HISTRICO DAS

BOAS PRTICAS
DE FABRICAO

.Nascimento da Indstria Farmacutica
1. Sntese da uria, em 1828
Incio da sntese de vrias substncias de ao
farmacolgica comprovada por experimentos em
animais
Declnio do uso de extratos de plantas e de animais
no tratamento das doenas
Incio do desaparecimento das boticas
Transformao em indstrias, produzindo os
medicamentos antes da prescrio
Surgimento das primeiras grandes empresas
farmacuticas como: Merck, Eli Lilly, Upjohn, Smith
Kline (meados do sculo XIX)

.Nascimento da Indstria Farmacutica
(continuao)
2. Produo em escala semi-industrial
Identificao com um nome, rtulo e embalagem
Visita de promoo mdica, exaltando as
qualidades e benefcios dos medicamentos
Surgiram materiais impressos promocionais que
deram origem aos dicionrios de especialidades
farmacuticas
Desenvolvimento de operaes de fabricao
novas e mais complexas, ausentes nas farmcias
Necessidade de maior durao dos
medicamentos/ preparao no era nica /
aguardando prescrio na prateleira

.Nascimento da Indstria Farmacutica
(continuao)
Problemas: qualidade do produto no era a
esperada; modificaes em seu aspecto e
propriedades em funo do tempo e condies
do armazenamento falta de estabilidade

Realizao de estudos e pesquisas para corrigir
os problemas de estabilidade

Exigncias de desenvolvimento e produo
cada vez mais rigorosas, pelas autoridades
sanitrias e empresas fabricantes
.Nascimento da Indstria Farmacutica
(continuao)
Qualidade na farmcia - baseada na qualidade
das matrias-primas, ou seja, no bom nome do
fornecedor, na preciso das pesagens e
habilidade e experincia do farmacutico em
preparar as formas farmacuticas

Produo industrial - no incio, laboratrios de
fabricao no dispunham de instrumental
adequado para a identificao e quantificao de
todos os componentes da formulao, nem de
especificaes completas sobre as
caractersticas de qualidade
.Nascimento da Indstria Farmacutica
(continuao)
Final do sculo XIX, a Companhia Beecham, fundada
pelo ingls Thomas Beecham, era uma das grandes
empresas, produzindo at um milho de plulas por
dia, destinadas exportao para a frica, Austrlia
e Amrica
1889 - Ciba (sua) e Bayer (alem) participaram, em
Paris, da exposio do Centenrio da Revoluo
Francesa, apresentando seus primeiros
medicamentos
Aspirina (cido acetil saliclico) da Bayer, foi
introduzido na medicina em 1899 por Dreser - talvez
um dos produtos mais vendidos de todos os tempos
.Nascimento da Indstria Farmacutica
(continuao)
1910, a Hoechst (alem), lana comercialmente o
Salvarsan (composto arseno-benzico) para o
tratamento da sfilis - sintetizado em 1909 pelo
qumico japons, Sahachiro Hata, ou por Louis
Benda em 1907.
1928, Sir Alexandre Fleming, descobre a
penicilina.
1935, a Bayer lana a Sulfonamida, primeira da
srie de um grande grupo de antimicrobianos e
um padro de metodologia para a triagem de
novas drogas.
.Nascimento da Indstria Farmacutica
(continuao)
1938, descoberta de vrios antibiticos.

1940 a 1950 - aumento na produo de
antibiticos, iniciada pela penicilina - eficcia
comprovada em seres humanos em 1941.

