ISOFLAVONAS E DOENAS CRNICAS

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REVISO

EFEITOS BENFICOS D
AS ISOFL
AVONAS DE SOJA EM DOENCAS CRNICAS
DAS
ISOFLA
BENEFICIAL EFFECTS OF SOY ISOFLAVONES ON CHRONIC DISEASES
Elizabeth Adriana ESTEVES1
Josefina Bressan Resende MONTEIRO2

RESUMO
Durante as ltimas dcadas, evidncias cientficas vm demonstrando que as isoflavonas podem trazer
benefcios no controle de doenas crnicas tais como cncer, diabetes mellitus, osteoporose e
doenas cardiovasculares. Estes compostos esto amplamente distribudos no reino vegetal e
concentraes relativamente maiores so encontradas nas leguminosas, em particular, na soja (Glycne
max). Alm da sua atividade anti-estrognica, possuem diversas propriedades biolgicas que podem
afetar muitos processos bioqumicos e fisiolgicos. As evidncias de que as isoflavonas protegem contra
vrias doenas crnicas so baseadas em estudos experimentais e epidemiolgicos. Em humanos,
estudos epidemiolgicos mostram uma maior incidncia de alguns tipos de cncer (mama, prstata e
clon) e doenas cardiovasculares nas populaes ocidentais expostas a limitadas quantidades de
isoflavonas de soja na dieta. Evidncia adicional para proteo contra o cncer e doenas cardacas tem
sido verificada em vrios modelos experimentais com animais. As isoflavonas podem tambm prevenir
a perda ssea ps-menopausa e a osteoporose. Efeitos da genistena na regulao da secreo de
insulina tambm tm sido demonstrados. Os mecanismos pelos quais as isoflavonas podem exercer
estes efeitos parecem depender, em parte, das suas propriedades agonistas-antagonistas dos estrgenos.
Outros mecanismos hipotticos poderiam derivar de outras propriedades bioqumicas, tais como
inibio da atividade enzimtica e efeito antioxidante.
Termos de indexao: isoflavonas, doenas cardiovasculares, neoplasias, osteoporose, diabetes
mellitus.

ABSTRACT
During the last decades, scientific evidences have shown that isoflavones may have influence on chronic
diseases control, such as cancer, diabetes mellitus, osteoporosis, and cardiovascular diseases. These
compounds are widely found in beans, particularly in soybeans (Glycine max). In addition to their anti-estrogen activity, they have biological properties that may have impact on many biochemical and
physiological processes. The evidences that isoflavones protect against chronic diseases are based on
experimental and epidemiological studies. In humans, epidemiological studies clearly show a higher
incidence of some kinds of cancers (for example: breast, prostate and colon) and cardiovascular
diseases in western people that are exposed to limited amounts of soy isoflavones, such as daidzein and
genistein, on diets. Additional evidences have been verified in several experimental animal models. The
isoflavones may prevent bone loss and osteoporosis in post-menopause women. Effects of genistein on
insulin release have also been showed. It seems that their mechanisms of action depend on their
estrogen agonist-antagonist properties and other biochemical properties such as enzymatic activity
inhibition and antioxidant effects.
Index terms: isoflavones, soybean, cardiovascular diseases, neoplasms, osteoporosis, diabetes mellitus.
(1)
(2)

Departamento de Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal de Viosa.

Departamento de Nutrio e Sade, Universidade Federal de Viosa, 36057-100, Viosa, MG, Brasil. Correspondncia para/Correspondence to: J.B.R. MONTEIRO.

Rev. Nutr., Campinas, 14(1): 43-52, jan./abr., 2001

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E.A. ESTEVES & J.B.R. MONTEIRO

INTRODUO
As isoflavonas (tambm chamadas isoflavonides)
so compostos qumicos fenlicos, pertencentes classe
dos fitoestrgenos e esto amplamente distribudos no
reino vegetal. As concentraes destes compostos so
relativamente maiores nas leguminosas e, em particular,
na soja (Glycine max), sendo que as principais isoflavonas
encontradas na soja e seus derivados so a daidzena, a
genistena e a glicitena, as quais apresentam-se como
vrias formas de conjugados glicosdicos, dependendo da
extenso do processamento ou fermentao. Do total de
isoflavonas, dois teros so de glicosdeos conjugados de
genistena, sendo o restante composto de conjugados de
daidzena e pequenas quantidades de glicitena. J nos
produtos fermentados de soja, predominam no s a
genistena, mas tambm a daidzena, devido a ao de
glicosidases bacterianas. Sendo assim, a maior parte da
protena de soja que utilizada pela indstria de
alimentos contm isoflavonas em concentraes variadas
(0,1-3,0.mg) (Setchell, 1998).
Nas ltimas dcadas, tem havido um grande
interesse nos fitoestrgenos e em particular nos potenciais
benefcios que uma dieta rica nestes compostos pode
conferir no controle de muitas doenas crnicas. O maior
interesse dos pesquisadores na farmacologia e fisiologia
das isoflavonas, pois apresentam estrutura no esteroidal,
mas comportam-se como estrgenos na maioria dos
sistemas biolgicos, alm de serem as mais abundantes
dentre os fitoestrgenos. Em adio sua atividade anti-estrognica, estes compostos possuem diversas
propriedades biolgicas (atividade antioxidante, inibio
da atividade enzimtica e outras) que podem influenciar
muitos processos bioqumicos e fisiolgicos (Setchell,
1998).
A evidncia de que as isoflavonas protegem contra
vrias doenas crnicas baseada em estudos
experimentais e epidemiolgicos. Em humanos, estudos
epidemiolgicos mostram claramente uma maior incidncia
de alguns tipos comuns de cncer (mama, prstata e clon)
e doenas cardiovasculares nas populaes ocidentais
expostas a limitadas quantidades de isoflavonas de soja
(por exemplo: daidzena e genistena) na dieta. Evidncia
adicional para proteo contra o cncer e doenas
cardacas, resultantes da administrao de isoflavonas
de soja, tem sido verificada em vrios modelos
experimentais com animais. As isoflavonas podem
tambm prevenir a perda ssea ps-menopausa e a
osteoporose (Brandi, 1997). Efeitos da genistena na
regulao da secreo de insulina tambm tem sido
demonstrados (Sorenson et al., 1994). Os mecanismos
pelos quais as isoflavonas podem exercer estes efeitos
parecem depender, em parte, das suas propriedades
agonistas-antagonistas dos estrgenos. Outros mecanismos

hipotticos poderiam derivar de outras propriedades

bioqumicas, tais como inibio da atividade enzimtica
e efeito antioxidante (Brandi, 1997).

