Aula N 14 11/12/2006

Biopatologia

Introduo patologia inflamatria do rim

12 pginas

Introduo
No rim temos vrios tipos de doenas: Doenas glomerulares Doenas tbulo-intesticiais (Em regra, o processo inflamatrio envolve o tbulo e o interstcio) Doenas Vasculares (Mas no vamos falar delas hoje...) As doenas glomerulares e tbulo-intersticiais esto interligadas. Esta separao um pouco falsa, porque quando h atingimento glomerular crnico pode haver alteraes dos tbulos e fibrose intersticial. A prpria proteinria, de causa glomerular, pode danificar o epitlio tubular. Portanto h uma relao estrita entre estes eventos. Ora bem, os glomrulos podem ser lesionados no decurso de vrias doenas sistmicas: Doenas imunolgicas/auto-imunes (LES) Doenas vasculares (HTA geralmente sustentada; Vaculites) Doenas metablicas (Diabetes Mellitus) Doenas hereditrias (Sndrome de Alport) Neste contexto, de doenas sistmicas, ns chamamos glomerulonefrites secundrias. Quando no h doenas sistmicas, os glomrulos so alvo de doenas inflamatrias chamadas glomerulonefrites primrias. Temos vrios sndromes renais, ou glomerulares (destacam-se dois grandes sndromes, os dois primeiros): Sndrome nefrtica aguda (SNA) Sndrome nefrtica Glomerulonefrite rapidamente progressiva Insuficincia Renal Crnica (IRA) Hematria/Proteinria assintomtica A SNA apresenta hematria, proteinria, oligria, azotemia, edema, Hipertenso arterial e subida da creatinina. Da progresso destas caractersticas podemos ter um Glomerulonofrite (GN) rapidamente progressiva Uma Nefrite aguda, com proteinria e Insuficncia Renal Aguda (IRA) A outra grande sndrome, a Sndrome Nefrtica tem protenas na urina, mas numa quantidade superior a 3,5 gramas por dia. Esta proteinria tem como consequncia hipoalbuminemia. Por outro lado, h perda de Lipoproteinas na urina Lipidria e aumento da sua sntese heptica Hiperlipidemia. 1

Uma outra Sndrome, a Insuficincia Renal Crnica (IRC), em que a azotemia evolui para uremia ao longo dos anos (mais de 10 anos). Se o doente no tratado dilise acaba por falecer. Ainda outro sndrome, a Hematria, que pode ser sintomtica, ou pode ser uma proteinria assintomtica. A proteinria nestes casos sempre subnefrtica (ligeira). Aqui temos as doenas e as suas manifestaes mais comuns Doena glomerular GN ps-estreptoccica S. de Goodpsture Glomerulonefrite membranosa Leses mnimas Glomeruloesclerose focal e segmentar GN membrano-proliferativa Tipo I Tipo II Nefropatia por IgA GN crnica Manifestao clnica mais frequente Sndrome nefrtica GN rapidamente progressiva/IRA (instalao rpida) Sndrome nefrtica Sndrome nefrtica Sndrome nefrtica ou proteinria subnefrtica Sndrome nefrtica Hematria/IRC Hematria recorrente e/ou proteinria (ligeiramente subnefrtica) IRC

Dentro das Glomerulopatias nefrticas, vamos ver a: 1. Glomerulopatia membranosa 2. GN membrano-proliferativa

Glomerulopatia Membranosa
A Glomerulopatia membranosa (a causa mais frequente de S. Nefrtica no adulto), apresenta-se clinicamente como uma Sndrome nefrtica de doentes com proteinria superior a 3,5 gramas por dia e Hipoalbuminemia, albuminria, lipidria, edemas e tem 2 formas: Idioptica: Doena auto-imune causada por anticorpos dirigidos a um auto-antignio renal Secundria: 20 a 40% dos casos os antignios podem ser endgenos ou exgenos Quanto forma secundrio, quais so as condies associadas? Nestes casos os antignios so conhecidos: 1. Doenas auto-imunes (LES, Artrite reumatide, S. de Sjgren, Doena de Crohn, outras...) 2. Doenas infecciosas (Hepatites B e C, Sfilis, Schistossomiase, outras...) antignios so exgenos 3. Frmacos (Sais de ouro, penincilina, captopril, etc...) com capacidade de despertar uma resposta imune 2

