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Disciplina: Processos Patolgicos

APOPTOSE

Profa. Ms. Bruna Rocha de Souza

APOPTOSE

a via de morte celular que ocorre atravs da induo


programada intracelular altamente regulada

As clulas destinadas a morrer ativam enzimas que degradam


seu DNA nuclear e suas protenas citoplasmticas

APOPTOSE

Membrana da clula: permanece intacta mas sua estrutura


alterada e a clula apopttica se torna um alvo primrio de
fagocitose

Clula normal

Condensao

Fragmentao

Corpos
apoptticos

APOPTOSE

Clula morta eliminada, rapidamente

diferentemente da necrose

No desencadeia uma reao inflamatria, diferentemente da


necrose que caracterizada pela:
Perda da integridade da membrana
=
Reao inflamatria

APOPTOSE X NECROSE

APOPTOSE
Foi reconhecida inicialmente me 1972 por sua morfologia

distinta

Ocorre em vrias situaes e serve para:


Eliminar clulas indesejveis ou potencialmente danosas

Clulas que j no sejam mais teis


Clulas danificadas que sofreram principalmente leso no
DNA

APOPTOSE EM SITUAES
FISIOLGICAS

APOPTOSE EM SITUAES FISIOLGICAS

Importante em situaes fisiolgicas como:


Destruio programada de clulas durante a embriognese
Involuo

independente

de

hormnios

nos

adultos

(regresso da mama aps o desmame)


Eliminao em populaes celulares em proliferao (do

epitlio intestinal para manter um nmero constante)

APOPTOSE EM SITUAES FISIOLGICAS

Importante em situaes fisiolgicas como:


Morte de clulas que j cumpriram seu propsito (neutrfilos
e linfcitos)

Nestes casos a clulas morrem pois so privadas de sinais


necessrios para sobreviver

APOPTOSE EM SITUAES
PATOLGICAS

APOPTOSE EM SITUAES PATOLGICAS

Eliminao

de

linfcitos

auto-reativos

potencialmente

danosos (antes de terem completado o amadurecimento)

Morte celular induzida por clulas T citotxicas (mecanismo


contra vrus e tumores que serve para eliminar clulas
infectadas)

APOPTOSE EM SITUAES PATOLGICAS

Morte celular produzida por vrios estmulos nocivos (leso


no DNA pela radiao e drogas anticancerosas)

Ocorre se os mecanismos de reparo no puderem lidar com a


leso a clula ativa a via de apoptose

APOPTOSE EM SITUAES PATOLGICAS

Morte celular produzida por vrios estmulos nocivos

Nesse casos a eliminao da clula pode ser melhor do que


arriscar o desenvolvimento de mutaes no DNA danificado =
desenvolvimento maligno

APOPTOSE EM SITUAES PATOLGICAS

Leso celular em certas doenas virais: como hepatite viral

Morte celular nos tumores: frequente durante a regresso


podendo tambm ocorrer nos tumores em crescimento

CARACTERSTICAS MORFOLGICAS
DE CLULAS EM APOPTOSE

CARACTERSTICAS MORFOLGICAS

Morfologia
Algumas so visveis com o microscpio eletrnico

CARACTERSTICAS MORFOLGICAS

A clula sofre retrao global e a cromatina


condensa-se sob a membrana nuclear
Posteriormente, a clula fragmenta-se,
formando os corpos apoptticos

CARACTERSTICAS MORFOLGICAS

Clulas em apoptose (HE)

CARACTERSTICAS MORFOLGICAS

Encolhimento Nuclear
Tamanho diminudo
Citoplasma denso
Organelas apesar de aparentemente normais, esto mais
agrupadas

CARACTERSTICAS MORFOLGICAS

Condensao da Cromatina
Caracterstico da apoptose, a cromatina se condensa na
periferia de vrias formas e tamanhos. O ncleo pode se

romper produzindo dois ou mais fragmentos

CARACTERSTICAS MORFOLGICAS

Formao de Bolhas
A cl apresenta bolhas na sua superfcie que depois sofre
fragmentao formando corpos apoptticos

CARACTERSTICAS MORFOLGICAS

Formao dos Corpos Apoptticos


Com o encolhimento celular e a formao dos corpos
apoptticos

ocorre rapidamente e os fragmentos so

rapidamente fagocitados

Por no estimular a inflamao sua deteco histolgica tornase mais difcil

CARACTERSTICAS MORFOLGICAS

CARACTERSTICAS MORFOLGICAS

Preparo de lminas pela tcnica de imunohistoqumica

CARACTERSTICAS MORFOLGICAS

Fotomicrografias de clulas mesoteliais em apoptose


coradas pela tcnica de TdT Fragel (TUNEL)