Metabolismo e ao fisiolgica das isoflavonas

As isoflavonas esto presentes nos alimentos ligadas
a acares e beta-glicosdeos. Nesta forma no so
absorvidas pelo organismo humano. Somente as isoflavonas
livres sem a molcula de acar, as chamadas agliconas,
so capazes de atravessar a membrana plasmtica. Enzimas
hidrolticas de bactrias intestinais so responsveis por
estas reaes. No lmen, as bactrias convertem grande
parte dessas agliconas em outras molculas. Existe uma
variabilidade considervel na eficincia digestiva das
isoflavonas. Somente as formas agliconas ou seus produtos
metablicos so absorvidos pela barreira epitelial do
intestino, a qual ocorre passivamente via micelas. Aps a
absoro, estas molculas so incorporadas nos
quilomcrons, que as transportam ao sistema linftico
antes de entrar no sistema circulatrio. Os quilomcrons
distribuem as isoflavonas em todos os tecidos extra-hepticos, onde iro exercer seus efeitos metablicos,
antes de retorn-las ao fgado como quilomcrons
remanescentes. A retomada das isoflavonas circulantes do
sangue ocorre passivamente e todas as clulas que contm
receptores para estrgenos potencialmente podem ser
influenciadas por essas molculas. Quando estas
molculas so secretadas na bile pelo fgado, parte
reabsorvida pela circulao entero-heptica e parte
excretada pelas fezes. (Anderson & Garner, 1997),
Entretanto, a eliminao urinria das isoflavonas maior e
corresponde a aproximadamente 10 30% da ingesto
diettica (Setchell, 1998).
Os efeitos das isoflavonas variam de tecido para
tecido e em cada tipo, estas apresentam afinidade por
receptores especficos. Tais efeitos ainda no so
suficientemente elucidados a nvel molecular. Entretanto,
estudos tem demonstrado que as isoflavonas possuem
mecanismos gerais de ao que podem interferir no
metabolismo de muitos nutrientes (Anderson & Garner,
1997). Um possvel mecanismo de ao geral das isoflavonas
inclui efeitos estrognicos e anti-estrognicos, regulao
da atividade de protenas (especialmente das tirosina
quinases), regulao do ciclo celular e efeitos antioxidantes
(Figura 1) (Kurzer & Xu, 1997). Estudos em humanos,
animais e sistemas de culturas de clulas sugerem que as
isoflavonas, especificamente a genistena e a daidzena
desempenham um papel importante na preveno de
doenas crnicas tais como, osteoporose, doenas do
corao, cncer e diabetes.

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ISOFLAVONAS
ISOFLAVONAS

Efeito
genmico
Efeito
genmico

Efeito
genmico
Efeitono
no
genmico

Ncleo
Ncleo

*Regulao
atividade
*Regulao
dada
atividade

de

((Inibio
Inibio dede
protena
quinase)
protena
quinase)
Estrognico
Estrognico

ou
ou

ou
ou
Anti-estrognico
Anti-estrognico

*Regulao
dodo
ciclo
celular
*Regulao
ciclo
celular

ou
*Atividade
Antioxidante
*Atividade
Anti-oxidante

Expresso dede
protenas
alterada
(+ ou(+
-) ou Expresso
protenas
alterada

Alterao
atividadede
deprotenas
protenas (+
Alterao
da da
atividade
(+ou
ou-)-

ATIVIDADE
CELULARALTERADA
ALTERADA
ATIVIDADE
CELULAR

Figura 1. Mecanismo geral de ao das isoflavonas no organismo.

Isoflavonas versus carcinognese

O cncer o crescimento incontrolado de clulas
para formar um tumor que, em alguns casos, pode invadir
os tecidos adjacentes e se propagar, por processos de
metstases, formando tumores secundrios em outras partes
do corpo (Cameron & Pauling, 1979; Tolonem, 1990).
Tem sido demonstrado que as isoflavonas da soja,
especificamente a genistena e a daidzena, apresentam
efeito anti-cancergeno. Estudos epidemiolgicos
demonstram que nas populaes que consomem dietas
ricas em soja e seus produtos, a incidncia de determinados
tipos de cncer (clon, mama e prstata, principalmente)
menor quando comparada com a incidncia em
populaes que no consomem esses tipos de dietas. Em
adio, acredita-se que a suplementao da dieta com
certos produtos da soja, os quais tem mostrado suprimir a
carcinognese em animais, poderia reduzir as taxas de
mortalidade por cncer. Os mecanismos relacionando
cncer e isoflavonas ainda so alusivos. Tem sido
demonstrado que a atividade de vrias enzimas,
principalmente a topoisomerase II e as tirosina quinases,
inibida pela genistena e, em alguns casos, por outras
isoflavonas. Em adio, outros estudos tm demonstrado
propriedades anti-carcinognicas, anti-oxidativas, efeitos
anti-estrognicos e anti-proliferativos das isoflavonas.
Ento, pode-se inferir que estas molculas podem agir de
maneiras diferentes, promovendo a inibio da
carcinognese (Molteni et al., 1995).

A genistena, uma das duas mais importantes

isoflavonas da soja, tem atrado muita ateno, no somente
por causa do seu potencial efeito anti-estrognico, mas
tambm porque inibe vrias enzimas envolvidas em
processos de carcinognese. A concentrao da genistena
na maioria dos produtos de soja varia de 1-2 mg/g (Barnes
et al., 1995). As populaes orientais, que apresentam
baixa incidncia de cncer de mama e prstata, consomem
de 28-80 mg de genistena por dia, quase toda derivada de
produtos de soja, enquanto que a ingesto diria de
genistena nos EUA somente de 1-3 mg/dia (Wei et al.,
1995). Zava & Duwe (1997) sugerem que a genistena a
nica entre as isoflavonas que possui efeito potencial na
inibio do crescimento de clulas cancerosas em
concentraes fisiolgicas e que a daidzena s exerce
algum efeito se combinada com a genistena.
Lamartiniere et al. (1995) estudaram a atividade
anti-carcinognica da genistena em um modelo animal de
cncer de pele. A administrao diria na dieta de 250
ppm de genistena por 30 dias aumentou significativamente
a atividade de enzimas antioxidantes na pele e no intestino
delgado de camundongos. Estudos adicionais demonstraram
que a genistena inibiu significativamente a oncognese
induzida por 12-O-tetradecanoilphorbol-13-acetato
(TPA) na pele dos animais em dose-dependente sendo
que, baixos nveis de genistena (1 a 5 mmol)
prolongaram significativamente o tempo de latncia do
tumor e diminuram sua multiplicidade em

