III Diretrizes Brasileiras Sobre Dislipidemias e Diretriz de

III Diretrizes Brasileiras Sobre Dislipidemias e Diretriz de Preveno da Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia
Data final de elaborao da verso: 23 de agosto de 2001 Coordenador geral - Raul D. Santos Comisso de Redao e de Divulgao Srgio D. Giannini (SP) Raul D. Santos (SP) Francisco H. Fonseca (SP) Emlio H. Moriguchi (RS) Coordenadores I - Metabolismo lipdico Raul C. Maranho (SP) II - Aterognese Protsio Lemos da Luz (SP) III Determinaes laboratoriais Jos Carlos Lima (BA) IV - Classificao das dislipidemias Wilson Salgado Filho (SP) V - Lpides e aterosclerose: aspectos epidemiolgicos, clnicos e preventivos lvaro Avezum (SP) e Bruce Duncan (RS) VI - Estratificao de risco e metas lipdicas para a preveno da aterosclerose Andria A. Loures-Vale (MG) VII - Mudana do estilo de vida Jos Ernesto dos Santos (SP) VIII -Tratamento medicamentoso das dislipidemias Marcelo C. Bertolami (SP) IX - Dislipidemias em grupos especiais Andr A. Faludi (SP) X - Gentica e dislipidemias Francisco H. Fonseca (SP)
Participantes
Abel Pereira (SP), Abraho Afine Neto (GO), Agnaldo David de Souza (BA), Alvro Avezum (SP), Andr A. Faludi (SP), Andrei C. Spsito (SP), Andria A. Loures-Vale (MG), Ana Maria Lottenberg (SP), Antonio Carlos P. Chagas (SP), Antnio de Pdua Mansur (SP), Armnio Guimares (BA), Bruce Duncan (RS), Bruno Caramelli (SP), Cleonice Carvalho Coelho Mota (MG), Carisi Polanczyk (RS), Carlos Scherr (RJ), Dikran Armaganijan (SP), Dante M. Giorgi (SP), der Quinto (SP), Edgar P. de Mello (PE), Edna Nakandakare (SP), Egle Oppi (SP), Eliane Cotta de Faria (SP), Eloisa Janovich (SP), Emlio Moriguchi (RS), Francisco H. Fonseca (SP), Geraldo Picheth (PR), Giuseppe Dioguardi (SP), Guido Rosito (RS), Hermes Toros Xavier (SP), Ieda L. Lopes (SP), Ivana da Cruz (RS), Jaqueline S. Issa (SP), Jayme Diament (SP), Jos Antnio F. Ramires (SP), Jos Carlos Basques (MG), Jos Carlos Lima (BA), Jos Carlos Nicolau (SP), Jos Eduardo Krieger (SP), Jos Ernesto dos Santos (SP), Jos Jayme Galvo (SP), Jos Mendes Aldrighi (SP), Jos Paulo Novazzi (SP), Leonor Pinto de Almeida (SP), Liliana Paula Bricarello (SP), Lsia Rabelo (BA), Luciana Uint (SP), Luiz Antnio Machado Csar (SP), Luis Carlos Bodanese (RS), Luiz Introcaso (DF), Maria Cristina Izar (SP), Maria Eliane C. Magalhes (RJ), Maria Helena Catelli (MG), Marilia Scartezini (PR), Marcelo C. Bertolami (SP), Marcus V. B. Malachias (MG), Michel Batlouni (SP), Nabil Ghorayeb (SP), Nadine Clausell (RS), Neusa A. Forti (SP), Olavo Garcia F. Silva (PR), Otvio C. E. Gebara (SP), Otvio R. Coelho (SP), Protsio Lemos da Luz (SP), Raul C. Maranho (SP), Raul D. Santos (SP), Ricardo Stein (SC), Rosana Perim Costa (SP), Srgio D. Giannini (SP), Srgio Kaiser (RJ), Slvia Ihara (SP), Tania Martinez (SP), Thales de Carvalho (SC), Wilson Salgado Filho (SP).
Fontes de Financiamento: Laboratrios Bayer, Biolab, Merck, Sharpe & Dohme, Novartis, Pfizer, Sankyo Pharma e Sanofi.
Participaram da elaborao deste documento representantes das seguintes sociedades brasileiras: Cardiologia, Anlises Clnicas, Patologia Clnica (Medicina Laboratorial), Endocrinologia, Pediatria, Hipertenso, Nutrologia, Geriatria e Gerontologia, Nefrologia e Ginecologia e Obstetrcia.
Descrio do Mtodo de Coleta de Evidncias: Levantamento bibliogrfico no MEDLINE e INDEX MEDICUS Latino Americano, Consulta s Diretrizes Europias 1998 e Americanas 2001 e a Documentos de Consenso sobre Excesso de Peso e Tabagismo.
Prefcio
A doena aterosclertica a principal causa de mortalidade no Brasil. Essa doena multifatorial e a sua preveno passa pela identificao e controle, no s das dislipidemias, mas do conjunto dos fatores de risco. Este documento uma evoluo do II Consenso Brasileiro de Dislipidemias, pois, alm de versar sobre o controle dos lpides, abrange uma avaliao global do risco do indivduo desenvolver aterosclerose, assim como do tratamento do tabagismo, do exerccio fsico e do uso de frmacos adjuvantes para a preveno das manifestaes clnicas da aterosclerose. Alm disso, foi feita uma extensa reviso sobre os novos marcadores de risco coronariano orientando luz da literatura vigente no segundo semestre de 2001, a utilizao ou no desses testes. Este documento contm tambm um captulo sobre como interpretar estudos clnicos, apresenta o resumo dos principais estudos sobre o controle do colesterol e preveno da aterosclerose e sua custo-eficcia. A elaborao do documento passou por trs fases durante nove meses de trabalho: uma reunio com os participantes, diviso de grupos de trabalho sob superviso de coordenadores de grupo, entrega dos trabalhos pelos coordenadores, reavaliao com os mesmos e finalmente avaliao da comisso de redao. Publicaremos trs verses do documento: uma resumida, uma extensa e um livro sobre preveno de aterosclerose. A diretriz passar por atualizao constante e documentos acessrios podero ser divulgados a critrio da comisso de redao. Gostaria de agradecer o empenho de todos na elaborao da diretriz e contar com os colegas na fase principal do trabalho que ser a implementao das diretrizes na prtica clnica. Raul D. Santos Vice Presidente do Departamento de Aterosclerose da SBC 2000-2001 Coordenador das III Diretrizes Brasileiras Sobre Dislipidemias - Diretriz de Preveno da Aterosclerose
Resumo das III Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias e Diretriz de Preveno da Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia
As recomendaes deste documento seguem os seguintes critrios de evidncia adotados pela Sociedade Brasileira de Cardiologia: de resultados coletados para outros propsitos (testar outras hipteses); conjecturas racionais, experimentos com animais, ou baseados em modelos mecansticos de fisiopatologia; conduta antiga, adotada em prtica comum; opinies sem referncia a estudos anteriores. (Comisso de Cardiologia Baseada em Evidncias da Sociedade Brasileira de Cardiologia e Associao Mdica Brasileira no prelo). Nota: as recomendaes emitidas neste documento de forma geral refletem as evidncias de efetividade das intervenes. Portanto, no incorpora, de forma sistemtica, anlises de custo-efetividade. Desta forma, este documento no deve ser encarado como um guia global absoluto para servios preventivos em nvel de sade pblica.
Graus de Recomendaes
A) Conclusiva e/ou unanimemente recomendado (sempre usar): conduta teraputica conclusivamente til e segura; eficcia e segurana comprovadas (quase sempre se requer nveis de evidncia excelentes 1 ou 2). B) Recomendado como aceitvel, mas com ressalvas (deve-se geralmente indicar): conduta aceitvel e segura, grande potencial de utilidade, mas ainda sem comprovao conclusiva (evidncia menos slida). C) Recomendao indefinida ( inteiramente a critrio individual, usar ou no): conduta para a qual no h evidncia segura, nem favorvel, nem desfavorvel, quanto eficcia e segurana (pode ser conduta teraputica tradicionalmente utilizada, sem comprovao cientfica). D) Conduta teraputica no recomendada, embora possa, em alguns contextos de excepcionalidade ser adotada (opo muito fraca, geralmente no indicar): evidncia minimamente sugestiva de eficcia e segurana, embora se divise algum potencial de utilidade em algumas circunstncias. E) Conclusiva e/ou unanimemente no-recomendado (nunca usar): (Comisso de Cardiologia Baseada em Evidncias da Sociedade Brasileira de Cardiologia e Associao Mdica Brasileira no prelo).
I - Classificao das dislipidemias A) Classificao laboratorial:

Hipercolesterolemia isolada (aumento do colesterol total- CT e ou LDL-colesterol LDL-C) Hipertrigliceridemia isolada (aumento dos triglicrides-TG) Hiperlipidemia mista (aumento do CT e dos TG) Diminuio isolada do HDL-colesterol (HDL-C) ou associada a aumento dos TG ou LDL-C.
Nveis de Evidncia
Nvel 1 - Evidncia baseada em mltiplos estudos randomizados, controlados, amplos, concordantes e com poder estatstico adequado; preferencialmente com reviso sistemtica conclusiva. Nvel 2 - Evidncia baseada em poucos estudos randomizados, controlados, concordantes, de mdio porte ou metanlise de vrios estudos dessa natureza, pequenos (equivalendo a estudo de moderado porte). Nvel 3 - > 1 estudo randomizado, controlado, de tima qualidade. Nvel 4 - > 1 estudo de coorte de alta qualidade Nvel 5 - > 1 estudo de caso-controle de alta qualidade Nvel 6 - > 1 srie de casos de alta qualidade - inclui registros. Nvel 7 - Evidncia apenas baseada em: extrapolaes 4
Valores de referencia dos lpides para indivduos >20 anos de idade Lpides CT <200 200-239 240 LDL-C <100 100-129 130-159 160-189 190 HDL-C < 40 >60 TG < 150 150-200 200-499 500 timo Limtrofe Alto Muito alto Baixo Alto timo Desejvel Limtrofe Alto Muito alto timo Limtrofe Alto Valores Categoria
Arq Bras Cardiol volume 77, (suplemento III), 2001
Diretrizes de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose
B) Classificao etiolgica
Dislipidemias primrias - origem gentica Dislipidemias secundrias - Causadas por outras doenas ou uso de medicamentos: hipotireoidismo, diabetes melito (DM), sndrome nefrtica, insuficincia renal crnica, obesidade, alcoolismo, ictercia obstrutiva, uso de doses altas de diurticos, betabloqueadores, corticosterides, anabolizantes.
rose sobre o qual devemos agir para diminuir a morbi-mortalidade. A preveno deve ser baseada no risco absoluto de eventos coronarianos. Todos os indivduos devem ser submetidos mudana do estilo de vida (MEV) - dieta, exerccio, absteno do fumo, perda de peso.
Fatores de risco para aterosclerose que modificam as metas de LDL-C: Fumo Hipertenso arterial sistmica (PA 140/90mmHg) HDL-C* <40mg/dL Diabetes melito (diabticos so considerados como portadores de aterosclerose) Idade (45 anos para homens e 55 anos para mulheres) Histria familiar precoce de aterosclerose (parentes de primeiro grau <55 anos para homens e <65 anos para mulheres) *HDL-C >60mg/dL so considerados um fator protetor devendo ser descontado um fator de risco da soma.
II - Avaliao laboratorial das dislipidemias

O perfil lipdico definido pelas determinaes do CT, HDLC, TG e, quando possvel, do LDL-C* aps jejum de 12h a 14h. * Frmula de Friedewald: LDL-C = CT HDL-C TG/5 (vlida se TG <400mg/dL). O perfil lipdico dever ser realizado em indivduos com um estado metablico estvel, dieta habitual e peso devem ser mantidos por pelo menos duas semanas antes da realizao do exame. Levar em considerao que aps qualquer doena ou cirurgia em geral, o perfil lipdico do paciente poder estar temporariamente comprometido. Recomenda-se, portanto, aguardar pelo menos oito semanas para a determinao dos lpides sangneos. Nenhuma atividade fsica vigorosa deve ser realizada nas 24h que antecedem o exame. Realizar as dosagens seriadas sempre que possvel no mesmo laboratrio para tentar minimizar o efeito da variabilidade analtica. Evitar a ingesta de lcool nas 72h que antecederem a coleta do sangue. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 4.
A) Baixo risco: Risco absoluto de eventos < que 10% em 10 anos. Indivduos com 1 FR (excetuando DM) alm do colesterol (LDL-C >160mg/dL). No necessrio o uso de escores de risco. Recomendao: Meta LDL-C <130mg/dL, entretanto, tolera-se LDL-C at 160mg/dL. Perfil desejado: CT <200mg/dL, HDL-C >40mg/dL e TG <150mg/dL. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2.
Dosagem da homocistena, Lp(a) e fatores hemostticos

No recomendada a determinao rotienira da homocistena, Lp(a), fibrinognio e outros fatores hemostticos. Grau de recomendao: C. Nvel de evidncia: 3.
Nvel de LDL-C (mg/dL) At 159 160 - 190 >190
#
Recomendao Orientao Verificaes 6 meses* 3 meses*
MEV MEV MEV tratamento medicamentoso
Protena C reativa de alta sensibilidade (PCR-as)