So produzidos principalmente:
- Estreptomicina (tuberculose),
- Cloromicetina (febre tifide),
- Aureomicina (pneumonia),
- Terramicina (bactrias gram positivas e gram
negativas).
.Nascimento da Indstria Farmacutica
(continuao)
Segunda Guerra Mundial - grande desenvolvimento
tecnolgico do setor farmacutico.
- Fazer frente as inovaes farmacuticas alems, o
resto do mundo precisava ter a sua prpria
produo.
- Necessidade de medicamentos para tratar o grande
nmero de feridos e manter as tropas em reas
onde poderiam existir doenas tropicais.
Em apenas trs anos as empresas norte-
americanas, em consrcio com o governo, foram
capazes de produzir penicilina, em quantidade
suficiente para atender a demanda militar.
.Nascimento da Indstria Farmacutica
(continuao)
1947 - Charpentier preparou a Prometazina, em 1952
a Clorpromazina
At 1960 foram sintetizados dezenas de compostos
semelhantes a Clopromazina, diferindo pelo radical
na posio ocupada pelo cloro ou pela cadeia lateral
Primeira metade do sculo XX - sintetizado um grande
nmero de frmacos novos
partir da dcada de 50 - grande desenvolvimento
analtico - uso de instrumentos, dispondo-se de
mtodos analticos suficientemente precisos, exatos,
sensveis, especficos e reprodutveis para o controle
fsico, qumico e microbiolgico da qualidade de um
produto.
.Nascimento da Indstria Farmacutica
(continuao)
Laboratrios de produo - adaptao aos
avanos tecnolgicos
Autoridades sanitrias competentes -
estabeleceram controles especficos para vigiar a
qualidade dos medicamentos, visando a proteo
da sade e os interesses dos consumidores.
Controle das matrias-primas, produtos
intermedirios e produto acabado no o
suficiente para garantir a qualidade de um
medicamento.
A qualidade na viso atual se constri em cada
etapa do processo e no apenas se controla.
.Nascimento da Indstria Farmacutica
(continuao)
Criar um sistema que permita fazer com que todas as
unidades de um mesmo lote de um medicamento e
tambm para diferentes lotes, tenham as
especificaes de qualidade do produto
originalmente desenvolvido.
O sistema deve permitir que o farmacutico, os
outros profissionais e pessoas envolvidas com a
fabricao de medicamentos, possam cumprir a sua
funo conforme as normas estabelecidas.
Todas as pessoas comprometidas com a fabricao e
controle da qualidade do produto - capacitadas
suficientemente com o objetivo de garantir a
qualidade dos medicamentos que sero
comercializados.
Antecedentes / Origem das Boas Prticas de
Fabricao
Comprometimento da qualidade dos medicamentos
que estavam no mercado, problemas que levaram a
tragdias - responsvel o fabricante, no garantiu a
qualidade dos seus produtos
Fatos ocorridos relacionados a qualidade e
segurana dos medicamentos:
1937 - 107 mortes por intoxicao em massa com
um elixir de Sulfanilamida nos Estados Unidos.
Substitudo na frmula, a Glicerina que estava em
falta no mercado, pelo Etilenoglicol sem que
tenham sido realizados os testes de segurana e
atoxicidade necessrios. FDA considerou o
fabricante responsvel.
Antecedentes/Origem das Boas Prticas de
Fabricao (continuao)
1967 intoxicao em massa em crianas que
sofriam de epilepsia e eram controladas com
cpsulas de 100 mg de Fenantona em um hospital
na Austrlia.
- Fabricante havia substitudo o diluente Sulfato de
Clcio por Lactose devido a falta no mercado.
Nveis sangneos do medicamento voltaram ao
normal - quando os pacientes voltaram a ingerir o
produto com o diluente original.
- Autpsias das vtimas revelou que os nveis
sangneos do frmaco haviam subido para mais
de 45 mcg por mililitro.
Antecedentes/Origem das Boas Prticas de
Fabricao (continuao)
Os dois casos (1937 e 1967) mostram a
importante relao entre a composio qualitativa
e quantitativa de um produto e sua qualidade,
segurana e eficcia.

A substituio dos excipientes deve ser
precedida dos estudos necessrios para no por
em risco a sade e a vida dos pacientes.

Antecedentes/Origem das Boas Prticas de
Fabricao (continuao)
1958 hospital peditrico nos EUA, intoxicao em
massa de crianas entre 5 e 10 anos tratadas com um
produto vitamnico para melhorar o seu
desenvolvimento. Aparecimento de mamas e outras
mudanas relacionadas com estrgenos. A
investigao demonstrou que as cpsulas estavam
contaminadas com estrgenos.
Causa: contaminao por limpeza deficiente do
equipamento usado na fabricao (produtos
estrognicos e vitamnicos fabricados alternados).
- O resultado da anlise do controle da qualidade era
satisfatrio incluindo o teor de vitaminas.
Concluso: Importncia da limpeza correta dos
equipamentos para evitar a contaminao cruzada.
Antecedentes/Origem das Boas Prticas de
Fabricao (continuao)
1966 - Estocolmo, Sucia, surto de salmonelose em
cerca de 200 pacientes tratados com comprimidos de
tireide, alguns deles hospitalizados.
- As autoridades sanitrias constataram dois tipos de
salmonellas, a S. muenchen e a S. bareilly, em pacientes,
nas embalagens intactas dos comprimidos e nos lotes
de tireide importada
total de bactrias encontradas > que um milho/g
(coliformes)
fonte da contaminao - tireide em p desengordurada
importada, com mais de 30 milhes de bactrias por
grama, a maior parte delas da flora fecal
Antecedentes/Origem das Boas Prticas de
Fabricao (continuao)
Final dos anos 60, a imprensa europia publicou que um
paciente perdeu a viso e outros mais sofreram graves
leses nos olhos que comprometeram seriamente a sua
viso.

