3 versus 8,0 meses). Houve incremento
si gni fi cati vo na toxi ci dade com o esquema
combi nado (l eucopeni a, al terao renal e
neurotoxi ci dade)
42
(B). O outro estudo
comparou cisplatina isolada na mesma dose com
a combinao de cisplatina e paclitaxel (135 mg/
m
2
em infuso de 24h). Os resultados foram
semelhantes aos do estudo anterior, com ganho
apenas em taxa de resposta e sobrevida livre de
progresso
43
(B).
O nico estudo que demonstrou ganho de
sobrevida com o uso de um doublet de platina
foi um trabalho que comparou cisplatina isolada
com ci spl ati na associ ada ao topotecano.
Entretanto, o ganho obtido com o uso do doublet
foi bastante questionado, devido toxicidade
extrema no brao com o topotecano (70%
neutropeni a graus 3 e 4 versus 1% com
cisplatina isolada)
44
(B).
Posteriormente, novo estudo comparando os
esquemas combinados entre si (cisplatina e
paclitaxel comparado combinao de cisplatina
com topotecano, gencitabina ou vinorelbine) no
demonstrou benefcio de qualquer combinao
sobre a associao de cisplatina e paclitaxel
(tendncia de benefcio para o doublet baseado
em cisplatina e paclitaxel em relao sobrevida
global e qualidade de vida, sendo o estudo
interrompido antes de completar todo o recru-
tamento)
45
(B).
A reirradiao pode ser proposta em casos
bem selecionados, aps longo intervalo livre da
doena, entretanto estando rel aci onada a
aumentada frequncia de complicaes graves,
especialmente fstulas
46
(B).
A recorrncia plvica isolada pequena e
potencialmente curvel por meio da exenterao
plvica (retirada cirrgica do tero, cistectomia,
Cncer do Colo Uterino: Tratamento 14
resseco parcial do reto e vagina), primei-
ramente descrita por Brunschwig, em 1948 e
inicialmente utilizada como cirurgia paliativa
para carci noma pl vi co avanado
47
(C). A
principal indicao para exenterao plvica a
i nteno de cura de mal i gni dade cervi cal
persistente ou recorrente aps radioterapia
pri mri a ou qui mi o/radi oterapi a adjuvante
plvica anterior, sendo que a doena deve estar
confinada centralmente pelve, possibilitando
resseco completa e sem evidncia de mets-
tases distncia.
Avaliando-se retrospectivamente mulheres
submeti das exenterao pl vi ca por
malignidade plvica (cncer de endomtrio,
vagina e colo uterino) potencialmente curvel
por exti rpao ci rrgi ca, observa-se que a
sobrevida de pacientes portadoras de cncer
cervical e vagina no perodo de 1, 3 e 5 anos
apresenta-se em torno de 73%, 57% e 54%,
respectivamente. Em pacientes que se submetem
a exenterao plvica e apresentam avaliao
anatomopatol gi ca margens negati vas, a
sobrevida em 1, 3 e 5 anos 81%, 64% e 61%,
respectivamente, comparando-se com 25% em
um ano e 0% em trs anos, mediante presena
de margens comprometidas
48
(B).
Recomendao
No existe tratamento padro e este est
associado s condies clnicas da paciente, local
das recidivas e/ou metstases. O tratamento
destas pacientes geralmente de cunho paliativo.
A quimioterapia com droga nica (cisplatina 50
mg/m
2
) a primeira escolha para pacientes
oligossintomticas. Doublets baseados em platina
podem ser consi derados para paci entes
sintomticas.
A exenterao plvica pode ser considerada
em casos i sol ados, preferenci al mente em
reci di vas centrai s de pequeno volume, em
pacientes com timo estado geral.
Cncer do Colo Uterino: Tratamento 15
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