Recomendao A protena C reativa de alta sensibilidade (PCR-as) poder ser determinada no auxlio da estratificao do risco de aterosclerose clnica. Indivduos acima do 3o percentil de distribuio encontram-se sob risco relativo maior de eventos do que os nos percentis 1 e 2. Nesses indivduos deve ser considerada mudana agressiva do estilo de vida e controle dos fatores de risco presentes. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2.
O tratamento medicamentoso nessa faixa de risco opcional e dever ser iniciado dependendo da intensidade dos FR: tabagismo importante (>40 cigarros dia), histria familiar importante, HDL-C muito baixo.
B) Mdio risco: risco de evento >10% porm menor do que 20% em 10 anos. Indivduos com 2 FR (excetuando DM) alm do colesterol (LDL-C >160mg/dL). Recomendao: Meta LDL <130mg/dL Grau de recomendao para o LDL-C: A. Nvel de evidncia: 1. Perfil desejado: CT <200 mg/dL, HDL-C > 40 mg/dL e TG< 150 mg/dL. Grau de recomendao para os TG e HDL-C: B. Nvel de evidncia: 2. O clculo do risco absoluto de eventos poder ser fei5
III - Estratificao de risco e metas lipdicas de tratamento para a aterosclerose Estratificao de risco
O LDL-C fator causal e independente de ateroscle-
Arq Bras Cardiol volume 77, (suplemento III ), 2001
Recomendao Nvel de LDL-C (mg/dL) At 160 >160 Orientao verificaes
nos (morte, IAM e angina de peito) em 10 anos. So atribudos pontos para idade, presso arterial sistlica (PAS) e diastlica (PAD), CT, HDL-C, fumo (qualquer cigarro no lti-
MEV 3 meses tratamento medicamentoso Passo 1 Idade Homens -1 0 1 2 3 4 5 6 7 Mulheres -9 -4 0 3 6 7 8 8 8
to pelo uso do escore de risco de Framingham (ERF) que avalia o risco de eventos coronarianos em 10 anos. C) Alto risco: risco de evento >20% em 10 anos ou >20% extrapolando-se a idade para os 60 anos de vida. Indivduos com > de 2 FR (excetuando DM) alm do colesterol (LDL-C >160mg/dL), principalmente homens com idade acima dos 55 anos e outros FR associados, diabticos e portadores de doena aterosclertica coronariana ou no (aneurisma de aorta, insuficincia vascular perifrica ou doena cerebrovascular sintomtica). Portadores de sndromes genticas, como a hipercolesterolemia familiar e a hiperlipidemia familiar combinada, tambm se encontram nesse grupo. O clculo do risco absoluto de eventos poder ser feito pelo uso do escore de risco de Framingham. O ERF d uma idia do risco de eventos coronarianos em diabticos, entretanto, no recomendado para se estabelecer a meta lipdica, j que a mesma nesses indivduos LDL-C <100mg/ dL. Da mesma forma, o ERF no indicado para os indivduos portadores de manifestaes clnicas da aterosclerose ou dislipidemias de origem gentica. Recomendao: preveno primria de alto risco e preveno secundria - meta: LDL <100mg/dl Grau de recomendao para o LDL-C: A. Nvel de evidncia: 1. Perfil desejado: CT <200mg/dL, HDL-C >40mg/dL (HDL-C >45mg/dL em diabticos) e TG <150mg/dL. Recomendao para o CT: A. Nvel de evidncia: 2. Grau de recomendao para o HDL-C e TG: B. Nvel de evidncia: 2.
30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74
Passo 2 Colesterol Total < 160 160-199 200-239 240-279 280 Homens -3 0 1 2 3 Mulheres -2 0 1 1 3
Passo 3 HDL-C <35 35-44 45-49 50-59 60 Homens 2 1 0 0 -1 Mulheres 5 2 1 0 -3
Passo 4 PAS PAD < 80 80-84 85-89 90-99 100 Homens 0 0 1 2 3 Mulheres -3 0 0 2 3
Recomendao Nvel de LDL-C (mg/dL) Orientao Verificaes MEV 3 meses 100-129 # 130 tratamento medicamentoso imediato
#
< 120 120-129 130-139 140-159 160
Recomendao: LDL-C entre 100 e 129mg/dL, nesses casos, no obrigatrio o incio do tratamento medicamentoso imediato j nesses nveis. Se aps trs meses as metas no forem atingidas, recomenda-se iniciar o tratamento medicamentoso.
Quando os valores da PAS e PAD discordarem usar o mais alto.
Passos 5 e 6
Uso de escores de risco de Framingham como ferramenta de auxlio na estratificao do risco de eventos clnicos coronarianos
O ERF calcula o risco absoluto de eventos coronaria6
Diabetes Sim No Fumo Sim No
Homens 2 0 2 0
Mulheres 4 0 2 0
Passo 7 somar os pontos Idade+ CT+ HDL-C+ PAS ou PAD + DM + Fumo = total de pontos
compensao do DM. Absteno do consumo de lcool recomendada em todos os casos de dislipidemias. Grau de recomendao: A. Nvel de evidncia: 2.
Antioxidantes e lcool
Passo 8 veja o risco absoluto nas tabelas Homens Pontos <-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Homens Risco de DAC em 10 anos % 2 3 3 4 5 7 8 10 13 16 20 25 31 37 45 53 Mulheres Pontos -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 15 16 17 Mulheres Risco de DAC em 10 anos % 1 2 2 2 3 3 4 4 5 6 7 8 10 11 13 15 20 24 27
No se recomenda o uso destes alimentos para o tratamento das dislipidemias nem para a preveno da aterosclerose. Grau de recomendao: D. Nvel de evidncia: 1 para suplementao com os antioxidantes e 4 para o lcool.
B) Exerccio fsico
Devem ser adotadas, com freqncia de trs a seis vezes por semana, sesses de em mdia, 40min de atividade fsica aerbia. A zona alvo do exerccio aerbio deve ficar na faixa de 60% a 80% da freqncia cardaca mxima, observada em teste ergomtrico, realizado na vigncia dos medicamentos de uso corrente. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2.
C) Tabagismo
O tabagismo deve ser combatido de forma agressiva. O tratamento do tabagismo passa por duas etapas: abordagem cognitivo comportamental e farmacoterapia. Grau de recomendao: A. Nvel de evidncia: 2.
mo ms) e presena ou no de DM. Aps o clculo dos pontos deve-se consultar a tabela anexa para ambos os sexos.
Excesso de peso, obesidade e sndrome plurimetablica

O excesso de peso (ndice de massa corprea IMC>25kg/m2), principalmente acmulo de gordura na regio abdominal, est associado a um maior risco de doena aterosclertica. A medida da circunferncia da cintura permite-nos identificar portadores de obesidade andrognica. Risco muito aumentado: medida de cintura >88cm mulheres e >102cm nos homens. Recomendao: Nesses indivduos, enfatizamos que a MEV que levem perda de peso, tais como exerccio, dieta e, em casos especficos, farmacoterapia de extrema importncia. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2.
V - Tratamento medicamentoso das dislipidemias A) Vastatinas ou estatinas ou inibidores da HMG-CoA redutase

So os medicamentos de escolha para se reduzir o LDLC em adultos. Assim, para o tratamento adequado devem ser atingidas as metas de LDL-C propostas, utilizando-se as doses necessrias (lovastatina 20mg-80mg, sinvastatina 10mg-80mg, pravastatina 20mg-40mg, fluvastatina 10mg80mg, atorvastatina 10mg-80mg, cerivastatina 0,2mg-0,8mgretirada do mercado em agosto de 2001 para avaliao de segurana). Uma vez estabelecido o tratamento este dever ser seguido por tempo indeterminado. As vastatinas devem ser suspensas caso haja aumento das aminotransferases >3 vezes os valores normais, ou se houver dor muscular ou aumento da creatinoquinase >10 vezes o valor normal. Grau de recomendao: A. Nvel de evidncia: 1.
IV - Mudanas do estilo de vida (MEV) A) Tratamento diettico
B) Resinas de troca
Para a hipercolesterolemia recomenda-se dieta pobre em colesterol e gorduras saturadas. Para a hipertrigliceridemia, os que apresentam quilomicronemia, devem reduzir a ingesto de gordura total da dieta. Na hipertrigliceridemia secundria obesidade ou diabetes, recomenda-se, respectivamente, dieta hipocalrica, restrio de carboidratos e A colestiramina nas doses 16g-24g/dia reduz o LDL-C (15%-30%) e o risco de eventos coronarianos. frmaco de escolha em crianas e como adjuvante s vastatinas. No deve ser usada na hipertrigliceridemia. Grau de recomendao: A. Nvel de evidncia: 2. 7
C) Fibratos
So indicados no tratamento da hipertrigliceridemia endgena quando houver falha das MEV ou quando esta for muito elevada (>500mg/dL). Doses dos fibratos (genfibrosila 600mg-1200mg, bezafibrato 600 mg/dia e 400mg da forma de subtrao lenta, etofibrato 500mg/dia, fenofibrato micronisado- 200mg/dia, fenofibrato 250mg/dia, ciprofibrato 100mg/dia). Tm papel na preveno da aterosclerose clnica em indivduos com as caractersticas dos estudos de Helsinki e VA-HIT. Grau de Recomendao: A. Nvel de evidncia: 2.
VI - Dislipidemias em grupos especiais A) Sndromes isqumicas agudas (SIA)

O perfil lipdico dever ser determinado em todos os portadores de SIA preferencialmente nas primeiras 24h aps o evento. Aps esse perodo o LDL-C diminui. As vastatinas esto indicadas para os indivduos no IAM ou angina instvel se o LDL-C 130mg/dL. Para os com LDL-C 100mg/dL-129mg/dL o uso fica a critrio do mdico e se LDL-C <100mg/dL no h indicao nesse momento. O LDL-C dever ser reavaliado 2 meses aps o evento agudo e seguidas as recomendaes da preveno secundria. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2.
D) cido nicotnico
Na forma tradicional, utiliza-se a dose de 2g a 6g/dia ajustadas conforme o efeito ou a tolerncia. O acipimox dose 250mg at 3 vezes ao dia. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2.
B) Idosos (>70 anos)

Nessa faixa etria, deve ser dada especial ateno ao afastamento de causas secundrias de dislipidemias. Os estudos de preveno secundria com vastatinas mostram alta eficcia nessa faixa etria. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2.
E) mega-3
Os mega-3 reduzem os TG. A dose mnima recomendada de 4g/dia. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2.
F) cido acetil saliclico (AAS)

O AAS nas doses acima de 100mg/dia deve ser prescrito para indivduos que se encontrem sob alto risco de eventos cardiovasculares sem contra-indicao. Indivduos hipertensos devem ter a presso controlada. Grau de recomendao: A. Nvel de evidncia: 1.
C) Mulheres no perodo climatrico ps-menopausal

Embora os estrognios melhorem o perfil lipdico no h indicao da terapia de reposio hormonal para a preveno da aterosclerose. Grau de recomendao C na preveno primria. Nvel de evidncia: 4. Grau de recomendao D na preveno secundria. Nvel de evidncia: 2.
G) Inibidores da enzima de converso (IECA)

Os IECA devem ser prescritos para indivduos em preveno secundria principalmente os que apresentem disfuno ventricular esquerda ou para diabticos que apresentem algum outro FR associado ou nefropatia. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 1.
D) Mulheres 20-45 anos e homens 20-35 anos