A investigao apontou o fabricante da pomada oftlmica
como responsvel, porque este produto por conter
antibiticos de amplo espectro e um esteride, no
continha conservantes. O fabricante considerou que a
presena de antibiticos e o baixo contedo de gua eram
suficientes para prevenir o crescimento bacteriano.
Antecedentes/Origem das Boas Prticas de
Fabricao (continuao)
Foram analisadas 60 bisnagas do produto, sendo que
47 apresentaram elevada contaminao por
Pseudomonas aeruginosa, conforme mostra o quadro
abaixo:








Quantidade de N. de bactrias por
bisnagas grama

9 20 - 200
11 200 - 2000
27 > 2000
Antecedentes/Origem das Boas Prticas de
Fabricao (continuao)
1965 Colmbia vrios pacientes acometidos de tifo tratados
com o medicamento genrico de cpsulas de Cloranfenicol no
apresentam a melhora esperada.
- Investigao isentou de responsabilidade o fabricante, as
cpsulas continham a quantidade de cloranfenicol declarad, a
matria-prima cumpria com todas as especificaes da
Farmacopia dos EUA, embora procedente da Itlia.
- Pesquisadores dos Estados Unidos e da Austrlia analisaram
problemas semelhantes e estabeleceram que as matria-primas
Palmitato de Cloranfenicol e Estearato de cloranfenicol podiam
cristalizar de forma diferente (polimorfismo) dependendo do processo
de produo.
- Os dois fabricantes utilizavam diferentes processos de sntese e
condies de purificao e cristalizao do frmaco.
Antecedentes/Origem das Boas Prticas de
Fabricao (continuao)
1968 - 15 recm-nascidos infectados com Pseudomonas
aeruginosa em um hospital nos EUA.
- Soluo de hexaclorofeno utilizada para a lavagem de
recm-nascidos continha milhares de microorganismos por
ml especialmente Serratias e Pseudomonas.

1988 - Europa, mais de 40 pessoas afetadas por um surto
de conjuntivite hemorrgica em conseqncia do uso de
uma soluo umidecedora para lentes de contato.
- Medicamentos no mercado relacionados com esta linha
de produtos, eram produzidos em condies precrias e
por pessoal no capacitado.
Antecedentes/Origem das Boas Prticas de
Fabricao (continuao)
1990 vrios pacientes mortos em uma unidade
Hospitalar da Colmbia aps o uso de solues
dextrosalinas de grande volume.
- Laboratrio fabricante apresentava ms condies de
higiene, os processos de fabricao eram deficientes,
no existiam controles e os equipamentos e
procedimentos no eram validados.
Foi necessrio implantar medidas que solucionassem
os problemas e evitassem a ocorrncia de outros:
- Indstrias preservar o mercado e o seu nome
- Autoridades sanitrias para proteger o usurio
Antecedentes/Origem das Boas Prticas de
Fabricao (continuao)
1963, EUA - primeiro pas a publicar, uma norma que
estabelecia requisitos especiais para a fabricao de
medicamentos e que pode ser considerada o incio das
intituladas GMP Good Manufacturing Practices.
No era obrigatria, no tinha fora nem efeito legal e apenas
interpretava a responsabilidade do farmacutico com o
medicamento.

1971 e 1978 - modificada para atender a os avanos
tecnolgicos e cientficos na rea da indstria farmacutica, ela
foi denominada Current Good Manufacturing Practices
Antecedentes/Origem das Boas Prticas de
Fabricao (continuao)
1967 elaborao do primeiro rascunho do documento
sobre Boas Prticas de Fabricao atendendo a
solicitao da 20 Assemblia da OMS pela Resoluo
WHA 20.34
- Submetido a 21 Assemblia da OMS com o ttulo de
Draft Requirements for Good Manufacturing Pratices in
the Manufacture and Quality Control of Drug and
Pharmaceutical Specialities.
- Texto revisado discutido em 1968 pelo Comit de Peritos
da OMS em especificaes para Preparados
Farmacuticos, publicado como anexo ao 22 Informe do
Grupo de Peritos.
Antecedentes/Origem das Boas Prticas de
Fabricao (continuao)
1969 - 22 Assemblia da OMS, pela Resoluo
WHA 22.50, recomendada a primeira verso do
Esquema de Certificao da Qualidade dos
Produtos Farmacuticos, objeto de Comrcio
Internacional, sendo aceito o documento das BPF
com parte integral do Esquema.