CARACTERSTICAS BIOQUMICAS
DE CLULAS EM APOPTOSE

CARACTERSTICAS BIOQUMICAS

Degradao de Protenas
Hidrlise de protenas envolvendo ativao dos membros das
caspases

Caspases:

esto presentes em clulas normais como pr-

enzimas inativas e precisam ser ativadas para induzir apoptose

CARACTERSTICAS BIOQUMICAS

Degradao de Protenas
As caspases:
Ativam protenas que destroem a estrutura nuclear e o

citoesqueleto
Ativam DNAses que degradam o DNA nuclear

Mudanas so vistas no ncleo e citoplasma


das clulas apoptticas

CARACTERSTICAS BIOQUMICAS

Reconhecimento Fagocitrio
As cls apoptticas expressam em suas membranas plasmtica
fosfolipdeos

Protenas secretadas por cls fagocitrias ligam-se a cls


apoptticas e opsoniz-las para que sejam eliminadas

CARACTERSTICAS BIOQUMICAS

Reconhecimento Fagocitrio
Alteraes que permitem o reconhecimento precoce das
clulas mortas pelos macrfagos

e a resposta apopttica

elimina as clulas praticamente sem afetar o tecido


circundante

MECANISMOS DE APOPTOSE

MECANISMOS DE APOPTOSE

induzida por uma cascata de eventos que ativa as caspases


na qual elas se tornam ativas

Incio da apoptose ocorre atravs de duas vias:


Extrnseca - iniciada por receptores
Intrnseca - mitocondrial

Ambas convergem
para ativar as
caspases

MECANISMOS DE APOPTOSE

Via Extrnseca Iniciada por receptor


Iniciada pela ativao de receptores de morte celular em vrias

cls
Ativada por membros da superfamlia dos TNF, como os que

atuam em receptores da famlia como TNFR1, TNFR2,


iniciadoras levam apoptose

MECANISMOS DE APOPTOSE

Via Extrnseca Iniciada por receptor


Essa via de apoptose pode ser inibida por uma protena
chamada FLIP

Alguns vrus e cls normais usam esse inibidor


para se proteger da apoptose

MECANISMOS DE APOPTOSE

Via Intrnseca Mitocondrial


Resulta do aumento mitocondrial e liberao de molculas pr-

apoptticas no citoplasma

Existem protenas antiapoptticas que residem na mitocndria


e citoplasma

MECANISMOS DE APOPTOSE

Via Intrnseca Mitocondrial


Quando cl privada de sinais de sobrevivncia ou expostas a

estresse

Protenas mitocondriais entram no citoplasma e neutralizam os


inibidores de apoptose

MECANISMOS DE APOPTOSE

Via Intrnseca Mitocondrial


A via intrnseca pode ser definida como:
Equilbrio entre molculas pr-apoptticas e protetoras que
regulam a liberao de indutores de morte normalmente
presos dentro da mitocndria

EXEMPLOS DE APOPTOSE

APOPTOSE

Apoptose aps privao de fatores de crescimento


Cls sensveis a hormnios, linfcitos no estimulados por

antgenos e citocinas, neurnios privados de fatores de


crescimento de nervos morrem por apoptose

Desencadeadas pela via intrnseca (mitocondrial)

APOPTOSE

Apoptose mediada por dano no DNA


Exposio a radiao ou agentes quimioterpicos induz

apoptose pelo dano ao DNA

p53 protena citoplasmtica sintetizada pela prpria clula

APOPTOSE

Apoptose mediada por dano no DNA


p53 verifica a existncia de alguma mutao na sequncia do

DNA (pode levar desenvolvimento de tumores)

Se for verificada a existncia de uma alterao, a p53 corrige a


mutao ou induz a apoptose

APOPTOSE

Apoptose mediada por dano no DNA


H acmulo de p53 quando DNA danificado = suspenso do

ciclo celular para que clula se restabelea

Mutaes no gene p53 so as alteraes genticas mais


comumente encontradas nos casos de cncer em humanos

APOPTOSE

Apoptose mediada por dano no DNA


Mutao ou ausncia do p53 (ocorre em cnceres)

Ele se torna incapaz de induzir apoptose e consequente


crescimento tumoral

APOPTOSE

Apoptose induzida por Receptores do Fator de Necrose Tumoral

TNF uma citocina, tambm capaz de induzir apoptose

TNF

pode se associar ao seu receptor = TRADD e FADD

induzindo apoptose atravs das caspase

APOPTOSE
Apoptose Mediada pelo Linfcito T Citotxico

Os linfcitos T citotxicos reconhecem antgenos estranhos

presente na superfcie de cls infectadas

Secretam molculas capazes de ativar vrias caspases