A MEV devem ser enfatizadas em adultos jovens com LDL 130. Entretanto, deve se considerar terapia hipolipemiante para indivduos com LDL-C entre 160mg/dL-189mg/ dL, principalmente em fumantes. Aqueles com LDL-C >190mg/dL devem receber terapia hipolipemiante como os adultos mais velhos. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2.
H) Betabloqueadores (BB)
Os BB devem ser prescritos para indivduos que sofreram IAM principalmente os que apresentam disfuno ventricular Grau de recomendao: A. Nvel de evidncia: 1.
I - Metabolismo Lipdico
Aspectos gerais
As espcies moleculares de lpides presentes no plasma, mais importantes do ponto de vista fisiolgico e clnico, so os cidos graxos, os triglicrides, referidos tambm como triacilgliceris, os fosfolpides e o colesterol. Os cidos graxos podem ser saturados (sem duplas ligaes entre seus tomos de carbono), mono ou poliinsaturados com uma ou mais duplas ligaes na sua cadeia. Nos animais, os resduos de cidos graxos predominantes so os que tm cadeia com 16 e com 18 tomos de carbono o palmtico e o esterico, que so saturados, o olico e o linolico, que so insaturados. Os triglicrides so a forma de armazenamento energtico mais importante no organismo, constituindo depsitos no tecido adiposo e muscular. Os fosfolpides tm, entre outras, a funo primordial de formar a bicamada que a estrutura bsica das membranas celulares. O colesterol precursor dos hormnios esterides, dos cidos biliares, da vitamina D, alm de ter importantes funes nas membranas celulares, influenciando na sua fluidez e no estado de ativao de enzimas ligadas a membranas. dade intermediria, as IDL. Uma outra lipoprotena de interesse clnico a lipoprotena (a) [Lp(a)]. Os quilomcrons so os responsveis pelo transporte dos lpides da dieta (via exgena) 1. O transporte de lpides de origem heptica ocorre por meio da VLDL e LDL, que caracteristicamente contm apoB-100 (via endgena). Os triglicrides das VLDL, assim como os dos quilomcrons, so hidrolizados pela lipase de lipoprotena (referida mais comumente, em anglicismo, como lipase lipoprotica) 2. Os cidos graxos so liberados para os tecidos e metabolizados. Os quilomcrons se transformam em remanescentes que so removidos pelo fgado por receptores especficos, sendo que o mais aparente o receptor da LDL 1. Uma parte das VLDL se transforma em LDL aps a perda de componentes de superfcie lipdicos e proticos. As VLDL trocam triglicrides por steres de colesterol com as HDL e LDL por intermdio da protena de transferncia de colesterol esterificado (CETP) 3. Tanto as VLDL como as LDL sero removidas no fgado por intermdio de ligao com receptores especficos 4. Dentre eles, o receptor da LDL tambm denominado receptor B,E o mais importante. A expresso desses receptores a principal responsvel pelo nvel de colesterol no sangue e depende da atividade da enzima HMG-CoA redutase (hidrxi-metil-glutaril CoA redutase) que a enzima limitante da sntese do colesterol heptico 5. As partculas de HDL 6 so formadas no plasma e compartimento extravascular. A apo A-I e a apo AII representam o principal contedo protico da HDL. O colesterol livre da HDL esterificado pela ao da lecitina colesterol acil transferase (LCAT). A HDL carrega o colesterol at o fgado onde este ser eliminado no chamado transporte reverso do colesterol.
Lipoprotenas, estrutura e funo

As lipoprotenas so responsveis pelo transporte dos lpides no plasma e so compostas por lpides e protenas, as chamadas apolipoprotenas (apo). As apolipoprotenas tm diversas funes no metabolismo das lipoprotenas como: montagem da partcula (apo B100 e B48), meio ligante a receptores de membrana que as captam para o interior da clula (apo B100 e E) ou co-fatores enzimticos (apos CII, CIII e AI). Existem quatro grandes classes de lipoprotenas: as maiores e menos densas ricas em triglicrides, os quilomcrons, de origem intestinal, e as lipoprotenas de densidade muito baixa ou VLDL de origem heptica (tab. I). As lipoprotenas de densidade baixa, as LDL, e as lipoprotenas de densidade alta, as HDL so ricas em colesterol. Existe ainda uma quinta classe, as lipoprotenas de densi-
Subfraes de lipoprotenas
As grandes classes de lipoprotenas como as VLDL, as LDL e as HDL no so compostas de partculas homogneas. Apresentam subclasses distintas de partculas que diferem em tamanho, densidade e composio qumica. Tais
Tabela I - Principais classes e caractersitcas das lipoprotenas plasmticas Lipoprotenas Densidades (g/dL) Dimetro () CE Quilomcrons VLDL IDL LDL HDL2 HDL3 <0,95 <1,006 1,006 1,019 1,019 1,063 1,063 1,125 1,125 1,210 800 5.000 300 800 250 350 180 280 90 120 50 90 5 12 23 38 16 12 CL 2 7 8 10 6 3 Composio (%) TG 84 55 32 9 4 4 Apolipoprotenas FL 7 18 21 22 30 26 PR 2 8 16 21 44 55 B-48; E; C A-I; A-II; A-IV B-100; E; C B-100; E; C B-100 A-I; A-II A-I; A-II
CE- colesterol esterificado; CL- colesterol livre; TG- triglicrides; FL- fosfolpedes; PR- protenas.
subclasses podem ser separadas por tcnicas de eletroforese, ultracentrifugao e outras. No tocante s subclasses da LDL, os indivduos podem ser categorizados de acordo com a uma predominncia de partculas grandes, menos densas (fentipo A) ou pequenas, mais densas (fentipo B) 7. O fentipo B est associado a nveis de triglicrides plasmticos elevados, concentraes reduzidas de HDL e maior risco de doena arterial coronria (DAC) quando comparado ao fentipo A. Embora o fentipo B seja determinado geneticamente, sofre forte influncia de sexo, idade e fatores ambientais, como obesidade abdominal, uso de contraceptivos orais e a concentrao de gordura e carboidratos da dieta 8. A reduo dos nveis plasmticos de colesterol e triglicrides por meio de dieta e hipolipemiantes orais pode modificar o perfil de subclasses de LDL promovendo aumento da concentrao das partculas maiores e reduo da concentrao das menores. A HDL tambm apresenta subclasses que diferem na concentrao de apolipoprotenas e composio lipdica, assim como tamanho e carga, e podem exibir diferentes funes no metabolismo lipdico 9.
Lipoprotena (a) [Lp(a)]

A Lp(a) semelhante a LDL, mas contm uma glicoprotena adicional, denominada apolipoprotena (a) [apo (a)], acoplada apo B por pontes de dissulfeto. Tal glicoprotena pertence famlia do plasminognio e atua como um inibidor competitivo do ativador do plasminognio tecidual (t-PA) inibindo a gerao da plasmina e a fibrinlise. Caractersticas que conferem Lp(a) propriedades pr-aterognicas. A concentrao plasmtica da Lp(a) determinada pelo gene da apo(a) localizado no cromossomo 6. Nada menos que 34 isoformas de apo(a) foram descritas. O tamanho da cadeia peptdica da apo (a) decorrente do nmero de kringles ou alas IV semelhantes ao plasminognio determinados pelo gene. Aparentemente, a Lp(a) no tem nenhuma funo no transporte dce lipdeos. Portanto, sua ausncia do plasma no acarreta transtornos metablicos. Pelo contrrio, diversos estudos, inclusive prospectivos tm demonstrado que a Lp(a) representa um fator de risco independente para aterosclerose coronariana e de artrias cerebrais nas raas branca e amarela. Na raa negra, a concentrao plasmtica dessa lipoprotena elevada, sem que haja correlao com a aterosclerose 10,11.
demia associada a hipercolesterolemia. O aumento de VLDL pode ser devido a aumento da produo da lipoprotena pelo fgado ou diminuio da catabolizao da VLDL, isto , reduo do processo de liplise da lipoprotena, catalisado pela lipase da lipoprotena. Diminuio da sntese da lipase da lipoprotena ou mutaes no gene da enzima, que resultam em diminuio da atividade da enzima, so causas de diminuio da liplise. Podem ocorrer, no entanto, mutaes no gene da apo CII, que estimula a ao da lipase da lipoprotena, o que tambm resulta em diminuio da liplise, acmulo de VLDL e hipertrigliceridemia14. O acmulo da LDL no compartimento plasmtico resulta em hipercolesterolemia. Pode ocorrer por defeito no gene do receptor de LDL com conseqente dficit na expresso ou funo dos receptores de LDL, diminuindo o catabolismo da lipoprotena, especialmente pelo fgado. At o momento, mais de 250 mutaes do receptor de LDL foram detectadas em portadores de hipercolesterolemia familiar 15. Mutao no gene, que codifica a apo B100 pode levar a acoplamento deficiente da LDL ao receptor e hipercolesterolemia 16. A maioria dos pacientes com hipercolesterolemia pertence ao grupo das hipercolesterolemia polignicas. Nesse defeito metablico, ocorre uma complexa interao entre mltiplos fatores genticos e ambientais que determinam a concentrao da LDL no plasma. Esses fatores esto ligados a responsividade dieta, regulao da sntese de colesterol e cidos biliares, ao metabolismo intravascular de lipoprotenas ricas em apoB e regulao da atividade do receptor de LDL. O alelo apoE4 pode contribuir para o aumento da colesterolemia 17. Outros mecanismos fisiopatolgicos esto tambm envolvidos na gnese das dislipidemias, mas os acima descritos esto entre os mais ilustrativos para o entendimento dos defeitos envolvendo o metabolismo de lpides.
II - Aterognese
Definio - Aterosclerose um processo dinmico, evolutivo, a partir de dano endotelial de origem multifatorial, com caractersticas de reparao tecidual. Curso evolutivo - Os fatores de risco so capazes de lesar o endotlio vascular causando disfuno endotelial 18. A partir do dano vascular, ocorre a expresso de molculas de adeso que mediaro a entrada de moncitos em direo ao espao intimal, que por sua vez englobaro lipoprotenas modificadas (predominantemente LDL oxidadas), originando as clulas espumosas. Diferentes mediadores inflamatrios so liberados no espao intimal, perpetuando e ampliando o processo, levando finalmente formao da placa aterosclertica 18. Esta constituda por elementos celulares, componentes da matriz extracelular e ncleo lipdico. As placas podem ser divididas em estveis ou instveis. As primeiras caracterizam-se por predomnio de colgeno, organizado com capa fibrosa espessa, escassas clulas inflamatrias e ncleo lipdico menos proeminente. As ltimas apresentam atividade inflamatria intensa, especialmente nos seus ngulos, com grande atividade proteoltica,
Lipoprotenas modificadas
As lipoprotenas podem ser modificadas in vivo, por oxidao, glicao, dessializao. Essas modificaes parecem ser responsveis pelo desencadeamento do processo aterognico 12,13.
Bases fisiopatolgicas das dislipidemias primrias

O acmulo de VLDL no compartimento plasmtico resulta em hipertrigliceridemia, principalmente, podendo ocorrer tambm hiperlipidemia mista, ou seja, hipertrigliceri10
ncleo lipdico proeminente e capa fibrtica tnue. Tem sido sugerido que a ruptura das placas parece relacionar-se com as suas caractersticas morfolgicas e bioqumicas, e no com seu grau de estenose 19. Ao longo da vida, pequenas rupturas/tromboses parecem ocorrer, determinando remodelao das placas, freqentemente sem manifestaes clnicas. Todavia, o grau de trombose sobreposta placa rota determinar a magnitude do evento cardiovascular 20. Mais recentemente, o papel da adventcia vem sendo revisto na aterognese, a partir de observaes histopatolgicas, demonstrando a presena de clulas inflamatrias e de agentes infecciosos que poderiam migrar para o espao intimal 21.
III Determinaes Laboratoriais

Este documento tem por objetivo discutir as limitaes e dificuldades encontradas na dosagem e interpretao dos resultados do perfil lipdico 22, composto pelas medies de colesterol total (CT), triglicrides (TG), HDL-colesterol (HDL-C) e, quando possvel, o LDLcolesterol (LDL-C), e suas repercusses em nvel de deciso clnica, fornecendo subsdios para que o clnico atue adequadamente. * Frmula de Friedewald: LDL-C = CT HDL-C TG/5 (vlida se TG <400mg/dL).
Recomendaes 25-29: - No se recomenda o exame dos lpides totais, uma vez que existem mtodos disponveis para dosagens especficas de cada um dos principais componentes isoladamente. a) A eletroforese de lipoprotenas (lipidograma) uma metodologia semiquantitativa, portanto no recomendada para a avaliao de risco de doena arterial coronariana (DAC). A indicao especfica da eletroforese d-se em casos especiais como diferenciar entre as hiperlipidemia do tipo IIb e tipo III (Fredrickson) e na constatao de ausncia de lipoprotenas. b) Recomenda-se tambm, no mais utilizar o termo lipidograma para se referir ao perfil lipdico. c) Alm de seguir estas recomendaes fundamental que o laboratrio participe de programas de controle externo da qualidade. d) Recomenda-se usar o termo perfil lipdico. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 4.
Variaes biolgicas
Os coeficientes de variao biolgica (CVb) foram determinados a partir de estudos metanlise 23,24 (tab. V). Essas variaes so significativas e junto com a variao analtica compem a variao total a que uma dosagem de lpides est sujeita, sendo responsveis pela maior parte da variabilidade encontrada. A expressiva variabilidade biolgica dos TG permite que os resultados variem muito entre determinaes sucessivas e deve ser levado em conta na interpretao desse ensaio. Recomendaes para minimizar as variaes pranalticas 25-29: A) O perfil lipdico dever ser realizado em indivduos com um estado metablico estvel. B) A dieta habitual e o peso devem ser mantidos por pelo menos duas semanas antes da realizao do exame. C) Aps infarto agudo do miocrdio (IAM) ou acidente vascular cerebral (AVC) a amostra do paciente deve ser obtida nas primeiras 24h ou depois de decorridas pelo menos oito semanas. D) importante assinalar, no entanto, que os valores obtidos em amostras de sangue colhidas nas primeiras 24h do evento isqumico (IAM), os resultados correspondam efetivamente ao perfil lipdico do paciente. Entretanto nos demais dias da fase considerada aguda do episdio, os valores de lpides sangneos se mostram reduzidos, o que pode prejudicar a interpretao dos exames. Assim, se os valores alcanados j demonstrarem hiperlipidemia, significa que o paciente apresenta na verdade, uma hiperlipidemia acentuada. Se os valores forem os de referncia, no entanto, pode a rigor, estar ocorrendo uma noo equivocada, j que os valores lipdicos esto normalmente reduzidos aps as primei11
Variaes nas dosagens dos lpides