1975 - foram aprovados pela Resoluo WHA
28.65 uma verso revisada do Esquema de
Certificao e do documento das Boas Prticas de
Fabricao.
Antecedentes/Origem das Boas Prticas de
Fabricao (continuao)
Guide to good pharmaceutical manufacturing pratice 1983.
Londres - Substitudo pelo Guia de 1992 da Comunidade
Econmica Europia - CEE.
Bonne pratiques de fabrication et de production
pharmaceutiques. Paris, 1985. Substitudo pelo Guia de 1992 da
CEE.
ASEAN good manufacturing practices, 2 Edio. Associao
das Naes do Sudeste Asitico, 1988.
Good manufacturing pratices form medicinal products em te
European Comunity. Comisso de Comunidades Europias,
1992.
Guide to good manufacturing pratices for pharmaceutical
products. Conveno para o Reconhecimento Mtuo de
Inspeo em Relao Fabricao de Produtos Farmacuticos,
1992.
Antecedentes/Origem das Boas Prticas de
Fabricao (continuao)
BPF / 1975 da OMS - foram adotadas como referncia legal
pelos pases do MERCOSUL, com a recomendao de que
qualquer atualizao da norma seria aceita pelos 4 pases.
- A partir de 1995, Brasil, Argentina, Paraguai e Uruguai,
deveriam ter adotado a ltima verso preparada pelo 32
Comit de Peritos, aceita pela Assemblia Mundial da OMS.

Os fatos citados evidenciaram problemas de fabricao e
controle que as indstrias deveriam corrigir, desenvolvendo
procedimentos de fabricao e de garantia da qualidade para
cada produto fabricado.
Deveriam realizar um nmero suficiente de testes de controle
para verificar se as operaes de processamento, fabricao e
embalagem permitiam alcanar os requisitos de qualidade.
Importncia das Boas Prticas de Fabricao
As BPF so um conjunto de normas mnimas
para a fabricao de medicamentos. Esta
norma tem por objetivo enunciar os padres
vigentes que devem ser observados pela
indstria, para a fabricao de medicamentos,
os quais devem satisfazer critrios de
qualidade estabelecidos. (OPAS)

Importncia das Boas Prticas de Fabricao
(continuao)
BPF de medicamentos a parte da garantia
da qualidade que assegura que os produtos
sejam fabricados em conformidade e
controlados em relao aos padres de
qualidade solicitados pelo registro sanitrio do
produto. As BPF de medicamentos esto
relacionadas com os procedimentos de
fabricao e de controle da qualidade. (CEE)
Importncia das Boas Prticas de Fabricao
(continuao)
As BPF envolvem a produo e o controle da
qualidade do produto - importantes para a obteno
de medicamentos seguros, eficazes e confiveis.
Estabelecem o que deve ser feito para evitar que um
medicamento seja produzido sem a qualidade
requerida, mas no estabelecem o que deve ser feito,
permitindo manter o seu carter de vigncia apesar
dos avanos tecnolgicos e cientficos.
Cada pas pode, de acordo com os seus recursos,
adequar seus procedimentos para dar cumprimento
s exigncias das Boas Prticas de Fabricao.
Importncia das Boas Prticas de Fabricao
(continuao)
BPF - objetivo principal
Diminuir os riscos inerentes a toda produo
farmacutica que no podem ser prevenidos
completamente mediante o controle do produto
acabado
Esses riscos so do tipo:
Contaminao cruzada
Contaminao por partculas
Troca ou mistura de produto (rotulagem incorreta)
Importncia das Boas Prticas de Fabricao
(continuao)
Elementos ou fatores essenciais das BPF:

A - Mo de obra
- falta de conhecimentos
- capacitao inadequada
- negligncia e apatia
- condies de trabalho inadequadas
- enfermidade
Importncia das Boas Prticas de Fabricao
(continuao)
B - Materiais
- variao da qualidade dos materiais enviados
por diferentes fornecedores
- variao de qualidade entre lotes de um mesmo
fornecedor
- variaes de qualidade em um mesmo lote de
fornecedor
- materiais comprados com especificaes
incompletas ou confusas

Importncia das Boas Prticas de Fabricao
(continuao)
C - Maquinrio
- variaes de ajuste dos equipamentos
- uso inadequado dos equipamentos
- falta de manuteno
- limpeza deficiente

D - Meio ambiente
- limpeza deficiente
- exausto inadequada
- controles ambientas inadequados
Importncia das Boas Prticas de Fabricao
(continuao)
E - Mtodos
- falta de procedimentos operacionais
padronizados
- procedimentos incorretos
- procedimentos inadequados
- negligncia na observao dos procedimentos