4. Neoplasias (Carcinomas, Melanoma, Linfoma) 5. Outros Sarcoidose, Anemia falciforme, Doena de Castleman Vejam agora esta Histologia da GN membranosa (H quem lhe chame Glomerulopatia para distinguir da GN dado que aqui no temos um infiltrado celular. No h infiltrao de clulas). O que h um espessamento hialino das paredes capilares. Um espessamento uniforme e difuso. Em ME o que se v so depsitos electrodensos subepiteliais. Estes depsitos esto em contacto ntimo com as clulas epiteliais viscerais e do alterao da funo e permeabilidade desta membrana. Vejam agora esta imunoflurescncia. Os depsitos so granulares e h a presena de IgG. Em esquema, aqui os Imunocomplexos atravessam o Endotlio fenestrado e vo ficar de localizao sub-epitelial. Esta deposio de complexos vai levar a uma activao do complemento com formao do complexo C5a-C9. Vai haver destacamento das clulas do epitlio visceral da Membrana glomerular e alterao da permeabilidade. Assim h leso glomerular com aumento de permeabilidade para protenas plasmticas e desenvolver uma proteinria. Portanto, em resumo, estes glomrulos: No apresentam um aumento significativo de celularidade (h alguns autores que preferem glomerulopatia a GN) Espessamento uniforme das ansas capilares Depsitos densos subepiteliais (em ME) e juno dos pedicelos. Estes depsitos levam activao do complemento Aumento da permeabilidade e proteinria nefrtica (muito marcada)

Glomerulonefrite Membrano-Proliferativa
uma entidade morfolgica, o prprio termo um termo descritivo. Temos por um lado proliferao de clulas mesangiais e endoteliais e por vezes infiltrado de Polimorfonucleares. Temos espessamento das ansas

capilares por interposio mesangial (expanso da matriz e clulas) e duplicao (parcial) da membrana basal. Como que a apresentao clnica? 2/3 dos doentes apresentam-se com sndrome nefrtica 1/3 varivel o Mista (nefrtica e nefrtica) o Nefrtica aguda (como vimos na GN ps-estreptoccica) o Proteinria subnefrtica o Hematria macroscpica (episdios recorrentes) Na maioria dos casos estas alteraes glomerulares ocorrem em resposta deposio de complexos imunes nas ansas capilares. Tambm aqui temos: Forma primria/idioptica antignio desconhecido Forma secundria doenas associadas so muitas: o Infecciosas Hepatite B, Malria, etc... o Doenas auto-imunes LES, Artrite reumatide o Etc... Com base em estudos de ME e Imunofluorescncia (IF) podemos classificar a GN membrano proliferativa em 2 tipos: Tipo 1 Grande maioria dos casos o Identificamos na ME depsitos subendoteliais o E na IF depsitos granulares de C3, IgG e s vezes tambm C4 o Patognese: Evidncia de complexos imunes e activao de complemento Tipo 2 Mais rara o Depsitos intra-membranares, isto , na lmina densa esta uma doena que tambm se chama Doena dos depsitos densos. o Presena de C3 (via IF), granular ou linear, no nos depsitos. Est a laque-los e est muitas vezes no mesngio o Patognese: Maioria dos doentes apresenta alteraes que sugerem a activao da via alternativa do complemento. Em cerca de 70% dos doentes possvel detectar no sangue um auto-anticorpo que se chama factor C3 nefrtico (C3NeF), este autoanticorpo tem a capacidade de se ligar convertase do C3 e destabiliz-lo. Vemos um glomrulo volumoso com aumento da sua celularidade. Aumento de clulas mesangiais, tambm de clulas endoteliais e h aqui Polimorfonucleares Vejam que as ansas capilares tm o lmen muito estreito devido expanso do mesngio e interposio na membrana basal. E j na colorao pela prata, vemos que a MB adquire este contorno, semelhante a uma linha de cabo elctrica dupla, devido hiper-deposio de clulas mesangiais entre a membrana basal