As variaes muito grandes na dosagem do perfil lipdico limitam sua utilidade clnica, por isso devem ser conhecidas e controladas, na medida do possvel. Estas variaes podem ser analticas, quando relacionadas metodologia e procedimentos utilizados pelos laboratrios, e pr-analticas, quando relacionadas a fatores intrnsecos do indivduo, estilo de vida, uso de medicaes, doenas associadas, procedimentos de coleta e preparo da amostra. Os fatores pr-analticos, especialmente os de origem biolgica, so os principais responsveis pela variabilidade dos resultados e encontram-se nas tabelas II e III 23,24.
Variaes analticas
O National Cholesterol Education Program (NCEP), por meio do Laboratory Standardization Panel (LSP), estabeleceu critrios e recomendaes para adequar e orientar o desempenho dos laboratrios 25-29 (tab. IV). Sua adoo garante que a contribuio do laboratrio para a variao total na dosagem dos lpides seja a menor possvel. A variabilidade introduzida pela metodologia e procedimentos laboratoriais pode ser avaliada pelo coeficiente de variao analtico (CVa) e pelo vis. A somatria desses parmetros, conforme estatstica [(CVa x 1.96*) + vis = erro total], caracteriza o erro total analtico para um intervalo de confiana de 95%. Vale referir aqui os mtodos recomendados para cada dosagem e reforar que, atualmente, j no se adotam algumas metodologias laboratoriais.
Tabela II - Principais fontes de variao pr-analtica do perfil lipdico 23-24 Variveis fisiolgicas Idade Sexo Variabilidade biolgica O efeito da idade nos resultados dos exames laboratoriais tem sido reconhecido pelo ponto que separa o intervalo de referncia que distingue as populaes peditrica, adolescente, adulta e geritrica. Entre 15 e 55 anos de idade h um progressivo aumento dos nveis de CT e LDL-C, com nveis bastante baixos em mulheres pr-menopausa, talvez pelo efeito protetor dos estrgenos, quando comparados a homens da mesma idade. Os componentes do perfil lipdico sofrem flutuaes ao longo do tempo em resposta a vrios estmulos. A magnitude dessas flutuaes so prprias de cada indivduo e caracterizam a variabilidade biolgica intra-individual. As variaes mdias em indivduos saudveis, em termos de coeficiente de variao (CV%) podem ser resumidas em: CT, HDL-C e LDL-C cerca de 10% e para os TG cerca de 25%. Portanto, para os TG, variaes muito expressivas entre duas determinaes podem ser encontradas, considerando-se apenas a influncia da variabilidade biolgica. Durante a gravidez, sobretudo no 2 e 3 trimestres, existe um incremento do metabolismo havendo uma maior mobilizao dos lipdios, deter minando com isto uma elevao dos nveis sricos das apolipoprotenas, TG e CT, sobretudo o LDL-C. Esses nveis voltam ao normal aps a 10 semana do parto em mes que no amamentam no peito seus filhos. A dieta e o exerccio interferem nos resultados obtidos em vrios exames laboratoriais. Os vegetarianos tendem a apresentar nveis de lpides e lipoprotenas menores do que os no vegetarianos. Dieta rica em gordura saturada, em geral, so lipognicas e o efeito varia dependendo da quantidade de ingesta de cidos graxos. Carboidratos complexos e cidos graxos mono e poliinsaturados, quando substituem os cidos graxos saturados, tendem a baixar os nveis de LDL-C. Uma dieta rica em leo de peixe diminui os nveis de triglicrides e VLDL presumivelmente porque o leo de peixe tem a habilidade para inibir a sntese dos triglicerdes da VLDL. O efeito da cafena nos nveis lipdicos tem sido controverso, parece ser influenciado pelos mtodos de fabricao do caf. Os achados em um estudo duplo cego, confrontando um grupo que usa caf contendo cafena com outro que usa caf descafeinado, por um perodo de seis semanas, mostram uma insignificante modificao nos nveis de triglicerides, colesterol e HDL-C, sugerindo que a cafena no a substncia do caf que eleva o nvel de colesterol total. O consumo de etanol, especialmente em sujeitos que usualmente no consomem lcool, aumentam os nveis de TG da frao VLDL. O uso moderado (<30g/dia) contribui para a elevao dos nveis de HDL-C, apolipoprotenas AI e AII. Quando exceder 80 g/ dia, a sntese de VLDL estimulada junto com ativao da lipase lipoprotica. A lipase lipoprotica ir hidrolizar os triglicerides da VLDL, resultando em nveis aparentemente normais de VLDL no plasma, apesar do aumento de sntese de VLDL. O tabagismo hbito de vida que, sem dvida, tem maior impacto na sade como um todo e, sobretudo, como interferente no perfil bioqumico e celular, como tambm reduz os nveis de HDL-C srico que est relacionado com o nmero de cigarros fumados por dia. Coleta da Amostra
Gravidez
Estilo de vida
Durao de jejum O colesterol total pode ser determinado em pacientes recm alimentados, porm a lipemia, quando presente, pode interferir na metodologia de quantificao do colesterol. A padronizao para a realizao do perfil lipdico recomenda jejum de 12h a 14h prvio coleta da amostra. Os valores de referncia do NCEP, no qual se baseiam os documentos de consenso, foram obtidos com jejum de 12h. Postura durante A mudana da posio deitada para a erecta ou sentada, pode resultar na troca da gua corprea do compartimento intravascular para o extravascular, resultando em alterao na diluio do sangue. Amostras sangneas obtidas em indivduos que estiveram deitados durante 5min e em seguida se sentaram podem apresentar 10 % de reduo no nvel de colesterol total e 12% nos nveis de triglicrides. Portando recomendvel que a puno venosa seja realizada na posio sentada, devendo o paciente permanecer desta maneira em torno de 10min a 15min antes da realizao da coleta. A utilizao do torniquete, por baixar a presso sistlica, mantm uma efetiva presso de filtrao dentro dos capilares, resultando na transferencia das pequenas molculas e fluidos do espao intravascular para o espao intersticial. A sua permanncia por mais de 1min at 3min pode resultar em hemoconcentrao, causando elevao de macro molculas que no so capazes de penetrar na parede dos capilares, como o aumento de 5% no nvel de colesterol srico. Caso a durao deste torniquete seja superior a 5min, o aumento do nvel do colesterol pode oscilar entre 10% a 15%. Visando minimizar o efeito torniquete, este dever ser desfeito to logo a agulha penetre na veia. Atividades fsicas como caminhadas, atividades extenuantes como a prtica de esporte em academias e maratonas, podem afetar os resultados de vrios exames. Em funo da transferncia de lquidos do volume intravascular para o intersticial, face sudorese durante o exerccios, ocorre uma elevao dos nveis proticos, contudo causando uma efeito benfico a longo termo, pela reduo dos nveis de LDL-C, Apo B, e elevao do HDL-C e Apo AI. Recomenda-se no praticar exerccios extenuantes na noite que precede coleta, muito menos na manh do dia em questo. EDTA - pode ser utilizado para a medio do colesterol total e triglicrides Nota 1 - Quando plasma-EDTA for utilizado, multiplicar o valor plasmtico por 1,03 para se obter o valor equivalente aos nveis sricos. Nota 2 - Os mtodos para medio do HDL-C (precipitao e homogneos) sofrem interferncia do EDTA e este no pode ser usado. Heparina - pode ser utilizado para a medio do Colesterol total e HDL-C. Nota 1 - A heparina no recomendada para a determinao dos Triglicrides por ativar a lipase das lipoprotenas in vitro (e tambm in vivo) alterando os nveis deste analito. Outros anticoagulantes no devem ser utilizados. O tempo e a temperatura de acondicionamento da amostra coletada bem como os passos da preparao do soro, plasma ou separao de clulas usando tcnicas de gradiente de densidade podem introduzir uma varivel pr-analtica. O soro deve ser separado do contato com as clulas dentro de 3h aps a coleta.
Durao do tempo do torniquete
Efeito do exerccio
Anticoagulante
Estocagem e manipulao da Amostra
ras 24h do IAM. Nesse caso, recomenda-se repetir a dosagem dos lpides sangneos depois de dois meses. E) Levar em considerao que aps qualquer doena ou cirurgia em geral, o perfil lipdico do paciente poder estar temporariamente comprometido. Recomenda-se, portanto, aguardar pelo menos oito semanas para a determinao dos lpides sangneos, pois antes desse perodo de carncia, os resultados podem no refletir o perfil lipdico de base do paciente. 12
F) Durante a gestao e at o 3 ms do puerprio, os valores lipdicos normalmente se mantm aumentados. Desse modo, recomenda-se a dosagem dos lpides sangneos, de preferncia, a partir de trs meses aps o parto. G) Nenhuma atividade fsica vigorosa deve ser realizada nas 24h que antecedem o exame. H) Realizar jejum prvio de 12h a 14h; se necessrio pode-se ingerir gua e medicamentos que no possam ser interrompidos. importante que o mdico valorize a solici-
Tabela III - Interferncias endogenas e variveis relacionadas
23-24
O efeito das doenas e das drogas e seus metablitos em testes de laboratrio to extenso que existem compndios sobre o assunto, como Effects of Preanalytical Variables on Clinical Laboratory Tests, Donald S Young. MD PhD (American Association for Clinical Chemistry 1997. Exemplo: Doena induzida - Metablica e endcrina Heptica - Doenas de acmulo Renal - Agudas e transitrias Outras Droga induzida Anti-hipertensivos Imunossupressivos Esterides sexuais
A discusso das interferncias endgenas no seria completa sem se discutir os interferentes mais comuns, como hemlise e turbidez devida hiperlipidemia. Existem dados conflitantes na literatura cientfica sobre o efeito da hemlise relacionados no apenas nas diferenas entre os mtodos, como tambm entre os equipamentos. A evidencia visual da hemlise s percebida quando a concentrao de hemoglobina excede 20mg/dl. Existem relatos de que a aparncia de uma amostra com hemlise determinada pela lise de 0,1% das hemcias, virtualmente idntica a outra no hemolisada, podendo isto levar a erros pela no deteco visual do fato. O conhecimento dos efeitos que na fase pr-analtica podem vir a interferir num cem nmero de tpicos, podendo afetar de forma substancial o resultado de um exame laboratorial, tem se expandido de maneira significativa nos ltimos anos. Devemos ento, ter sempre em mente, que problemas ligados a interferncias pr-analticas, podem estar surgindo a todo o dia, em funo de novos tipos de terapia e/ou metodologia.
Tabela IV Recomendaes para o desempenho e mtodos segundo o NCEP 25-29 Analito Colesterol total HDL-C* CVa (%) <3 <4 bias (desvio) Erro total (%) (%) <3 < 8,9 <5 < 13 Mtodo recomendado Enzimtico Enzimtico (c/ precipitao ou homogneo) Equao de Friedewald Enzimtico
LDL-C
<4
<4 <5
< 12 < 15
Triglicrides < 5
*Critrio para o HDL-C estabelecido para o corrente ano (1998).
rol livre est em maior concentrao, superestimando os nveis de TG sricos: exerccio recente, estresse emocional, doena heptica, diabetes mellitus, medicao intravenosa contendo glicerol, nutrio parenteral, hemodilise, exerccio recente. Os frmacos mais importantes que interferem com a dosagem e com os nveis dos lpides encontram-se na tabela VI 30,31. Na vigncia desses fatores, o clinico dever avaliar com cautela o perfil lipdico. Uma alterao no quadro clnico ou medicamentoso poder modificar substancialmente os nveis do perfil lipdico.
Validao dos resultados