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E.A. ESTEVES & J.B.R. MONTEIRO

aproximadamente 50%. Foi concludo que as propriedades

antioxidantes e efeitos anti-proliferativos da genistena
podem ser responsveis pelo seu efeito anti-carcinognico.
Barnes et al. (1996) demonstraram que a genistena
eficientemente absorvida no intestino e que, apesar de
os nveis sangneos deste composto serem insuficientes
para inibir o crescimento de um cncer de mama
estabelecido, via mecanismos quimioteraputicos, so
suficientes para regular a proliferao de clulas epiteliais
em cncer e sendo assim, podem exercer efeito
quimiopreventivo.
Rao et al. (1997) investigaram os efeitos da
genistena na carcinognese de clon induzida por
azoximetano (AOM) e estudaram o seu papel modulatrio
nos nveis de atividade da cicloxigenase (COX), 8-isoprostano
e 15-hidroxiprostaglandina F2 -desidrogenase (15-PGDH)
na mucosa colnica e em tumores de clon de ratos
machos da linhagem F344. Com 5 semanas de idade,
grupos de ratos F344 machos foram alimentados com dieta
controle (AIN-76A) ou uma dieta contendo 250 ppm de
genistena. Duas semanas mais tarde, todos os animais,
exceto aqueles grupos tratados com veculo, receberam
semanalmente injees de AOM (15 mg/kg de peso
corporal) por duas semanas sucessivas. Todos os ratos
foram alimentados com este regime por 52 semanas
depois do tratamento com AOM, quando ento foram
sacrificados. Os tumores do clon foram analisados
histopatologicamente e quanto aos nveis de COX,
15-PGDH e 8-isoprostano sendo que o mesmo foi feito
para a mucosa colnica. A administrao de genistena
reduziu significativamente a multiplicidade e a invaso
total do adenocarcinoma no clon, comparado com a dieta
controle. Tambm, a genistena inibiu a atividade da 15-PGDH
e os nveis de 8-isoprostano na mucosa colnica e nos
tumores. Em contraste, no houve efeito significativo na
atividade da COX. Estes resultados enfatizam que os efeitos
biolgicos da genistena podem ser rgo-especficos,
inibindo o cncer em alguns locais. A inibio dos nveis de
8-isoprostano indica seu possvel efeito antioxidante. Os
mecanismos exatos da melhora dos tumores de clon pela
genistena, ainda no so elucidados; provvel que seus
efeitos possam, em parte, ser relacionados inibio da
atividade de enzimas catablicas.
Experimentos utilizando modelos animais com
induo de cncer de mama e genistena purificada tm
demonstrado que o tempo de exposio dos animais aos
isoflavonides crtico. Ratos tratados no perodos neonatal
ou pr-pubertal com genistena tem tido um tempo de
latncia maior antes do aparecimento de tumores de
mama induzidos por 7,12-dimetilbenzoantraceno e
expressiva reduo no nmero de tumores. O mecanismo
preventivo da genistena ocorre, em parte, pela sua
atividade estrognica, a qual causa diferenciao das clulas
das glndulas mamrias mais rpida. A administrao de
genistena depois de 35 dias de idade apresentou alteraes
menores no risco ao cncer de mama (27% de reduo).
Em contraste, em animais ovariectomizados a genistena

aumentou a proliferao de clulas cancerosas comparado

com a dieta controle. Futuros estudos sobre o potencial
anti-cncer das isoflavonas de soja devem investigar a
interao destas com outros componentes fitoqumicos da
soja e explorar modelos animais de cncer de mama nos
quais, genes especficos podem ser ativados ou inativados
(Barnes, 1997).
Wei et al. (1998) documentaram que a genistena
inibiu significativamente a carcinognese de tumores de
pele iniciados por 7, 12-dimetilbenzoantraceno (DMBA) e
promovidos por 12-O-tetradecanoil-phorbol-13-acetato
(TPA) em um modelo de carcinognese de dois estgios.
No estudo de iniciao, 10 mol de genistena foram
aplicados diariamente na pele de camundongos fmeas
SENCAR por uma semana, seguido pela iniciao com 10
mol de DMBA. Os camundongos foram ento tratados
com TPA duas vezes por semana (4.g). A genistena
reduziu a incidncia e a multiplicidade dos tumores de
pele iniciados pelo DMBA em aproximadamente 20% e
50%, respectivamente. No outro experimento, Wei et al.
(1998), conduziram dois estudos de promoo usando
camundongos CD-1 e SENCAR. No primeiro estudo,
camundongos CD-1 foram iniciados com 100 nmol de
DMBA, seguindo-se com a administrao de 1-5.mol de
genistena/4.g de TPA, duas vezes por semana. No segundo
estudo, camundongos SENCAR foram iniciados com 10
nmol de DMBA e em seguida receberam um regime de 5,
10 e 20.mol de genistena/2.g de TPA. Ambos os estudos
mostraram que a genistena inibiu substancialmente a
promoo de tumor de pele induzido por TPA pela reduo
da multiplicidade dos tumores em aproximadamente 60 e
75%, respectivamente. Entretanto, a incidncia de tumores
pareceu no ser afetada. Estudos mecansticos mostraram
que a genistena inibiu o aparecimento de alteraes
mutagnicas no DNA induzidas por DMBA e
substancialmente suprimiu as respostas inflamatrias
estimuladas por TPA na pele dos animais em
aproximadamente 60% ou mais. Desta maneira, estes
resultados sugerem que a genistena exerce efeitos anti-iniciais e anti-promocionais na carcinognese de pele
provavelmente atravs da inibio do desenvolvimento de
alteraes no DNA e inibio de eventos oxidativos e
inflamatrios in vivo.