Em IF dizemos que h depsitos lineares ou granulares, por exemplo, e na ME vemos aquilo que j vamos pela colorao pela prata, ou seja, ns temos aqui uma ansa capilar. Vejam, que difcil ver a membrana basal, mas evidencia-se a duplicao (setas). Identificam-se tambm os depsitos electrodensos subendoteliais (asterisco). Ou seja, as clulas mesangiais, e matriz mesangial, entraram por aqui dentro e geraram duplicao desta membrana basal. GN membranoproliferativa tipo 2, o que que se passa? [3 imagens mais inferiores] De novo um glomrulo com hipercelularidade, mas uma hipercelularidade moderada, vemos que h um aumento do nmero de clulas mesangiais, vemos tambm que h um espessamento das ansas capilares considervel. Vamos ver em ME e IF. C est, o C3. Temos depsitos granulares do C3 no mesngio e que s vezes formam uma configurao anelar muito tpica os tais anis de C3. E na ME, temos os tais depsitos densos no mesngio. O lmen capilar muito estreito e agora temos aqui a MB com depsitos em banda (seta branca) e tambm depsitos anelares no mesngio. Toda esta dinmica, pode-se apresentar de forma clnica varivel. O mais frequente sndrome nefrtico, pode tambm ser mista ou desenvolver uma hematria ou proteinria subnefrtica. O que que acontece com estas glomerulonefrites, como que elas evoluem? Vimos que a GN ps-estreptoccia, claro que tende a ser resolver, os depsitos so reabsorvidos e o glomrulo volta a adquirir a sua arquitectura normal e a funo renal. J no acontece isto na GN rapidamente progressiva em que h destruio rpida do glomrulo. A GN membranosa tambm varivel; h casos que respondem ao tratamento, h casos que no.

Glomerulonefrite Crnica
Estes vo evoluindo, ao longo de anos, para uma situao terminal que a glomerulonefrite crnica. Vejam que principalmente esta GN rapidamente progressiva, a Glomeruloesclerosa focal e segmentar e a GN membranoproliferativa que tm mais probabilidades de evoluir para glomerulonefrite crnica. 5

O que a GN crnica? Os rins, so chamados rins do tipo endstage. So rins: Com atrofia simtrica; O crtex tem diminuio da espessura; Apresenta glomrulos esclerosados ou hialinizados. Isto significa o qu? Que h matriz mesangial em excesso, h deposio de colagnio e protenas plasmticas que ficaram retidas. Espessamento das artrias e arterolas claro que vocs sabem que esta situao cursa com HTA e a HTA crnica ou sustentada induz alteraes nas paredes dos vasos; alteraes proliferativas. Atrofia tubular Fibrose intersticial e infiltrado inflamatrio linfo-plasmocitrio. Temos, um doente com insuficincia renal HTA + IRC crnica (IRC), com hipertenso arterial. Esta situao vai progredir durante 10 ou mais anos de forma varivel; com manifestao de uremia Uremia (aumento marcado de ureia e creatinina) e eventualmente para a morte. A uremia pode levar a Morte certas complicaes extra-renais: Pericardite urmica, pneumonite urmica, etc... Estes doentes tm de obrigatoriamente fazer dilise, seno vo ter complicaes muito graves, ou um transplante renal. A dilise permite um aumento considervel da sobrevida destes doentes. Esta colorao um tricrmio de Masson que permite salientar a azul a fibrose. E vejam, tudo isto so glomrulos esclerosados. H aqui muito tecido fibroso. Aqui este (asterisco) ainda est conservado mas h fibrose periglomerular (seta). Vejam que h atrofia dos tbulos, infiltrado inflamatrio no interstcio mononuclear, e aqui mais uma arterola (ponta de seta) com espessamento da parede e reduo do lmen vascular. Vamos ainda ver outro detalhe. Aquilo so tbulos atrficos com material proteinaceo cilindros hialinos. Fibrose interticial extensa e infiltrado inflamatrio. Progresso varivel 10 ou mais anos