Tabela V - Coeficiente de variao biolgico mdio e intervalo de variao 23,24 Analito Colesterol total HDL-C LDL-C Triglicrides CVb mdio (metanlise) 6,1 7,4 9,5 22,6 Intervalo de variao 1,7 a 11,6 2,2 a 13,7 2,0 a 15,3 5,3 a 74,0
Pacientes que apresentam nveis de lpides alterados em comparao aos considerados desejveis para a idade devem ter seus ensaios confirmados pela repetio de nova amostra. A nova determinao dever ser realizada com, no
Adaptado de Smith SJ, et al. Clin Chem 1993; 39: 1012-22, e Marcovina SM, et al. Clin Chem 1994; 40: 574-18.
Tabela VI - Principais frmacos e doenas que interferem nos nveis lipdicos 30,31 Drogas Anti-hipertensivos Tiazidas Clortalidona Espironolactona Betabloqueadores Imunossupressores Ciclosporina Prednisolona Prednisona Esterides Estrgenos Progestgenos Contraceptivos orais Anticonvulsivantes cido acetilsaliclico cido ascrbico Amiodarona Alopurinol Doenas Hipotireoidismo Hipopituiritarismo Diabetes mellitus Sndrome nefrtica Insuficincia renal crnica Atresia biliar congnita Doenas de armazenamento Lpus eritematoso sistmico
tao do exame laboratorial, insistindo inclusive por escrito na necessidade do jejum de 12h a 14h para a determinao do perfil lipdico. I) Realizar as dosagens seriadas sempre que possvel no mesmo laboratrio para tentar minimizar o efeito da variabilidade analtica. J) Evitar a ingesto de lcool nas 72h que antecederem a coleta do sangue. Quando isso no ocorrer, considerar as sabidas interferncias das bebidas alcolicas nos lpides sangneos, sobretudo em relao aos TG. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 4. Chamamos a ateno para as situaes em que o glice-
13
mnimo, uma semana de intervalo e dentro de, no mximo, dois meses da coleta da primeira amostra. Este procedimento visa reduzir a variabilidade entre os ensaios (CVt). Cooper e cols. 31,32 propuseram a utilizao da variao relativa (VR) para definir o nmero de amostras necessrias para validar o resultado. A VR calculada a partir da diferena entre o maior e o menor valor obtido, dividida pela mdia de todos os valores. A VR ento comparada com os valores mximos propostos por esses autores (tab. VII), calculados a partir dos valores mximos permitidos pelo NCEP para o CVa e do CVb mdio obtido por metanlise.
bilitar o desenvolvimento de novas medidas preventivas ou teraputicas. Os principais novos marcadores laboratoriais do risco de aterosclerose encontram-se na tabela VIII. Recomendao Ao considerar um novo marcador deve-se levar em conta: 1. Se estudos prospectivos demonstram uma relao do marcador com risco de eventos. 2. A padronizao e validao do ensaio para dosagem do marcador Custos. 3. Nveis plasmticos estveis na populao ou ao longo dos anos. 4. Existncia de terapia eficaz ao controle do marcador.
Interferncia do jejum no LDL-C estimado

Quando o jejum preconizado de 12h a 14h no for observado, o resultado na dosagem do TG tender a ser superior. Essa superestimao no valor do TG acarreta em uma subestimao da frao do colesterol da LDL, obtido pela frmula de Friedewald: LDL-C = CT (HDL-C + TG/5) (TG <400mg/dL, ausncia de quilomcrons e hiperlipoproteinemia tipo III de Fredrickson) Neste caso, o colesterol da frao VLDL (estimado por TG/5) aumenta, proporcionando uma reduo do LDL-C, estimado pela equao. Vale a pena lembrar que as situaes em que o glicerol livre est em maior concentrao superestimando o valor de TG, da mesma forma implicar em reduo nos valores do LDL-C. Recomendao Quando os nveis de TG superarem os valores limtrofes para o uso da equao de Friedewald, recomenda-se que o LDLC seja quantificado por mtodos especficos e disponveis. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2. Novos marcadores laboratoriais do risco cardiovascular Atualmente, novos marcadores de risco tm prenunciado sua eficincia na deteco e preveno da aterosclerose. Estes vm determinar aqueles casos onde pacientes, aparentemente sem risco, acabam por desenvolver placa de ateroma e posterior evento coronariano. A identificao de novos marcadores, que so intimamente relacionados gentica, ao metabolismo lipdico, aos fatores de coagulao e inflamao e que, possivelmente, aumentam o risco da doena aterosclertica, pode expandir nosso entendimento sobre os mecanismos fisiopatolgicos desta doena e possi-
Lipoprotena (a) - Lp(a)

A Lp(a) tem sido associada ocorrncia de eventos cardiovasculares em caucasianos e em orientais 10. Todavia, os numerosos polimorfismos dessa apoprotena e a metodologia ainda no suficientemente validada inviabilizam sua determinao rotineira 11. No h provas de que a reduo dos nveis de Lp(a) diminu o risco de aterosclerose. Recomendao A Lp(a) no deve ser determinada rotineiramente 10. Grau de recomendao: C. Nvel de evidncia: 3.
Homocistena (HCY)
Elevaes deste aminocido formado durante o metabolismo da metionina tm sido associadas disfuno endotelial, trombose e maior gravidade da aterosclerose. Defeitos no metabolismo relacionados a remetilao ou formao de cistena associam-se a diferentes prognsticos da aterosclerose e das possibilidades teraputicas. Uma relao entre a concentrao de homocistena e risco cardiovascular tem sido demonstrada 33. Entretanto, ainda no h consenso de que nveis elevados de HCY sejam fator de risco isolado para a aterosclerose. Recomendao 33 A HCY no deve ser determinada rotineiramente. Grau de recomendao: C. Nvel de evidncia: 3.
Fatores hemostticos:
Tabela VII Variao relativa mxima permitida conforme o nmero de amostras 31 Nmero de Colesterol amostras total CVa = 3,0% CVb = 6,1% 2 3 4 5 0,19 0,23 0,25 0,26 HDL-C CVa = 6,0 % CVb = 7,4 % 0,27 0,32 0,35 0,37 LDL-C Triglicrides
O fibrinognio e outras variveis hemostticas (antgeno do PA-1 e t-PA) tm sido associados ao risco cardiovascular 34,35. Recomendao 34,35 Devido a sua alta variabilidade biolgica, falta de comprovao de valor aditivo aos marcadores convencionais como LDL-C e ausncia de comprovao de que intervenes especficas diminuam o risco cardiovascular, no se recomenda a determinao rotineira do fibrinognio. At o presente momento no h estudos prospectivos dirigidos
CVa = 4,0 % CVa = 5,0 % CVb = 9,5% CVb = 22,6 % 0,29 0,35 0,38 0,40 0,67 0,82 0,90 0,94
14
Tabela VIII - Caractersticas dos novos marcadores laboratoriais de risco para a aterosclerose Marcadores Estudos Risco-relativo Dificuldades Facilidades Metodologia Valores de referncia >30 mg/dl Grau de recomendao C
Lp(a)
Sucia/ Lipid Research Clinics Framingham/PROCAM/ 4S
1,6(1,4 - 1,8)
CV muito alto tamanho muito varivel dependentes de herana gentica Metodologia com custo muito alto.
Tcnicas j padronizadas, Nefelometria embora no validadas. constante no indivduo
Concluso: Sua recomendao de rotina ainda no preconizada Homocistena Physicians Health Study Tromso Study/Framingham 1,8 (1,5 - 2,2) Tcinicas padronizadas Validadas? Relao dose-resposta entrenveis plasmticos e risco Cromatografia 5-15mmol/l lquida de alta preciso. (HPLC) C
Concluso: Sua determinao laboratorial de rotina ainda no recomendada. Fibrinognio Northwick Park Heart Study PROCAM / Framingham Alta CV/ no valor Tcnica padronizada aditivo aos outros Custos viveis marcadores. Influncia de outros fatores Concluso: Sua determinao laboratorial de rotina no recomendada, no h valor aditivo a outros marcadores. PAI-1 e t-PA Northwick Park Heart Study Importncia apenas Angina Pectoris Study Group marginal Concluso: Sua determinao laboratorial de rotina no recomendada. PCR-Alta CARE/Womens Health Study/ 1,9 (1,5 - 2,3) sensibilidade Danesh J, Br Med J, 2000. Ridker,PM/N.Eng.J.Med.,1997. Tcnicas padronizadas 2,3 (1,9 2,7) Metodo de Claus 150-400mg/dL C
ELISA
Variveis dep. dos Kits. 0,1-1,1mg/L
Marcador de inflamao, Tcnica padronizada, pode aumentar em outras marcador independente. inflamaes
Nefelometria
Concluso: Sua determinao laboratorial de rotina pode ser recomendada observando algumas restries: obesidade, tabagismo, e outros estados inflamatrios.
especificamente ao controle do antgeno do PA-1 e t-PA, e a sua determinao de rotina ainda no recomendada. Grau de recomendao: C. Nvel de evidncia: 3.
tivo maior de eventos do que os nos percentis 1 e 2. Nesses indivduos deve ser considerada mudana agressiva do estilo de vida e controle dos fatores de risco presentes. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2.
Protena C reativa de alta sensibilidade (PCR-as) IV - Classificao das Dislipidemias