Isoflavonas versus osteoporose

A osteoporose uma enfermidade crnica que
ocorre quando a taxa de degradao ssea dos osteoclastos
excede sua formao. Recentes estudos epidemiolgicos
tem sugerido que a incidncia de osteoporose ps-menopausa menor na sia que no ocidente. Uma das
possveis explicaes para esta diferena se baseia na
elevada ingesto de produtos de soja, ricos em isoflavonas,
pelas mulheres asiticas (Potter et al., 1998). Por outro
lado, estudos de massa ssea em modelos-animais
demonstram um efeito bifsico das isoflavonas na reteno

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ssea com altas doses apresentando menores benefcios e

menores doses apresentando melhoria na reteno da
massa ssea (Molteni et al., 1995). Outros estudos com
animais tm mostrado que extratos enriquecidos com
isoflavonas aumentam a massa ssea (Anderson et al.,
1998). Potter et al. (1998) demonstraram melhoria na
densidade ssea em indivduos tratados com preparaes
base de soja enriquecidas com isoflavonas, por um
perodo de 6 meses. Estudos in vitro, alm de confirmar
estas evidncias, estendem os conhecimentos da resposta
bifsica observada em modelos-animais, estabelecendo
que ambos, a genistena e o estradiol so txicos s clulas
sseas em altas concentraes (10-4 M) e que, em baixas
concentraes, a genistena e o estradiol aumentam a
produo de biomarcadores sseos e fosfatase alcalina de
maneira similar (Williams et al., 1998).

por 4 semanas. Os ossos do fmur destes animais

apresentaram significativamente menor densidade, fora
de quebra, cinzas, peso e contedo de clcio e fsforo
quando comparados com os animais no OVX. Estas
mudanas foram prevenidas nos animais que receberam
daidzina e genistina por 4 semanas em uma dose de
50 mg/kg/dia e nos animais que receberam uma estrona
subcutnea (7,5.g/kg/dia) como controle positivo. A
ovariectomia causou atrofia do tero e aumentou a taxa
de excreo urinria de piridinoline e desoxipiridinoline.
Isto foi prevenido pela administrao de daidzina e estrona,
no ocorrendo com a genistina. O efeito preventivo do
tratamento com daidzna na perda ssea em ratas
ovariectomizadas parece ser devido supresso do
turnover do osso e a genistina possui um mecanismo
diferente da daidzna.

Vrios possveis mecanismos tm sido sugeridos

para explicar os efeitos benficos das isoflavonas de soja
no tecido sseo, os quais podem ajudar a prevenir o
desenvolvimento da osteoporose. Tem-se sugerido que os
osteoblastos e os osteoclastos so as clulas alvo para a
ao da genistena e da daidzena. Estudos em cultura de
clulas semelhantes a osteoblastos sugerem que a genistena
combina com receptores de estrgenos e exerce seus
efeitos pelo mesmo mecanismo que este hormnio. Por
outro lado, ela pode tambm exercer efeitos por outros
mecanismos, independentes de receptores para estrgenos
(Williams et al., 1998).

Yamaguchi & Gao (1998) estudaram, in vitro, os

efeitos da genistena e da genistina no componentes sseos
em tecidos femurais obtidos de ratas fmeas em idade
avanada. Estes tecido foram cultivados por 24 horas em
um meio contendo ou veculo ou genistena (10-8-10-5 M)
ou genistina (10 -7-10-5 M). A presena de genistena e genistina causou um aumento significativo na atividade da
fosfatase alcalina, no contedo de DNA e clcio nos
tecidos. O efeito da genistena foi maior que o da genistina.
A presena de sulfato de Zn (10-5 M) causou um aumento
significativo na atividade da fosfatase alcalina elevada pela
genistena e nos contedos de DNA e clcio, o que no
ocorreu com a genistina. Ento estes resultados sugerem
que a genistena e a genistina possuem efeito anablico no
metabolismo sseo em tecidos femorais de ratas em idade
avanada e que o efeito da genistena aumentado pela
presena do Zn, um elemento trao essencial.

Alguns investigadores tm sugerido que a genistena

inibe a topoisomerase II, interferindo assim, com a
progresso do ciclo celular, enquanto que outros sugerem
que a genistena ativa receptores peptdicos ligados
membrana, iniciando outros efeitos independentes de
estrgenos. Por exemplo, os osteoclastos so dependentes
da atividade de receptores tirosina quinase (PTK), ento os
inibidores de PTK so candidatos preveno da
osteoporose. A genistena e a daidzena, isoflavonas
naturais, so inibidoras de PTK e poderiam agir por este
mecanismo (Williams et al., 1998).
Erdman Jr et al. (1996) investigaram mudanas na
densidade ssea e no contedo mineral do osso antes e
seguindo um perodo de 6 meses de alimentao. Mulheres
em perodo ps-menopausa receberam 40 g de protena
por dia, proveniente de isolado protico de soja com
1,39 mg de isoflavonas/g de protena (IPS) ou com 2,25 mg
de isoflavonas/g de protena (IPS+) ou casena (controle).
Os resultados indicaram aumentos significativos no
contedo mineral e densidade do osso nos grupos IPS e
IPS+ quando comparados com o controle. Apesar de ter
sido um estudo curto prazo, estes resultados sugerem o
papel potencial das isoflavonas de soja na manuteno
da sade do osso.
Ishida et al. (1998) investigaram os efeitos das
isoflavonas, daidzina e genistina (precursoras da genistena
e daidzena) na perda ssea em ratas ovariectomizadas
(OVX) alimentadas com dietas deficientes em clcio. As
isoflavonas foram administradas oralmente aos animais

O efeito bifsico da genistena no tecido sseo de

ratas ovariectomizadas (OVX) foi investigado por Anderson
et al. (1998). Estes autores encontraram resultados
consistentes com outros resultados recentes da literatura
em clulas isoladas e tecidos reprodutivos, ou seja, doses
mais baixas de genistena agem similarmente a estrgenos
com um efeito benfico ao tecido sseo, mas em doses
elevadas, podem exercer efeitos potencialmente adversos
s funes celulares das clulas e tecidos sseos.

Isoflavonas versus doenas cardiovasculares

As enfermidades cardiovasculares incluem o
infarto e a arteriosclerose, que podem causar problemas
vasculares, como o derrame cerebral. A causa principal
destas enfermidades a obstruo do fluxo de sangue nos
vasos sangneos em virtude da formao de placas
gordurosas que, medida que aumentam de tamanho,
reduzem o fluxo at que, em caso extremo, chegam a
obstru-lo por completo. Um dos principais fatores que
levam ocorrncia destas enfermidades so os nveis
elevados de colesterol no sangue, pois este um dos
maiores constituintes das placas de ateroma (Grundy,
1983).