Patologia tubulo-intersticial
Depois de descrever estes 2 grandes sndromes: nefrtico e nefrtico, vamos ver agora patologia tubular e intesticial. Temos: 1. Doenas dos tbulos renais doena atinge sobretudo o epitlio dos tbulos renais, poupa o interstcio 2. Nefrites tubulo-intersticiais infecciosas 3. Nefrites tubulo-intersticiais no infecciosas

Doenas dos tbulos renais

Temos assim 3 grandes grupos. Vamos ver primeiro doenas dos tbulos renais. Nestes temos 2 grupos de processos, um isqumico e o outro txico. Ambos podem levar a necrose tubular aguda que se manifesta clinicamente como insuficincia renal aguda (IRA). 2 grupos de processos Isqumico Necrose tubular aguda (NTA) Insuficincia Renal Aguda O que a necrose tubular aguda? uma entidade clnico-morfolgica, em que h destruio das clulas do epitlio e h diminuio aguda ou mesmo perda da funo renal, tem oligria, HTA, ou mesmo anria. E esta a causa mais frequente de IRA. 50% das situaes de NTA so devidas a processos isqumicos geralmente associados com: perfuso renal inadequada o doente tem uma pancreatite aguda, ou teve um enfarte de miocrdio, tem hipotenso, tem um choque hipovolmico, o rim deixa de ser irrigado, a presso renal baixa abruptamente e h NTA. E perguntam vocs, o que que se passa com os glomrulos?. Os glomrulos so muito mais resistentes isquemia. Conseguem sobreviver muito mais tempo do que os tbulos. HTA maligna Como viram, aquelas artrias espessadssimas, e com diminuio do calibre e portanto h reduo do fluxo urinrio e reduo da perfuso renal Vasculites e outras leses que destruam as paredes dos vasos, como por exemplo a PAN Outras situaes Menos frequente a toxicidade directa sobre os tbulos renais, nefrotoxicidade (35%) e ainda outras situaes (15%). As nefrotoxinas podem ser : Endgenas Mieloma Mltiplo em que h excesso de produo de cadeias leves de Ig. Quando h traumatismos musculares graves e extensos com rabdomilise, a mioglobina txica. Em situaes de Txico

transfuso sangunea a Hb e pigmentos do ferro tambm podem ser txicos. Exgenas Vale a pena salientar os aminoglicosdeos, como a gentamicina. Agentes de contraste radiolgico. Pergunta-se ao doente se ele tem problemas de rim, porque devido toxicidade renal destes agentes preciso muita cautela. Citostticos e outros agentes utilizados no tratamento de cancro.

Como que isto acontece? Quer a isquemia, quer as nefrotoxinas vo lesar o epitlio tubular (1), vai haver vasoconstrio, ou seja, h activao do eixo renina-angiotensina, produo de endotelina e outros vasoconstritores e diminuio da PGI2 e do NO que so vasodilatadores. Depois, com a destruio dos tbulos, as clulas epiteliais necrosadas descamam para dentro do tbulo (2). Por outro lado, se os tbulos no esto a funcionar, o filtrado glomerular vai fugir para o interstcio que vai fazer edema. Vo aumentar a presso intratubular. Todos estes factores vo condicionar uma diminuio muito marcada da taxa de filtrao glomerular que vai levar a oligria ou anria.
Isquemia Nefrotoxinas Leso tubular (tbulo proximal e poro espessa ascendente)

(1)
Vasoconstrio Renina-angiotensina Endotelina PGI2 NO

(2)
Obstruo por cilindros (clulas descamadas) Presso intratubular

(2)
Bloqueio tubular

Efeito glomerular directo

GFR

Oligria

Aa Necrose

tubular aguda por razes isqumicas apresenta-se com: Necrose tubular em mltiplos focos ao longo do nefrnio; Skip areas presentes reas poupadas Ruptura da membrana basal tubular tubulorrxis importante depois para a regenerao. Desde que a membrana basal esteja integra possvel a regenerao das clulas do epitlio tubular. Ocluso do lmen tubular por cilindros (subretudo nos tbulos contornados distais) o Cilindros hialinos o Cilindros granulares aglomerados de glicoproteinas tubulares, protenas de Tamm-Horsfall, so protenas