A PCR-as um marcador do processo inflamatrio em indivduos sadios e tem uma estabilidade comparvel ao CT. Todavia, sua determinao para estimativa do risco cardiovascular no se aplica a fumantes, portadores de osteoartrose, obesos, diabticos, mulheres sob terapia de reposio hormonal, uso de antiinflamatrios ou na presena de infeces. A PCR-as tem sido consistentemente associada ao risco cardiovascular 36 e sua determinao parece ser de utilidade na estratificao do risco de eventos coronrios 36,37. So considerados de alto risco indivduos com valores acima do 3 quintil de distribuio na populao (tab. IX) 37. Recomendao 36,37 A PCR-as poder ser determinada no auxlio da estratificao do risco de aterosclerose clnica. Indivduos acima do 3o percentil de distribuio encontram-se sob risco relaI - Classificao laboratorial II - Classificao etiolgica I - Classificao laboratorial 22. recomendvel que a caracterizao laboratorial das dislipidemias seja feita no indivduo em dieta livre e sem medicao hipolipemiante h pelo menos quatro semanas. Compreende quatro tipos principais bem definidos: Hipercolesterolemia isolada Elevao isolada do colesterol total (CT), em geral representada por aumento do LDL-colesterol (LDL-C). Hipertrigliceridemia isolada Elevao isolada dos triglicrides (TG), em geral representada por aumento das VLDL, ou dos quilomcrons, ou de ambos. Hiperlipidemia mista - Valores aumentados do CT e dos TG. HDL-C baixo - Isolado ou em associao com aumento de LDL-C e/ou de TG. Os valores de referncia para o diagnstico das dislipidemias em adultos >20 anos encontram-se na tabela X 38: II - Classificao etiolgica 22 - Frente a concentraes anormais de lpides no sangue, o clnico precisa, antes de tudo, identificar a possvel causa da dislipidemia. De acordo com sua etiologia, as dislipidemias so classificadas em primrias ou secundrias. 15
Tabela IX - Valores dos percentis da protena C reativa de alta sensisbilidade na populao americana 37 Quintil 1. 2. 3. 4. 5. PCR-as 0,1 0,7 mg/L 0,7 1,1 mg/L 1,2 1,9 mg/L 2,0 3,8 mg/L 3,9 15,0 mg/L
Tabela X - Os valores de referncia para o diagnstico das dislipidemias em adultos >20 anos 38 Lpides CT <200 200-239 240 LDL-C < 100 100-129 130-159 160-189 190 HDL-C <40 >60 TG <150 150-200 200-499 500 timo Limtrofe Alto Muito alto Baixo Alto timo Desejvel Limtrofe Alto Muito alto timo Limtrofe Alto Valores Categoria Causa
Tabela XI - Dislipidemias secundrias a doenas Lipoprotenas (principal alterao) CT TG normal ou leve
HDL-C ou >
1. Diabetes 2. Hipotireoidismo 3. Doenas Renais Sndrome Nefrtica IRC 4. Hepatopatias
Colestticas Crnicas a 5. Obesidade 6. Anorexia Nervosa 7. Bulemia
1) Dislipidemias primrias - So conseqentes a causas genticas, algumas s se manifestando em funo da influncia ambiental, devido dieta inadequada e/ou ao sedentarismo. As dislipidemias primrias englobam as hiperlipidemias e hipolipidemias. 1.1 - Hiperlipidemias primrias (ou genticas): sero discutidas no captulo Gentica e Dislipidemias. 1.2 - Hipolipidemias primrias: podem ser devido : diminuio de LDL-C: abetalipoproteinemia e hipobetalipoproteinemia; diminuio de HDL-C: hipoalfalipoproteinemia e deficincia familiar de apo A (doena de Tangier). 2) Dislipidemias secundrias 22 - a identificao de uma possvel causa secundria da dislipidemia vem se tornando mais comum pela maior experincia acumulada na investigao etiolgica das alteraes lipdicas. Tambm o crescimento da populao idosa vem se associando maior freqncia de dislipidemias secundrias, devido elevada incidncia de co-morbidades presentes nas faixas etrias mais avanadas. Basicamente encontramos trs grupos de etiologias secundrias: 2.1 - Dislipidemias secundrias a doenas. 2.2 - Dislipidemias secundrias a medicamentos. 2.3 - Dislipidemias secundrias a hbitos de vida inadequados (dieta, tabagismo e etilismo). 2.1- Dislipidemias secundrias a doenas (tab. XI): A) Diabetes melito tipo II Tem sido proposto que as anormalidades lipdicas em portadores de DM tipo II sejam conseqentes resistncia insulina e caracterizadas por hipertrigliceridemia moderada e baixos nveis de HDL-C 39. A elevao dos nveis de TG neste caso resulta tanto do aumento da disponibilidade de substrato (glicose e cidos graxos livres) como do decrscimo da liplise dos triglicrides presentes nas partculas de VLDL. A presena de DM particularmente prejudicial nas mulheres, especialmente na presena de baixos nveis de HDL-C, que consti16
tuem um risco desproporcionalmente maior de doena arterial coronariana em comparao mesma condio no sexo masculino. O controle da dislipidemia do diabetes passa pelo controle da glicemia. B) Hipotireoidismo O mecanismo primrio da hipercolesterolemia no hipotireoidismo pelo acmulo de LDL-C, devido o decrscimo do nmero correspondente de receptores hepticos para a LDL 40. A reposio hormonal com tiroxina tem respostas variveis sobre a hipercolesterolemia secundria, devido os diferentes polimorfismos do gene do receptor de LDL-C, podendo ser at 4 vezes maior de um caso para outro 41. A reduo da atividade da lipase das lipoprotenas, que pode ocorrer no hipotireoidismo, a responsvel pelo desenvolvimento de hipertrigliceridemia, estando a velocidade de sntese dos triglicrides normal. As alteraes nos lpides sricos podem ocorrer tanto no hipotireoidismo, manifesto clinicamente, como na forma subclnica. Em um estudo de 1.210 pacientes com CT acima de 200mg%, a prevalncia de hipotireoidismo manifesto clinicamente foi de 1,3% e a do hipotireoidismo subclnico de 11,2% 42 . C) Sndrome nefrtica - Tanto a hipercolesterolemia, como a hipertrigliceridemia podem ocorrer na sndrome nefrtica. Em um estudo de 100 pacientes com sndrome nefrtica e hipercolesterolemia, encontrou-se: CT> 200mg% em 87%; CT>300mg% em 53% e CT>400mg em 25% 43,44. O mecanismo desencadeado, ao menos em parte, pela reduo da presso onctica do plasma. Estudos in vitro mostraram que a presso onctica baixa estimula diretamente a transcrio do gene da apo B heptico 45 . A razo porque a baixa presso onctica estimula a produo de lipoprotenas pelo hepatcito desconhecida. Entretanto, novas tcnicas disponveis sugerem fortemente que a reduo do catabolismo, mais do que o aumento da sntese protica heptica primariamente responsvel pela hipercolesterolemia em pacientes com sndrome nefrtica 46 . A resoluo espontnea, ou por meio de tratamento medicamentoso da sndrome nefrtica, reverte a hiperlipidemia. Do mesmo modo, a hipertrigliceridemia na sndrome nefrtica devida mais pelo comprometimento do metabolismo do
que pelo aumento da sntese 47. A cascata de delipidao, na qual as VLDL so convertidas em IDL, e em seguida, em LDL pela lpase das lipoprotenas est retardada na sndrome nefrtica 48 . D) Insuficincia renal crnica (IRC) A dislipidemia menos proeminente na IRC embora a hipertrigliceridemia isolada ocorra em 30%-50% dos casos. As anormalidades no metabolismo lipdico ocorrem tambm nos portadores de IRC em dilise e aps transplante renal. No est claro o quanto a dilise peritoneal e a hemodilise diferem nos seus efeitos sobre os lpides sricos. O achado primrio na IRC e dilise a hipertrigliceridemia, o CT usualmente normal, talvez pelo estado de m-nutrio em alguns pacientes. A elevao dos nveis de TG devida ao clearance diminudo e tambm pela reduo na atividade da LPL e da lipase heptica, que podem contribuir para o decrscimo na remoo dos TG 49,50. E) Hepatopatias colestticas crnicas - A cirrose biliar, a colangite esclerosante e outras hepatopatias que cursam com colestase podem ser acompanhadas de hipercolesterolemia significativa. Entretanto, em um relato de 284 pacientes 51 , a faixa de valores da colesterolemia encontrada foi bastante ampla, de 120mg% a 1.775mg%. No houve correlao entre o colesterol total e os nveis de bilirrubina. O perfil lipdico mostrou elevao dos nveis de LDL-C, mas tambm elevao significativa de HDL-C nos estgios iniciais da doena. Os triglicrides mantm-se normais ou levemente elevados. Parte do excesso de LDL-C na cirrose biliar primria composto por uma partcula de lipoprotena anormal encontrada nas hepatopatias colestticas, denominada lipoprotena X 52, a qual rica em colesterol livre e fosfolpides. As implicaes clnicas dessas expressivas anormalidades lipdicas incluem xantomas e xantelasmas em situaes menos comuns de hipercolesterolemia acima de 600mg%. Entretanto no existem evidncias conclusivas sobre o desenvolvimento de doena cardaca aterosclertica nesses casos. F) Obesidade - Trata-se de doena crnica que vem apresentando significativo aumento de incidncia mundial. A obesidade associada com um nmero de alteraes deletrias no metabolismo lipdico, incluindo nveis elevados de colesterol total, LDL-C, triglicrides e reduo do HDL-C em torno de 5% 53. G) Sndrome de Cushing - O hipercortisolismo est associado a nveis elevados de LDL-C e triglicrides 21. H) Anorexia nervosa A anorexia nervosa tem sido associada com significativa hipercolesterolemia embora reversvel 54. I -) Bulimia nervosa A bulimia nervosa tambm pode ser acompanhada de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia 54. 2.2 - Dislipidemias secundrias a medicamentos 21: As dislipidemias geralmente ocorrem em associao com outros fatores de risco que requerem tratamento, como a hipertenso. Alguns agentes anti-hipertensivos
comuns podem causar efeitos adversos nos nveis sricos lipdicos. Outras drogas, como os corticosterides, podem aumentar tanto o colesterol como os triglicrides. A isotretinona 55, utilizada para a acne grave, com freqncia causa dislipidemia mista, geralmente associada reduo do HDL-C. Os medicamentos que afetam desfavoravelmente os lpides sricos, tm seu efeito mais acentuado naqueles pacientes com distrbios lipdicos de base e outras causas secundrias como a obesidade, ingesto alcolica excessiva e diabetes. A dose de isotretinona deve ser reduzida se a dislipidemia falhar em responder a medidas dietticas. Os inibidores de protease tambm se associam a dislipidemias (aumento dos triglicrides e diminuio do HDL-C) 55. A tabela XII ilustra os principais grupos de medicamentos que podem desencadear dislipidemias secundrias e o tipo de alterao lipdica encontrada. 2.3 - Dislipidemias secundrias a hbitos de vida inadequados (tab. XIII): A) Tabagismo O fumo causa redues em graus variveis no HDL-C e pode induzir resistncia insulina 56. No estudo Bezafibrate Infarction Prevention Study Group, o HDL-C mdio foi de 39,6mg% em no fumantes e de 35mg% nos fumantes 57. B) Etilismo - A ingesto alcolica excessiva freqentemente acompanhada do aumento dos TG e, s vezes dos
Tabela XII - Dislipidemias secundrias a medicamentos Lipoprotenas (principal alterao) CT TG (**) (**)
Medicamento Diurticos Beta-bloqueadores (*) Anticoncepcionais Corticosterides Anabolizantes Estrgenos Progestgenos Isotretinona Ciclosporinas Inibidores de Protease
HDL-C
(*) destitudos de atividade simpatomimtica intrnseca; (**) efeitos dependem do tipo de estrgeno e progestgeno e da rota de administrao: o estradiol VO apesar de poder causar hipertrigliceridemia, produz reduo do LDL-C e aumento do HDL-C; a via transdrmica no eleva os triglicrides.
Tabela XIII - Dislipidemias conseqentes hbitos de vida inadequados Lipoprotenas (principal alterao) CT Tabagismo Etilismo TG HDL-C
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quilomcrons, ocorrendo nveis variveis de LDL-C e aumento do HDL-C 58. Recomendao 22 Todos os pacientes com hipercolesterolemia (e hipertrigliceridemia), devem ser investigados com relao possibilidade de dislipidemias secundrias antes de ser dado um tratamento farmacolgico especfico. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 4. 3 - Classificao de Fredrickson (tab. XIV) - A classificao proposta por Fredrickson 59 baseada nos padres de lipoprotenas associados a concentraes elevadas de colesterol e/ou triglicrides, no sendo considerado o HDL-C. A classificao de Fredrickson no uma classificao etiolgica de doena e no diferencia hiperlipidemias primrias de secundrias, mas tem sido til para caracterizao de anormalidades das lipoprotenas. Permite diferenciar quando a elevao de TG procedente de fontes alimentares (TG contidos nos QM) ou de partculas ricas em TG de origem endgena (VLDL produzida pelo fgado - por exemplo, em indivduos com alta ingesto de carboidratos). Entretanto, estabelecer o fentipo das lipoprotenas plasmticas, no substitui o diagnstico da etiologia da dislipidemia. A classificao de Fredrickson tem por base a separao eletrofortica e/ou por ultracentrifugao das fraes lipoproticas, distinguindo-se seis tipos: Tipo I - CT normal ou pouco elevado, trigliceridemia bastante elevada custa de quilomcrons (QM). Aparncia do soro com presena de camada cremosa sobre a coluna lquida de plasma transparente. Tipo IIa - Aumento de CT com elevao de betalipoprotenas da eletroforese e TG normal. O plasma de jejum lmpido. Elevao de LDL. Tipo IIb - Elevao concomitante de CT e TG custa de aumento de pr-beta e beta-lipoprotenas. O plasma de jejum lmpido ou turvo. Elevao de LDL e VLDL. Tipo III - Aumento de CT e TG, custa da beta-larga da eletroforese, correspondendo elevao da IDL. A relao CT e TG em torno de 1. O plasma de jejum freqentemente turvo e, s vezes, com tnue camada de QM.
Tipo IV - Aumento dos TG devido ao acmulo das prbetalipoprotenas, correspondendo elevao das VLDL. O CT normal ou pouco aumentado, custa do colesterol contido nas VLDL. O soro tem aspecto turvo. Tipo V - CT pouco aumentado e aumento importante dos TG por elevao concomitante de QM e pr-betalipoprotenas. O plasma de jejum turvo com camada de QM presente.
V - Lpides e Aterosclerose: Aspectos Epidemiolgicos, Clnicos e Preventivos