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E.A. ESTEVES & J.B.R. MONTEIRO

O consumo de soja tem sido associado reduo

de doenas cardiovasculares, especialmente da
arteroesclerose em modelos animais. Em adio, evidncias
epidemiolgicas sugerem que populaes que consomem
dietas ricas em soja e seus produtos apresentam uma
menor taxa de mortalidade por doenas coronarianas
(Lichtenstein, 1998). Apesar de estudos em animais
sugerirem que a protena de soja reduz o colesterol
sanguneo, estudos similares em humanos tem apresentado
resultados menos consistentes. A presena ou ausncia de
isoflavonas pode ser um fator que causa confuso. Esta
frao, principalmente genistena e daidzena, tem
apresentado efeito hipocolesterolemiante em animais e
humanos (Huff et al., 1977).
Estudos em animais demonstram que as isoflavonas
parecem ser essenciais no efeito de reduo do colesterol
sanguneo. Isolados proticos de soja que tiveram as
isoflavonas removidas mostraram-se normo ou
hipercolesterolmicos. As concentraes plasmticas de
Lipoprotena de Baixa Densidade (LDL-colesterol) foram
significativamente menores em macacos Rhesus tratados
com isoflavonas de soja quando comparados com macacos
tratados com formulados de soja sem isoflavonas. Estudos
adicionais tm demonstrado que as isoflavonas no s
desempenham um papel importante na regulao de
lipoprotenas, reduzindo LDL e aumentando Lipoprotena
de Alta Densidade (HDL), mas tambm protegem contra o
desenvolvimento de placas de ateroma (Anthony et al.,
1996).

qual dita ser amenizada pela soja, pode ser reduzida com
isoflavonas de soja, foi testada em 21 mulheres. Foram
avaliados os efeitos de 80 mg dirias de isoflavonas (45 de
genistena) em um perodo de 5 a 10 semanas. A elasticidade
arterial, a qual diminui com a idade, melhorou em 26%
quando comparada com um grupo placebo. A presso
arterial e os lipdios plasmticos no foram afetados. A
capacidade vasodilatadora da microcirculao foi medida
em 9 mulheres. A dilatao mediada por acetilcolina na
musculatura dos vasos destas mulheres foi similar aos
grupos placebo e genistena. A capacidade de oxidao da
LDL medida in vitro no foi alterada. Ento, uma importante
medida da sade arterial - elasticidade dos vasos foi
significativamente melhorada em mulheres em menopausa
cujo tempo de exposio s isoflavonas foi semelhante s
convencionais terapias de reposio hormonal (Nestel et
al., 1997).

Em out r o e s t u d o , H o n o r e e t a l . ( 1 9 9 7 )
examinaram os efeitos das isoflavonas na reatividade
vascular coronria em macacos Rhesus fmeas. A
arteriosclerose foi induzida e os animais foram alimentados
com dietas base de soja por 6 meses, idnticas em
composio, exceto que as isoflavonas foram extradas de
uma dieta (low-isoflavones) e mantidas intactas em outra
(high-isoflavones). Resultados mostraram que as artrias
das fmeas do grupo low-isoflavones se comprimiram
enquanto que as artrias das fmeas do grupo high-isoflavones se dilataram. A administrao intravenosa de
genistena causou dilatao nas artrias das fmeas do
grupo low-isoflavones. Concluiu-se que as isoflavonas de
soja, como os estrgenos de mamferos, aumentam a
resposta de dilatao em artrias arteriosclerticas de
fmeas de macacos Rhesus.

Acredita-se que a oxidao da LDL colesterol ocorre

no interior das artrias quando estas partculas se tornam
isoladas dos antioxidantes hidrossolveis circulantes.
Tikkanen et al. (1998) hipotetizaram que as isoflavonas
poderiam ser incorporadas nas lipoprotenas e
possivelmente poderiam proteger contra a oxidao, a
qual considerada aterognica. Para verificar tal
hiptese, 6 voluntrios saudveis receberam 3 pores de
soja (12 mg de genistena e 7 mg de daidzena), diariamente,
por um perodo de 3 semanas. As LDL foram isoladas do
sangue ao final de 2 semanas antes do consumo da soja e
aps as 3 semanas de consumo. Observou-se um grande
aumento nos nveis de isoflavonas plasmticas durante o
perodo de alimentao com soja, mas somente uma
pequena quantidade foi associada com as lipoprotenas
(menos que 1% na frao LDL). As LDL foram submetidas
oxidao in vitro mediada por cobre. Comparado com os
valores da soja, as fases lag da curva de oxidao da LDL
foram prolongadas em aproximadamente 20 minutos
durante a ingesto de soja, indicando um reduo na
suscetibilidade oxidao. Estes resultados sugerem que a
ingesto de antioxidantes derivados de soja, tais com a
genistena e a daidzena, podem promover proteo contra
modificaes oxidativas da LDL. Como apenas pequenas
quantidades destas substncias foram detectadas em LDL
purificada, partculas de LDL modificadas podem ter sido
produzidas in vivo pelas isoflavonas circulantes,
promovendo resistncia oxidao ex vivo.

Os mecanismos postulados so tipicamente

baseados na ligao das isoflavonas a receptores estrgenos
dentro das clulas de maneira semelhante ao estradiol, o
que influenciaria no metabolismo do colesterol e das
lipoprotenas. Em adio, as isoflavonas poderiam agir
como antioxidantes, inibindo o processo trombtico e
bloqueando a proliferao de clulas musculares lisas nas
paredes das artrias (Potter et al., 1996). Por outro lado, o
aumento do consumo de produtos de soja pode implicar
reduo do consumo de alimentos ricos em gorduras
saturadas e colesterol e, sendo assim, exercem um efeito
indireto na reduo do colesterol sangneo (Huff et al.,
1977).
A possibilidade de que o aumento de risco de
doenas cardiovasculares associado com menopausa, a

Kirk et al. (1998) conduziram um estudo para

determinar se as isoflavonas de soja conferem proteo
contra a arteroesclerose em camundongos e se elas
reduzem os nveis de colesterol srico e oxidao de
lipoprotenas. Camundongos deficientes em receptores
para LDL (LDLr-null) e camundongos C57BL/6 foram
alimentados com dietas baseadas em protena de soja,
ricas em gordura e com isoflavonas presentes (IF+), ou
dietas nas quais as isoflavonas e possivelmente outros
componentes, foram extrados (IF-). Devido ao fato de os
animais LDLr-null desenvolverem arteroesclerose e
hipercolesterolemia aps um tempo mnimo de exposio
dietas ricas em gorduras, eles foram alimentados por 6
semanas enquanto que os C57BL/6 foram alimentados por
10 semanas. Os nveis plasmticos de colesterol no

Rev. Nutr., Campinas, 14(1): 43-52, jan./abr., 2001

ISOFLAVONAS E DOENAS CRNICAS

49

diferiram entre LDLr-null alimentados com IF- e aqueles

alimentados com IF+, mas foram 30% menores nos
camundongos C57BL/6 alimentados com dieta IF+ do que
naqueles alimentados com dieta IF-. A susceptibilidade da
LDL modificaes oxidativas, no foi alterada pelo
consumo de isoflavonas. Todos os animais desenvolveram
arteroesclerose, mas a rea de leso foi significativamente
menor nos camundongos C57BL/6 alimentados com dieta
IF+ quando comparados com aqueles alimentados com
dieta IF-. Estes resultados sugerem que as isoflavonas de
soja podem reduzir nveis de colesterol pelo aumento da
atividade do receptor LDL, e a reduo dos nveis de
colesterol pode oferecer proteo contra a arteroesclerose.