secretadas pelo epitlio tubular. E outras, Hb, Mioglobina, etc... Na Necrose tubular aguda de ndole txica sobretudo o tbulo contornado proximal que vai necrosar. Vamos ver em esquema, No tipo isqumico, a necrose multifocal e tem reas poupadas, que esto em branco. Vejam que a necrose ocorre no Tbulo contornado proximal e tambm no segmento ascendente da Ansa de Henle. No tipo txico sobretudo o tubo contornado proximal que est necrosado. As toxinas ao serem filtradas/secretadas vo destruir esta poro e vo depois poupar a poro distal da Ansa de Henle.

Esta macroscopia um rim edemaciado e ao corte vemos palidez do crtex e uma congesto muito acentuada da medular. Portanto h aqui uma transio cortico-medular muito ntida. Chama-se a isto rins de choque. Na histologia, tudo isto so tbulos e dentro dos tbulos h os tais cilindros granulares (ver acima a constituio). Vejam o edema no interstcio e o infiltrado inflamatrio tambm embora pouco exuberante. Aqui um caso de nefropatia txica secundria utilizao de aminoglicosdeos. J no se vem as clulas do epitlio tubular. As clulas descolaram e caram para dentro do lmen tubular. Como disse, possvel haver regenerao. Se for identificada a causa, por exemplo aminoglicosdeos, tem de ser parada imediatamente a medicao e substituda por outra, para permitir a regenerao do epitlio tubular. Vejam, h aqui uma arquitectura muito estranha (acreditem que ela existe na figura), com clulas apresentando atipia, que representa a atipia da regenerao. uma leso que pode ser reversvel.

Patologia tubulo-intersticial infecciosa

Temos a pielonefrite aguda que pode ser bacteriana (a mais frequente), vrica ou fngica. E temos 2 grandes vias: Via ascendente (a mais frequente). Estas infecces so predispostas por: Situaes de cateterismo da bexiga, instrumentao Situaes que envolvam estase vesical (como a Hiperplasia nodular da prostata, tumores, clculos, bexiga neurognica disfunes do SNA como, por exemplo, na Diabetes Mellitus) Refluxo vesico-ureteral por alteraes anatmicas Na via hematognea podemos ter situaes de: Spsis bactrias na corrente sangunea que vo infectar o rim Endocardite bacteriana Este esquema do Robbins. Quais so os agentes mais frequentes? So as enterobacteriaceas, bactrias que habitam normalmente o clon. A mais frequente a E. coli mas temos outras. O Proteus tambm muitas vezes se associa com uma pielonefrite crnica do tipo xantogranulomatoso. H uma infeco da bexiga, e h alteraes do esfncter vesico-ureteral, e depois tambm um refluxo intrarenal. Na hematogenea, os agentes mais frequentes os Staphylococcus e tambm a E. coli. H bacteremia e atingimento do rim com mltiplos focos. Vejam um rim, com muita congesto e edema e depois mltiplas reas de supurao ou abcedao. Vejam, todo este parnquima renal est como que uma sementeira. Bactrias que vieram por via ascendente e desencadearam uma inflamao aguda supurativa. Todas estas reas amareladas so coleces de pus. Na histologia o que temos isto. Tubos, cheios de polimorfonucleares necrosados picitos. Estas coleces que formam pus. Na pielonefrite aguda ns podemos ter 3 grandes tipos de complicaes: Papilite necrosante que acontece em doentes imunodeprimidos assim como diabticos.

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Pionefrose quando a drenagem purulenta no pode ser feita, ocorre acumulao na arvore pielocalicial de grande quantidade de pus Abcesso perinfrico atingimento dos tecidos peri-renais com formao de um abcesso peri-renal. Destruio da cpsula renal e de todos aqueles tecidos.