Panorama nacional Durante os ltimos 30 anos temos presenciado um declnio razovel da mortalidade por causas cardiovasculares, em pases desenvolvidos, enquanto que elevaes relativamente rpidas e substanciais tm ocorrido em pases em desenvolvimento, dentre os quais o Brasil um dos representantes. De acordo com as projees da Organizao Mundial de Sade, essa tendncia de elevao na doena cardiovascular tende a persistir, agravando ainda mais o quadro de morbidade e mortalidade elevadas nos pases em desenvolvimento. Caso medidas preventivas efetivas no sejam tomadas, prev-se uma verdadeira epidemia de doena cardiovascular com conseqncias desastrosas para a sade pblica. Em nosso pas, o panorama da sade cardiovascular pode ser descrito resumidamente atravs dos seguintes dados: Tabagismo - De acordo com dados do IBGE (1991), a prevalncia de tabagismo em pessoas acima de 5 anos de idade foi de 24%, com maior concentrao na faixa etria entre 30 e 49 anos. Outros estudos realizados entre 1971 e 1988 mostram taxas de prevalncia variando de 35 a 40%. Recentemente, no Estudo Transversal da Sociedade de Cardiologia do Estado de So Paulo (1999) as taxas de prevalncia de tabagismo foram de 17% (idade mediana de 4616 anos), aps avaliao de aproximadamente 20 mil indivduos em 19 cidades do estado. Hipertenso - A estimativa de hipertenso arterial na populao brasileira adulta de acordo com o Ministrio da Sade (1991) e IBGE (Censo Populacional de 1991) foi de
Tabela XIV - Classificao fenotpica das hiperlipidemias (Fredrickson) Lipoprotenas (principal alterao) Fentipo QM Tipo I Tipo IIa Tipo IIb Tipo III Tipo IV Tipo V a a a a a a a VLDL IDL LDL CT (mg/dl) 160-400 >240 240-500 300-600 <240 160-400 TG(mg/dl) 1.500-5.000 <200 200-500 300-600 300-1000 1.500-5.000 Sobrenadante cremoso Transparente Turvo Turvo Turvo Camada superior cremosa Camada inferior turva Lpides (valores mais comuns) Aparncia do plasma ou soro
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15% (datasus.org.br), entretanto, estudos transversais na cidade do Rio de Janeiro em 1990, mostravam taxas de 30% e no estudo transversal da Sociedade de Cardiologia do Estado de So Paulo mostrou uma prevalncia de 25%. Diabetes - Com base no Censo Nacional de Diabetes de 1980, a prevalncia ajustada por idade (30-69 anos) foi de 7,6%, com variao de 5% a 10% de acordo com a capital brasileira avaliada (datasus.org.br), sendo que no estudo transversal da Sociedade de Cardiologia do Estado de So Paulo mostrou uma prevalncia de 7,6%. Obesidade - Aproximadamente 32% da populao brasileira apresentava sobrepeso (IMC >25), sendo esta taxa de 38% para o sexo feminino e de 27% para o sexo masculino, de acordo com os dados do Ministrio da Sade de 1993. A obesidade foi encontrada em 8% da populao brasileira (IMC >30) (datasus.org.br). Dislipidemias - Os nveis sricos de colesterol total foram avaliados em alguns estudos no Brasil em regies especficas, entretanto, um estudo conduzido em nove capitais, envolvendo 8.045 indivduos com idade mediana de 34,79,6 anos, no ano de 1998, mostrou que o nvel srico de colesterol total foi de 18339,8mg/dL. Nesse estudo, os valores foram mais elevados no sexo feminino e nas faixas etrias mais elevadas 60. Nveis elevados de CT foram encontrados em 8,8% dos indivduos. Tpicos essenciais de epidemiologia clnica e medidas de benefcio clnico: importncia de desfechos clnicos 61,62 Em primeiro lugar, as evidncias clnico-epidemiolgicas priorizam os desfechos de sade-doena que apresentam um significado real ao paciente e sociedade, como morte (vida), doena (cura, sade), recidiva, perda de rgo ou funo, dor, custo etc. Como esses eventos so geralmente raros, contados em 100, 1.000, ou at 10 mil indivduos, as pesquisas que geram essas evidncias requerem um grande nmero de pacientes. Dados de pesquisa que representam eventos intermedirios na causalidade de doena (fisiopatolgicos, bioqumicos etc.), embora fundamentais para justificar a necessidade de estudos maiores, com desfechos mais convincentes, no se configuram, via de regra, em evidncia capaz de justificar intervenes de alto risco, inconvenincia ou alto custo. Alm disso, as evidncias clnico-epidemiolgicas procuram expressar objetivamente a realidade do contexto clnico, permitindo considerar as incertezas das decises baseadas em tal evidncia. Metodologia clnico-epidemiologia resumida Erros metodolgicos no planejamento, execuo ou anlise da pesquisa podem distorcer as concluses de um estudo, destruindo sua validade interna. Quando isso ocorre diz-se que houve um erro sistemtico (vis, vcio, tendenciosidade), porque a verdade foi direcionada para um lado ou para outro. Ao contrrio dos estudos feitos em laboratrio experimental, estudos em seres humanos so muito propensos a esses tipos de erros. Os erros sistemticos podem ser classificados em trs grupos vieses de seleo, aferio e confuso. Vieses de seleo so aqueles
que distorcem os resultados pelo recrutamento diferencial dos participantes ou por perdas diferenciais ao longo do estudo. O ensaio clnico minimiza esse risco pela tcnica de randomizao. Para acontecer um vis de aferio, o processo de medida deve ser sistematicamente diferente nos dois grupos em comparao. A aplicao da tcnica de mascaramento (ou, em outras palavras, tornar os pacientes e observadores cegos a quem est recebendo o tratamento em estudo) uma maneira comum de minimizar risco deste vis em ensaios clnicos. Vieses por confuso de efeito de variveis (confundimento) acontecem quando no h comparabilidade dos grupos estudados na anlise de uma associao. Confundidores podem ser controlados na anlise dos resultados com tcnicas estatsticas (anlise estratificada, modelos matemticos etc.). Porm, de maneira mais importante, vieses de confuso podem tambm ser controlados por tcnicas aplicveis no delineamento do estudo, como randomizao. O menor risco desses vieses em ensaios clnicos randomizados e duplo-cegos a principal razo para prestigiar tal delineamento na graduao do nvel de evidncia para a tomada de decises clnicas. Alm de controlar para erros sistemticos, necessrio avaliar tambm a possibilidade de erros aleatrios. A inferncia estatstica o mtodo universalmente empregado para avaliar a capacidade de generalizao de dados considerados internamente vlidos para uma populao maior. O erro inerente a este mtodo conhecido como erro aleatrio ou amostral, que pode ser expresso em termos probabilsticos. Os testes estatsticos estimam a probabilidade de que o efeito encontrado na amostra em estudo tenha ocorrido to somente pelo acaso. Quando a possibilidade remota (probabilidade pequena de erro), a diferena ou associao dita estatisticamente significativa. Como apresentado na tabela XV h quatro possibilidades de erro/acerto para uma concluso estatstica sobre uma populao, inferida a partir dos dados de uma amostra. Em duas possibilidades a concluso est correta: o teste estatstico mostra significncia quando a diferena na populao realmente existe; ou o teste no mostra significncia quando a diferena na populao realmente no existe. Nas outras duas possibilidades, a concluso incorreta: o teste estatstico mostra significncia, quando a diferena na populao no existe (erro tipo I ou erro alfa); ou o teste no mostra significncia quando a diferena na populao realmente existe (erro tipo II ou erro beta). Antes de iniciar um estudo, o investigador estabelece um limite de erro alfa que ele est disposto a aceitar (valor
Tabela XV - A relao entre os resultados do teste estatstico na amostra e a verdade na populao Diferena na populao Diferena Achada na Amostra Presente Significativa No Significativa Ausente Erro tipo I ou alfa
Erro tipo II ou beta
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alfa, geralmente 5%). Se, na anlise dos dados, a probabilidade de erro alfa (p alfa) determinada pelo teste estatstico for menor do que o valor alfa estipulado, diz-se que o resultado estatisticamente significativo. Se a probabilidade encontrada for maior que o valor alfa, diz-se que o resultado no estatisticamente significativo. Uma tcnica alternativa para a avaliao da significncia estatstica o intervalo de confiana. Sua vantagem permitir a avaliao direta da faixa de valores possveis para uma estimativa, dado o grau de variabilidade indicado pelos dados. Assim, um intervalo de confiana de 95% (equivalente a um valor alfa de 5%) permite dizer que, na ausncia de vieses, com repetio da pesquisa em mltiplas amostras, o verdadeiro valor da estimativa cairia dentro de uma faixa de valores assim constitudo em 95% das vezes, que o estudo fosse replicado. Intervalos de confiana para medidas de associao que so definidas pela razo entre duas freqncias (risco relativo ou razo de chances) indicam significncia estatstica quando o intervalo de confiana no inclui o valor 1 (ausncia de associao). Intervalos estreitos refletem pequena variabilidade, outra informao til visvel do intervalo de confiana. Tanto maior o nmero de testes estatsticos realizados na pesquisa, maior a chance de que um deles mostre significncia estatstica to somente pelo acaso. Tanto maior o nmero de vezes que um pescador jogar o anzol na gua, maior ser sua chance de pescar um peixe. Mesmo sem saber pescar, poder acabar pescando um peixe!. Assim, um resultado estatisticamente significativo em meio a comparaes mltiplas com resultados negativos deve ser interpretado com cautela. Isto uma das grandes razes para o menor valorizao de resultados oriundo de anlises a posteriori de subgrupos ou de hipteses secundrios de ensaios clnicos (por exemplo, quando um remdio no demonstrou benefcio estatisticamente significativo em todos os pacientes, mas somente em um subgrupo de pacientes com uma determinada caracterstica). Em presena de resultados no significativos estatis ticamente, tambm se pode estimar a probabilidade de que tal resultado negativo tenha ocorrido to somente pelo acaso (neste caso, o p beta). Costuma-se expressar esta probabilidade pelo seu complemento (1 - p beta), o chamado poder estatstico, ou sensibilidade do estudo para detectar um resultado estatisticamente significativo. Quando o poder pequeno, conclui-se que o estudo no tem sensibilidade suficiente para detectar um resultado significativo. Medidas de benefcio em estudos clnico-epidemiolgicos A forma bsica de avaliar, em termos quantitativos, o benefcio de uma terapia o risco relativo (RR) (tab. XVI). Por exemplo, se uma interveno para prevenir doena aterotrombtica demonstra um risco relativo de 0,75, isso significa que somente 75% dos eventos que ocorreram no grupo controle ocorreram no grupo tratado, isto , os outros 25% foram evitados. Em termos tcnicos, diz-se que houve uma reduo de risco relativo (RRR) de eventos de 0,25 (ou 25%) com a interveno (RRR = 1 - RR). Como o risco bsico a ser evitado em aes terapu20
Tabela XVI - Medidas de avaliao de benefcio ou impacto de um tratamento ou medida preventiva Medida Risco absoluto Nmero de eventos que aparecem na populao durante o estudo (incidncia) Risco relativo Razo entre a incidncia de eventos dos tratados e dos no-tratados (determina a fora da associao) Reduo relativa de risco Proporo de eventos que deixam de ocorrer com o tratamento Reduo absoluta de risco Nmero de eventos que deixa de acontecer nos indivduos tratados Nmero que necessitam ser tratado Nmero de indivduos a serem tratados por determinado tempo para evitar um evento. Frmula para clculo
RA = Nmero de eventos (populao e tempo) RR = Incidncia. nos tratados Incidncia no placebo
RRR= 1 RR
RAR = Inc. tratados Inc. placebo, ou RRR x risco basal estimado do paciente NNT = 1/RAR
ticas , com freqncia, relativamente baixo, e varia de uma situao clnica para outra, argumenta-se que uma expresso do efeito da interveno de maior relevncia para o clnico (e seu paciente) seria a reduo absoluta de risco (RAR), ou seja, o nmero de eventos evitados (expresso, por exemplo, em termos de mil indivduos tratados). Por exemplo, se somente 2% (20/1.000) dos pacientes com determinadas caractersticas, como hiperlipidemia, sofrem um evento por ano, uma reduo de 25% nesse risco resultaria em uma diferena de apenas cinco eventos por ano por mil indivduos tratados. Porm, pressupondo o mesmo RRR, se 6% sofrerem o evento por ano, o mesmo tratamento evitaria 15 eventos por ano por mil tratados, ou seja, teria um efeito trs vezes maior, em termos absolutos. Assim a importncia da estimao do risco basal do paciente. Um remdio indicado em situaes de alto risco no necessariamente tem indicao em situaes de baixo risco, mesmo existindo estudos demonstrando sua eficcia em pacientes de baixo risco, uma vez que em pacientes de baixo risco, os paraefeitos, custos e desarranjos da terapia podem ser maiores que os benefcios previstos. Uma maneira mais recente de expressar a magnitude de um efeito teraputico em termos absolutos o nmero de pacientes que precisa receber tratamento para evitar um evento (nmero que necessita ser tratado ou NNT), o recproco da reduo absoluto de risco (RAR), ou seja, 1/RAR. Seguindo o exemplo, para evitar 15 eventos, quando a incidncia anual 6%, precisariam ser tratados mil indivduos por um ano. Assim, o nmero de pessoas que necessita tratamento (para evitar um evento) 67 (1.000/15). Como o risco basal de eventos varia de paciente a paciente, pode se estimar o NNT usando o risco basal do paciente em questo. Inicialmente, estima-se a reduo absoluta de risco (RAR), multiplicando-se o risco estimado de eventos do paciente pela reduo relativa de risco (RRR) da literatura, em seguida, invertendo-se o valor obtido para chegar ao NNT. Na