da insulina envolve a ativao de uma protena quinase

dependente de Ca2+/calmodulina. A potencializao da
secreo por agentes ativadores da protena quinase A ou
C parece envolver um aumento na sensibilidade do sistema
secretrio para o Ca 2+. A identificao das quinases e
fosfatases responsveis no conhecida, mas a presena
nas membranas de clulas..de vrias quinases no
dependentes de Ca2+ ou cAMP, incluindo a tirosina quinase,
documentada juntamente com a presenas de ambas
as protenas fosfatases dependentes e independentes de
Ca 2+. A fosforilao de protenas est tambm envolvida
nos fluxos de Ca2+ das clulas e evidncia apresentada
de que a ativao da protena quinase C inibe a sinalizao
pela reduo do influxo de Ca2+ dentro da clulas
(Ashcroft, 1994).

Isoflavonas versus diabetes mellitus

Devido ao seu efeito inibidor da protena tirosina

quinase, a genistena vem sendo estudada como um
composto regulador da secreo de insulina, cuja liberao
controlada por mecanismos complexos de sinalizao
celular que envolvem a ao destes receptores (Kahn,
1998). Os efeitos benficos que vm sendo observados em
estudos com animais e culturas de clulas sugerem que a
genistena pode ser uma alternativa no tratamento do
diabetes, principalmente do tipo 2.

O diabetes mellitus uma sndrome caracterizada

por nveis elevados de glicose sangnea em situaes de
jejum, de forma crnica; alm disso acompanhado por
alteraes no metabolismo de carboidratos, lipdios e
protenas, sendo essas alteraes uma conseqncia do
dficit da secreo ou da ao da insulina (Pallardo, 1977).
A sobrevida dos pacientes diabticos acompanhada de
numerosas complicaes tanto metablicas (hiperglicemia,
hipoglicemia, dislipidemia) quanto vasculares (nefropatias,
retinopatias e neuropatias) (Esminger et al., 1994). As
formas clnicas consideradas clssicas do diabetes so: o
diabetes mellitus insulino dependente (DMID) e o diabetes
mellitus no insulino dependente (DMNID) que mais
freqente (Pallardo, 1977).
A insulina o principal hormnio que regula o
metabolismo da glicose. Nas clulas, a insulina ativa o
transporte de glicose e aminocidos, o metabolismo de
glicognio e lipdios, a sntese protica e a transcrio de
genes especficos (Kahn, 1998). As aes biolgicas da
insulina so iniciadas pela ligao deste hormnio a
receptores especficos localizados nas membranas
plasmticas das clulas responsivas. nfase tem sido dada
em como o sinal inicial promovido pela ligao da insulina
ao receptor, convertido aos efeitos finais deste hormnio
no crescimento e metabolismo, como esta sinalizao
alterada em estados de resistncia insulina, tais como no
DMNID e qual o impacto gentico nestas funes
(Alberts et al., 1997).
Nas celulas, os receptores para insulina so enzimas
estimuladas por ela prpria, com atividade de protena
tirosina quinase. O mecanismo geral de ao da insulina
inicia-se com a ligao deste hormnio aos receptores
tirosina quinases na membrana celular. A ligao da insulina
a estes receptores, que dependente das concentraes
plasmticas de glicose, desencadeia uma srie de respostas
intracelulares que iro culminar, entre outras coisas, no
estmulo secreo da prpria insulina. Este processo
tambm mediado por sinalizadores intermedirios tais
como, o clcio e o AMP cclico (cAMP) (Alberts et al.,
1997). Estudos tm demonstrado que o clcio (Ca2+)
intracelular est intimamente relacionado secreo de
insulina. O efeito chave do Ca2+ na iniciao da secreo

Efeitos da genistena na liberao de insulina foram

estudados usando clulas MIN6, que so clulas
pertencentes a uma linha de insulinoma, sensveis glicose.
Em concentraes no estimulatrias de glicose, a genistena
no afetou a liberao de insulina. Entretanto, em
concentraes estimulatrias (mnimo de 20 g/ml) a
genistena aumentou significativamente a liberao de
insulina. O contedo de cAMP nas clulas MIN6 foi
tambm elevado significativamente pela genistena e a
relao dose-dependente entre genistena e acumulao
de cAMP foi consistente com a relao entre genistena e
liberao de insulina. Estes efeitos foram inibidos por
antagonistas de clcio ou pela omisso de clcio extra-celular. O acmulo de cAMP pode ter ocorrido, em parte,
devido inibio da fosfodieterase pela genistena. Estes
resultados sugerem que a genistena aumenta a liberao
de insulina induzida por glicose devido sua contribuio
para o acmulo de cAMP e modulao do clcio, o que
depende do clcio extracelular (Ashcroft, 1994).
O efeito de inibidores de tirosina quinases na
secreo de insulina e proliferao de ilhotas foi examinado
em culturas de clulas de ilhotas de Langerhans por
Sorenson et al. (1994). Quando as ilhotas foram expostas
a 100 mmol de genistena, um aumento de 5 a 10 vezes na
secreo de isulina foi observado. O efeito na secreo de
insulina foi detectado dentro de 1 hora e foi mantido por,
no mnimo, 4 dias. A sensibilidade das ilhotas expostas
genistena foi dramaticamente aumentada como
demonstrado por uma elevao na curva de resposta doseglicose a menores concentraes de glicose. Em contraste,
a proliferao das clulas das ilhotas foi dramaticamente
reduzida na presena da genistena.
Jonas et al. (1995) avaliaram os efeitos agudos da
genistena no estmulo secreo de insulina em clulas
do pncreas de camundongos. A genistena provocou um