Vejam aqui imagens de necrose papilar. As papilas renais esto aqui com estas reas esbranquiadas. Isto muito frequente, ou mais frequente, nos diabticos. Na pielonefrite crnica, ns temos uma inflamao tubulo-intersticial crnica, ou seja, linfcitos e plasmcitos, temos cicatrizes corticais, e temos envolvimento dos clices e da pelve renal no processo inflamatrio crnico. H 2 variantes, a Forma obstrutiva e a Forma no obstrutiva: Forma obstrutiva: Estenose ureteral Clculos renais, pelve, pielocaliceais, ureterais, etc Outras causas, como a fibrose retroperitoneal Forma no obstrutiva: Refluxo vesico-ureteral assume um papel muito importante e prende-se com a estrutura da parede da bexiga. Quando a bexiga se contrai, no h ocluso do urter Refluxo intra-renal Vejam aqui, glomerulos esclerosados, tbulos atrficos, fibrose intersticial, espessamento de vasos, e infiltrado inflamatrio linfo-plasmocitrio. Aqui temos uma cicatriz, uma rea de fibrose intersticial, com espessamento das arteriolas, fibrose, infiltrado e estes tbulos dilatados com material hialino chama-se pseudo-tiroidizao. Aqui h hiperplasia dos tbulos na tentativa de compensar a relativa perda de funo. A pielonefrite crnica xantogranulomatosa, uma forma de pielonefrite crnica que muitas vezes se associa a infeco bacteriana por Proteus e em que h reas de destruio do parnquima renal com acumulao de clulas macrofgicas.

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Temos, infiltrado de macrfagos, linfcitos, plasmcitos e polimorfonucleares e tem esta cor amarelada (da o nome xanto). Granulomatoso porque tem a forma de grnulos.

Patologia tubulo-intersticial no infecciosa

A nefrite intersticial aguda alergia induzida por frmacos. Uma situao frequente da clnica, causada sobretudo por estes medicamentos: Penincilinas sintticas (principalmente a meticiclina) AINEs Diurticos Outros O que que acontece? O dente apresenta um conjunto de caractersticas, uma trade: Pirexia (febre), um rash cutneo e eosinfilia. Podendo apresentar alteraes urinrias. Tem hematria, uma proteinria ligeira, tem leucocitria abacteriana e tambm pode haver oligria. Qual o mecanismo provvel? O frmaco tem secreo tubular normal e actua como o hapteno, ou seja, tem capacidade de ligao covalente a componentes proteicos citoplasmticos das clulas tubulares e torna-se um frmaco imunognico, capaz de desencadear uma reaco de Hipersensibilidade tipo I, quando h mediao por IgE, ou tipo IV com mediao celular. Vamos ver uma imagem do que acontece. Aqui tipo IgE. Temos Edema e infiltrado intersticial por linfcitos, plasmcitos e eosinfilos. E h destruio tubular, claro. Portanto, vejam uma forma de hipersensibilidade quando temos formao de granulomas epiteliides na biopsia renal do doente estamos perante uma HS tipo IV com clulas gigantes multinucleadas. Nunca se esqueam que, apesar de ns termos dividido estas patologias em compartimentos glomerulares, tubulo-intersticiais e vasculares, eles esto interligado entre si e podem sempre evoluir para a cronicidade. Se um evolui para a cronicidade, acaba por afectar os restantes e o resultado so rins disfuncionais.

Chegou ao fim a aula mais fraquita do Universo. Em primeiro lugar queria agradecer aos senhores e senhoras que apoiam as obras que ocorrem na ala nascente do HSJ! SIMPLESMENTE MUITO OBRIGADO. Ana Penas pelo gravador e Paula pelos apontamentos que me permitiram perceber minimamente o que o homem dizia (ele e os 3,4 dcibeis de voz)... As imagens foram baseadas nas da aula e tiradas da net, portanto, a probabilidade de serem as mesmas baixa, mas d para perceber a ideia (I hope). Ah! E a desgravao est mais ou menos literal (bem... dentro dos possveis) Queria apenas deixar uns links que podem ser interessantes (ou no) para quem quiser ver umas glomerulonefritezitas e outras doencitas: http://pathweb.uchc.edu/ e http://library.med.utah.edu/WebPath/webpath.html Marcelo Sousa T. 3
(desgrava uma aula, vais ver que no di nada... E quando a desgravares, lembra-te de a entregares num prazo de 3 semanas)

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