Rev. Nutr., Campinas, 14(1): 43-52, jan./abr., 2001

E.A. ESTEVES & J.B.R. MONTEIRO

50

aumento na liberao de insulina, reversvel e dependente

da concentrao (10 a 100 mol). Este efeito foi marginal
na liberao basal ou na presena de nutrientes no
metabolizados e muito maior na presena de glicose. O
aumento na liberao da insulina causado por 100 mmol
de genistena foi cessado pela adrenalina ou omisso do
clcio extracelular, e no foi acompanhado por qualquer
aumento nas concentraes de cAMP, inositol fosfato ou
adenina nucleotdeo. Apesar da genistena ter inibido
sensivelmente os canais de potssio sensveis ao ATP, este
efeito no explica a sua ao na liberao da insulina
porque esta ocorreu mesmo quando estes canais foram
bloqueados. A genistena tambm foi efetiva quando os
canais de potssio sensveis ao ATP foram abertos.
Paradoxalmente, a genistena diminuiu o influxo de clcio
nas clulas . A daidzena, um anlogo da genistena, no
afetou as tirosina quinases, foi sensivelmente menos potente
nos canais de clcio e potssio, mas aumentou a secreo
de insulina de maneira similar.
Drake & Posner (1998) sugeriram que a protena
tirosina fosfatase (PTPs) desempenham um papel crtico na
regulao da ao da insulina em parte atravs da
desfosforilao da forma ativa do receptor para insulina
(IRK) e atenuao da sua atividade de tirosina quinase.
Aps a ligao da insulina, o IRK ativado rapidamente
internalizado no aparelho endossomal. Estudos em fgado
de rato sugerem um processo regulatrio complexo por
meio do qual as PTPs podem agir, via desfosforilao
seletiva do IRK, para modular sua atividade de maneira
positiva e negativa. A genistena tem mostrado ao

ativadora das PTPs, estimulando a secreo de insulina.

Desta maneira, a identificao dos mecanismos de ao da
genistena nestas protenas, facilitaria o desenvolvimento
de alternativas no tratamento do diabetes melito.
Os mecanismos pelos quais as isoflavonas,
especialmente a genistena, exercem este efeito ainda no
so bem elucidados. Sabe-se que a genistena um potente
inibidor das protenas tirosina quinases (receptores para
insulina), e sua ligao a estes receptores promove aumento
da secreo de insulina. Como as pesquisas vem
demonstrando que, na presena da genistena ligada ao
receptor, ocorre acmulo de cAMP e clcio intracelulares,
pode-se inferir que um possvel mecanismo de ao destes
compostos seria via ativao das protenas quinases (A e
C). As protenas quinases A e C ativam cascatas de
fosforilaes de protenas que culminam com a transcrio
de genes para a insulina, o que aumenta a secreo deste
hormnio. Em contraste, estas protena quinases, via de
regra, so ativadas por receptores de membrana ligados
protena G (outra classe de receptores de membrana) e
no por receptores tirosina quinases. De alguma maneira,
a inativao dos receptores tirosina quinases pela genistena,
promoveria a ativao das protena quinases A e C, via
mecanismos dependentes de clcio e cAMP. Em adio,
tem sido observado que a daidzena promove um aumento
na secreo de insulina proporcional genistena e, a
daidzena no um inibidor de tirosina quinases, sugerindo
mais uma vez, que o mecanismo que leva ao aumento da
secreo da insulina envolve muito mais do que a inativao
dos receptores tirosina quinases (Figura 2).
GGenistena
enistena

D aid
zena
Daidzena
tirosina
R Receptor
eceptor tirosin
a

quinase
q uinase
Membrana
M em b rana celular
celular

Q Quinase
u inase C C
QQuinase
u inase AA

?
cAcAMP
M P

2+
CCaa2+

FFosforilao
osforilao de
de protenas
p rotenas
fi

M Membrana
em bra na nuclear
n ucle ar

DDNA
NA
TTranscrio
ran scrio de
d egenes
genespara
para a
i li

AUMENTO
SECREO
AUMENTO
DADA
SECREO

Figura 2. Possveis mecanismos de ao das isoflavonas no controle da secreo de insulina.

Rev. Nutr., Campinas, 14(1): 43-52, jan./abr., 2001

ISOFLAVONAS E DOENAS CRNICAS

CONSIDERAES FINAIS

51

macaques. Fertility and Sterility, Birmingham, v.67, n.1,

p.148-54, 1997.

Estes estudos so de extrema importncia devido

alta incidncia de doencas crnicas na maioria das
populaes e podem contribuir para se encontrar maneiras
alternativas, no medicamentosas, para o controle destas.

HUFF, M.W., HAMILTON, R.M.G., CARROL, K.K. Plasma

cholesterol levels in rabbits fed low fat, cholesterol-free,
semipurified diets: effects od dietary proteins, protein
hydrolisates and amino acid mixtures. Atherosclerosis,
Limerick, v.28, p.186-195, 1977.
ISHIDA, H., UESUGI, T., HIRAI, K. Preventive effect of the plant
isoflavones, daidzin and genistin, on bone loss in
ovariectomized rats fed a calcium-deficient diet. Biological
and Pharmaceutical Bulletin, Tokyo, v.21, n.1, p.62-66, 1998.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
ALBERTS, B., BRAY, D., LEWIS, J. Biologia molecular da clula.
3.ed. Porto Alegre : Artes Mdicas, 1997. 1294 p.
ANDERSON, J.J.B., GARNER, S.C. Phytoestrogens and human
function. Nutrition Today, v.32, n.6, p.232-239, 1997.
ANDERSON, J.J., AMBROSE, W.W., GARNER, S.C. Bhiphasic
effects of genistein on bone tissue in the ovariectomized,
lactating rat model. Proceedings of the Society for Experimental
Biology and Medicine, New York, v.217, n.13, p.345-350,
1998.
ANTHONY, M.S., CLARKSON, T.B., HUGHES, C.L. Soybean
isoflavones improve cardiovascular risck factors affecting the
reproductive system of peripubertal rhesus monkeys. Journal
of Nutrition, Bethesda, v.126, p.43-50, 1996.
ASHCROFT, S.J. Protein phosphorilation and beta-cell function.
Diabetologia, Berlin, v.37, p.21S-29S, 1994. Supplement 2.
BARNES, S. The chemopreventive properties of soy isoflavonoids
in animal models of breast cancer. Breast Cancer Research and
Treatment, The Hague, v.46, n.2-3, p.169-179, 1997.
BARNES, S., PETERSON, T.G., COWARD, L. Rationale for the use
of genistein-containing soy matrices in chemoprevention trials
for breast and prostate cancer. Journal of Cellular Biochemistry,
New York, v.22, p.181S-185S, 1995. Supplement.
BARNES, S., SFAKIANOS, J., COWARD, L. Soy isoflavonoids and
cancer prevention. Underlying biochemical and
pharmacological issues. Advances in Experimental Medicine
and Biology, New York, v.401, p.87-100, 1996.
BRANDI, M.L. Natural and syntetic isoflavones in the prevention
and treatment of chronic diseases. Calcified Tissue International,
New York, v.61, p.1S-8S, 1997. Supplement 1.
CAMERON, E., PAULING, L. Cancer and vitamin C. New York :
Linus Pauling Institute of Science and Medicine, 1979. 238p.
DRAKE, P.G., POSNER, B.I. Insulin receptor-associated protein
tyrosin phosphatase (s): role in insulin action. Molecular and
Cellular Biochemistry, The Hague, v.182, n.1-2, p.79-89,
1998.
ERDAMAN Jr, J.W., STILLMAN, R.J., LEE, K.F. Short-term effect of
soybean isoflavones on bone in postmenopausal women. In:
INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON THE ROLE OF SOY IN
PREVENTING AND TREATING CHRONIC DISEASE, 2., 1996,
Belgium. Program and Abstract Book. Belgium, 1996. p.21.
ESMINGER, A.H., ESMINGER, M.E., KONLANDE, J.F. Diabetes
mellitus: foods and nutrition encyclopedia. London : RRC,
1994. p.555-575.

JONAS, J.C., PLANT, T.D., GILON, P. Multiple effects and

stimulation of insulin secretion by the tyrosine kinase inhibitor
genistein in normal mouse islets. British Journal of
Pharmacology, London, v.114, n.4, p.872-880, 1995.
KAHN, C.R. Section on cellular and Molecular physiology. JOSLIN
Magazine, v.11, n.3., p.17, 1998. (Research Report. 199798).
KIRK, E.A., SHUTERLAND, P., WANG, S.A. Dietary isoflavones
reduce plasma cholesterol and atherosclerosis in C57BL/6
mice, but not LDL receptor-deficient mice. Journal of Nutrition,
Bethesda, v.128, n.6, p.954-959, 1998.
KURZER, M.S., XU, X. Dietary phytoestrogens. Annual Review of
Nutrition, Palo Alto, v.17, p.353-381, 1997.
LAMARTINIERE, C.A., MOORE, J., HOLLAND, M. et al. Neonatal
genistein chemopreventives mammary cancer. Proceedings of
the Society for Experimental Biology and Medicine, New York,
v.208, n.1, p.120-123.
LICHTENSTEIN, A.H. Soy protein, isoflavones and cardiovascular
disease risk. Journal of Nutrition, Bethesda, v.128, n.10,
p.1589-1592, 1998.
MOLTENI, A., BRIZIO-MOLTENI, L., PERSKY, V. In vitro hormonal
effects of soybean isoflavones. Journal of Nutrition, Bethesda,
v.125, p.751-756, 1995. Supplement 3.
NESTEL, P.J., YAMASHITA, T. SASAHARA, T. Soy isoflavones
improve systemic arterial compliance but not plasma lipids in
menopausal and perimenopausal women. Arterioscler Thromb
Vasc Biol, v.17, n.12, p.3392-3398, 1997.
PALLARDO, J.P.M. Avances em diabetes. Madrid : Grupo Aula
Mdica, 1977. 269p.
POTTER, S.M., PERTILE, J., BERBER-JIMENEZ, M.D. Soy protein
concentrate and isolated soy protein similarly lower blood
serum cholesterol but differently affect thyroid hormones
in hamsters. Journal of Nutrition, Bethesda, v.126, n.8,
p.2007-2011, 1996.
POTTER, S.M., BAUM, J.A., TENG, H. Soy protein and isoflavones:
Their effects on blood lipids and bone density in
postmenopausal women. American Journal of Clinical Nutrition,
Bethesda, v.68, n.6, p.1375S-1379S, 1998. Supplement.
RAO, C.V., WANG, C.X., SIMI, B. Enhancement of experimental
colon cancer by genistein. Cancer Research, Baltimore, v.57,
n.17, p.3717-3722, 1997.

GRUNDY, S.M. Absorption and metabolism of dietary cholesterol.

Annual Review of Nutrition, Palo Alto, v.3, p.71-96. 1983.

SETCHELL, K.D. Phytoestrogens: the biochemistry, physiology,

and implications for human health of soy isoflavones.
American Journal Clinical of Nutrition, Bethesda, v.134, n.6,
p.1333S-1343S, 1998. Supplement.

HONORE, E.K., WILLIAMS, J.K., ANTHONY, M.S. Soy isoflavones

enhance coronary vascular reactivity in atherosclerotic female

SORENSON, R.L., BRELJE, T.C., ROTH, C. Effect of tyriosine

kinase inhibitors on islet od Langerhans: evidence for tyrosine

Rev. Nutr., Campinas, 14(1): 43-52, jan./abr., 2001

52

E.A. ESTEVES & J.B.R. MONTEIRO

kinases in the regulation of insulin secretion. Endocrinology,

Baltimore, v.134, n.4, p.1975-1978, 1994.
TIKKANEN, M.J., WAHALA, K., OJALA, S. Effect of soybean
phytoestrogen intake on low density lipoprotein oxidation
resistance. Proceedings of the National Academy of Sciences of
the United States of America, Washington DC, v.95, n.6,
p.3106-3110, 1998.
TOLONEM, M. Vitamins and minerals in health and nutrition.
London : Ellis Horwood Series in Food Science and Tecnology,
1990. 231p.

WILLIAMS, J.P., JORDAN, S.E., BARNES, S. Tyrosine kinase

inhibitor effects on osteoclastic acid transport. American Journal
of Clinical Nutrition, Bethesda, v.68, n.6, p.1369S-1374S,
1998. Supplement.
YAMAGUCHI, M, GAO, Y.H. Anabolic effect of genistein and
genistin on bone metabolism in the femoral-metaphyseal
tissues of elderly rats: the genistein effect is enhanced by zinc.
Molecular and Cellular Biochemistry, The Hague, v.178,
n.1-2, p.377-382, 1998.

WEI, H., BOWEN, R., CAI, Q. Antioxidant and antipromotional

effects of the soybean isoflavone genistein. Proccedings of the
Society for Experimental Biology and Medicine, New York,
v.208, n.1, p.124-130, 1995.

ZAVA, D.T., DUWE, G. Estrogenic and antiproliferative properties

of genistein and other flavonoids in human breast cancer cells
in vitro. Nutrition and Cancer, Hillsdale,v.27, n.1, p.31-40,
1997.

WEI, H. BOWEN, R., ZHANG, X. Isoflavone genistein inhibits the

initiation and promotion of two stage skin carcinogenesis in
mice. Carcinogenesis, New York, v.19, n.8, p.1509-1514, 1998.

Recebido para publicao em 23 de dezembro de 1999 e

aceito em 5 de abril de 2000.

Rev. Nutr., Campinas, 14(1): 43-52, jan./abr., 2001