ausncia de uma estimativa desse risco basal, freqentemente o NNT no ensaio clnico randomizado extrapolado ao paciente em questo. Com o NNT, pode-se pesar os benefcios da terapia contra seus custos e riscos, comparando-os com aqueles de outras opes teraputicas. Estudos observacionais avaliando perfil lipdico e risco cardiovascular Estudos de coorte e de caso-controle so ambos estudos observacionais de fatores de risco. Muitas vezes so confundidos, porm uma caracterstica distintiva do delineamento de caso-controle que os casos tm o desfecho de interesse na ocasio em que a informao sobre os fatores de risco pesquisada. Fornecem base mais forte para interpretao causal. Tanto os estudos de coortes quanto os de caso-controle so chamados de longitudinais, porque as anlises de causalidade partem de dois momentos histricos sucessivos. Os estudos de interveno sero sempre classificados como longitudinais, na medida em que, por definio da sua prpria arquitetura, envolvem um seguimento. Nos estudos seccionais ou transversais, fator e efeito so medidos num mesmo momento histrico. A anlise de dados dos estudos transversais baseia-se fundamentalmente na comparao de indivduos acometidos, doentes (D), entre os expostos (E) e os no expostos (NE). Nos ltimos 25 anos, o papel do colesterol ficou bem demonstrado por meio de estudos clnicos e observacionais, comprovando que a reduo dos seus nveis, mais especificamente o do LDL-C , promovia benefcios na preveno da doena arterial coronariana (DAC), como demonstram os estudos abaixo: Estudo de Framingham (estudo longitudinal) 63 1948: evidenciou a importncia do nvel de colesterol em indivduos normais no desenvolvimento de complicaes da doena aterosclertica. MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial estudo longitudinal - 1986) 64: durante um perodo superior a seis anos, realizou-se um seguimento em mais de 360 mil pacientes nos EUA para definir e estudar o comportamento dos principais fatores de risco coronarianos, demonstrando ao seu final, a relao negativa entre DAC e HDL-C e positiva entre LDL-C e DAC. PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster Study 65 estudo longitudinal: 1979-1991): demonstrou, de forma clara, a confirmao dos outros benefcios provenientes da reduo da hipertrigliceridemia no que diz respeito a outros fatores de risco para DAC, mostrando assim a importncia do tratamento dessa dislipidemia. Estudo dos sete pases 66 estudo transversal 1990: demonstrou haver correlao entre nveis mdios de colesterol de diferentes populaes e ndices de mortalidade por DAC . Hierarquia das evidncias Na rea de interveno teraputica o padro-ouro para
recomendaes na prtica clnica o estudo clnico controlado randomizado. Descreveremos abaixo, as estratgias de pesquisa, realando os pontos fortes e fracos de cada uma, e, no final, sintetizaremos os nveis de evidncias e graus de recomendaes para intervenes teraputicas. A hierarquia da evidncia para a deciso clnica envolvendo teraputica obedece a seguinte seqncia, da melhor (mais vlida, menos vieses) para a menos adequada (menos vlida, mais vieses): 1) revises sistemticas de estudos randomizados com poder estatstico adequado; 2) estudos randomizados com poder estatstico adequado; 3) estudos randomizados com menor tamanho de amostra; 4) estudos de coorte prospectivos de alta qualidade; 5) estudos caso-controle de alta qualidade; 6) estudos transversais; 7) srie de casos; 8) relato de srie; 9) experincia pessoal isolada. Graus de recomendaes A) Conclusiva e/ou unanimemente recomendado (sempre usar): conduta teraputica conclusivamente til e segura; eficcia e segurana comprovadas (quase sempre se requer nveis de evidncia excelentes 1 ou 2). Portanto, teraputica a ser sempre implementada, salvo por impedimentos individualizados. Sem justificativa individualizada, ser errado no implementar. B) recomendado como aceitvel, mas com ressalvas (devese geralmente indicar): conduta aceitvel e segura, grande potencial de utilidade, mas ainda sem comprovao conclusiva (evidncia menos slida). Portanto, conduta teraputica pode ser considerada de escolha, mas geralmente opcional e alternativa, e nunca constituir erro indubitvel no adot-la. C) Recomendao indefinida ( inteiramente a critrio individual, usar ou no): Conduta para a qual no h evidncia segura, nem favorvel, nem desfavorvel, quanto eficcia e segurana. (pode ser conduta teraputica tradicionalmente utilizada, sem comprovao cientfica). Portanto, inteiramente opcional, sendo, a priori, impossvel caracterizar como erro us-la ou deixar de faz-lo D) Conduta teraputica no recomendada, embora possa, em alguns contextos de excepcionalidade ser adotada (opo muito fraca, geralmente no indicar): evidncia minimamente sugestiva de eficcia e segurana, embora se divise algum potencial de utilidade em algumas circunstncias. Portanto, conduta teraputica pode ser considerada opo ou alternativa muito secundria, com real possibilidade de, sendo adotada, praticar-se erro. E) Conclusiva e/ou ou unanimemente no-recomendado (nunca usar): conduta sem utilidade potencial, podendo ser neutra ou mesmo prejudicial (nveis de evidncia usualmente slidos, contra a conduta). Portanto, teraputica que constituir erro grave implementar, salvo circunstncias excepcionalmente individualizveis (Comisso de Cardiologia Baseada em Evidncias da Sociedade Brasileira de Cardiologia e Associao Mdica Brasileira no prelo). Nveis de evidncia Nvel 1 - Evidncia baseada em mltiplos estudos 21
randomizados, controlados, amplos, concordantes e com poder estatstico adequado; preferencialmente com reviso sistemtica conclusiva. Nvel 2 - Evidncia baseada em poucos estudos randomizados, controlados, concordantes, de mdio porte ou metanlise de vrios estudos dessa natureza, pequenos (equivalendo a estudo de moderado porte). Nvel 3 - > 1 estudo randomizado, controlado, de tima qualidade. Nvel 4 - > 1 estudo de coorte de alta qualidade. Nvel 5 - > 1 estudo de caso-controle de alta qualidade. Nvel 6 - > 1 srie de casos de alta qualidade inclui registros. Nvel 7 - Evidncia apenas baseada em: extrapolaes de resultados coletados para outros propsitos (testar outras hipteses); conjecturas racionais, experimentos com animais, ou baseados em modelos mecansticos de fisiopatologia; conduta antiga, adotada em prtica comum; opinies sem referncia a estudos anteriores. Consenso de expertos. (Comisso de Cardiologia Baseada em Evidncias da Sociedade Brasileira de Cardiologia e Associao Mdica Brasileira - no prelo). Desfechos clnicos substitutos e relevantes Desfechos substitutos ou intermedirios so medidas laboratoriais ou fisiolgicas utilizadas em estudos clnicos como substitutos para desfechos clinicamente relevantes (benefcios clinicamente tangveis) sobre os quais h a expectativa de predizer os efeitos da interveno teraputica. As razes para utilizao de desfechos substitutos incluem: menor extenso de seguimento, maior facilidade de avaliao em algumas situaes, cenrios onde a prevalncia da doena baixa e a avaliao do desfecho tangvel torna-se difcil, reduo do tamanho da amostra com conseqente reduo de custos. A luz dos resultados de estudos randomizados com poder estatstico suficiente e adequadamente conduzidos, desfechos substitutos ou intermedirios no devem ser considerados avaliaes autnticas, vlidas e confiveis de segurana e eficcia. Discrepncias entre resultados de estudos randomizados e incorporao na prtica clnica (evidncias sobre a prtica do tratamento das dislipidemias) Desde a publicao dos resultados do Lipid Research Clinic Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT) 67, demonstrando que a reduo dos nveis de colesterol com a utilizao da colestiramina poderia reduzir o risco de eventos coronarianos, passaram-se mais de 20 anos. De l para c, inmeros estudos, avaliando a eficcia de diferentes intervenes: dieta, estilo de vida, medicamentos e at cirurgias, tm confirmado o conceito de que reduzindo os nveis de colesterol, pode-se reduzir o risco de evento coronariano 68-73. Nos ltimos sete anos, cinco grandes estudos, envolvendo mais de 35 mil participantes no total, provaram que a reduo dos nveis de colesterol com a utilizao de vastatinas reduz o risco de eventos coronarianos, tanto em preveno primria (WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS) 74,75 co22
mo na secundria (4S, CARE, LIPID) 76-78 de uma forma significativa. Esses estudos incluram participantes de perfis de risco diversos, o que passou a permitir uma maior facilidade para que ns, na prtica do dia a dia, pudssemos enquadrar os nossos pacientes num dos perfis de risco avaliados nos estudos: Preveno primria WOSCOPS - homens de alto risco, - LDL-C mdio = 192mg/dL. AFCAPS/TexCAPS - homens e mulheres com nveis mdios de LDL-C, HDL-C: - LDL-C mdio = 156mg/dL, HDL-C <40mg/dl. Preveno secundria 4S - homens e mulheres de alto risco, - LDL-C mdio = 189mg/dL. CARE, LIPID - homens e mulheres com risco mdio, - LDL-C mdio = 139mg/dL. e 150 mg/dl Os estudos demonstraram, entre outras concluses que, esse tipo de interveno: Reduz a incidncia de novos eventos coronarianos. Reduz a mortalidade cardiovascular. Reduz a necessidade de procedimentos invasivos percutneos e cirrgicos. No aumenta a incidncia de mortes violentas. Reduz a mortalidade total. Apesar dessas evidncias, levantamentos recentes sobre a conduta dos profissionais, que lidam com portadores de doena arterial coronariana (DAC), demonstram que a incorporao dos resultados de estudos randomizados adequadamente planejados, ainda no ocorreu de maneira satisfatria 79. Reviso dos estudos de interveno teraputica em preveno primria e secundria com vastatinas Os principais estudos de preveno com vastatinas encontram-se na tabela XVII 80, nessa anlise considera-se a diminuio dos eventos cardiovasculares totais (morte, infarto do miocrdio, angina instvel, revascularizao do miocrdio, acidente vascular cerebral). Anlises econmicas em preveno cardiovascular O nus econmico das doenas cardiovasculares tem crescido exponencialmente nas ltimas dcadas. Em 2000, as doenas cardiovasculares foram responsveis pela principal alocao de recursos pblicos em hospitalizaes no Brasil (aproximadamente $ 821 milhes), e foram a 3 causa de permanncia hospitalar prolongada 81,82. Entre 1991 e 2000, os custos hospitalares atribudos s doenas cardiovasculares aumentaram 176% 81. Esse aumento nos custos na rea de sade universal e diversos pases, mesmo aqueles que despendem uma quantidade significativa do
Tabela XVII - Principais estudos com vastatinas para a preveno da aterosclerose N Idade Intervalo CT/LDL-C mg/dL 180-264 130-190 >240 155-230 <240 <174 155-171 213-310 () Frmaco Reduo % LDL-C -25 -26 -28 -25 -35 Reduo relativa do risco % -37 -31 -24 -24 -34 Reduo absoluta do risco (NNT) 2,03 (50) 2,45 (40) 3,17(32) 3,54 (28) 7,68 (13)
AFCAPS/ TEXCAPS WOSCOPS CARE LIPID 4S
6605 6595 4159 9014 4444
H-45-73 M-55-73 H-45-64 H e M-21-75 H e M-31-75 H e M-35-70
Lovastatina Pravastatina Pravastatina Pravastatina Sinvastatina
H- homens; M- mulheres; CT- colesterol total; LDL-C- LDL-colesterol; NNT- nmero necessrio para tratar 80.
seu produto interno bruto para este setor, esto buscando racionalizar e otimizar os recursos disponveis com o risco eminente de que parte da populao no se beneficie pela falta de recursos ou distribuio e sua alocao inadequada. Tradicionalmente, as recomendaes para prtica mdica provenientes de sociedades e grupos de especialistas so baseadas em dados sobre a efetividade e segurana de determinadas intervenes ou condutas. Embora, fundamentais, tais critrios, no consideram a relao de custoefetividade absoluta ou relativa das mesmas. Em um contexto socioeconmico desafiador, em uma era de conteno de recursos, torna-se imperativa a preocupao com a eficincia das aes em sade, buscando beneficiar um maior nmero possvel de indivduos. Metodologias especficas, anlises econmicas sobre a relao de custo-efetividade de intervenes teraputicas, tm sido utilizadas para auxiliar a adequao de recursos financeiros. O principal objetivo dos estudos de custoefetividade comparar o valor relativo de diferentes intervenes direcionadas em promover sade e/ou prolongar a vida. Embora, esses estudos tm crescido muito na literatura cientfica, ainda no existem dados sobre as relaes de custo-efetividade das intervenes mdicas no Brasil. O custo das doenas aterosclerticas A maioria das anlises econmicas e dos estudos de custo-efetividade sobre o manejo da dislipidemia concentra-se nos custos associados com as doenas cardiovasculares que so prevenidas, resultante da reduo dos nveis de colesterol. Muitos estudos assumem uma perspectiva da sociedade, incluindo todos desfechos e custos relacionados a doena, independente de quem arca com o custo. As conseqncias clnicas da cardiopatia isqumica tm efeitos importantes nos custos em sade. Dados norte-americanos, baseados no acompanhamento de pacientes com doena isqumica por cinco anos (em U$ 1986), demonstraram que so gastos em mdia por paciente $51.211 para infarto agudo, $24.890 para angina de peito, $4.0581 para angina instvel e $9.078 para morte sbita 83. Concomitante ao aumento nas opes teraputicas para o manejo da cardiopatia isqumica, sabe-se que estratgias intervencionistas no tratamento das manifestaes clnicas desta
doena tambm aumentaram significativamente. Atualmente, muito expressivo o percentual de pacientes submetidos a procedimentos de revascularizao percutnea e cirrgica, com um custo mdio por procedimento em torno de $3.800 a $5.800 (dados SUS 2000). Cabe ressaltar que no Brasil as doenas cerebrovasculares so responsveis por parcela significativa da morbimortalidade, em alguns estados brasileiros elas apresentam coeficientes de mortalidade superiores a doenas isqumicas do corao 84,85. No existem dvidas de que as seqelas clnicas da aterosclerose representam uma cifra expressiva dos gastos em sade. Entretanto, baseado em resultados de inmeros ensaios clnicos randomizados, existem evidncias concretas que a reduo do colesterol pode diminuir significativamente muitos desses eventos. Infelizmente, a magnitude do problema na nossa populao (prevalncia de dislipidemia e grupos de risco com valores de colesterol muito acima do recomendvel) associado ao elevado custo do manejo da dislipidemia torna proibitivo o controle populacional global deste fator de risco, mesmo para pases ricos e desenvolvidos 86,87. Atravs de metodologias sistemticas, podemos estimar as relaes de custo-efetividade para os diferentes manejos da dislipidemia e identificar subgrupos com maior impacto para adoo de estratgias preventivas. Estudos de custo-efetividade O principal objetivo dos estudos de custo-efetividade comparar o valor relativo de diferentes intervenes direcionadas em promover sade e/ou prolongar a vida, fornecendo informaes concretas para que a tomada de decises na alocao de recursos seja a mais apropriada. Esses estudos necessitam, por definio, de uma comparao entre dois (ou mais) mtodos alternativos de tratar um paciente num determinado estado de sade 88,89. A maior aplicabilidade dos estudos de custo-efetividade na rea de sade envolve a comparao entre alternativas que competem na mesma condio clnica. Por exemplo, a escolha entre diferentes drogas hipolipemiantes, uso de dosagens alternativas de um mesmo frmaco, etc. Na avaliao de duas intervenes so calculadas razes que expressam o custo adicional necessrio para atingir uma unidade extra de benefcio clnico. A razo de custo-efetividade definida como a 23
diferena entre o custo de duas intervenes, dividida pela diferena entre as suas efetividades, expressas, por exemplo como anos de vida salvos ajustados para qualidade de vida (AVAQ): CE2-1 = Custo2-Custo1 AAQ2- AVAQ1 O denominador da razo de custo-efetividade a diferena entre a efetividade de uma interveno e a alternativa que est sendo comparada. Para estimar o benefcio lquido, determinado o impacto na sade de tais intervenes, a probabilidade de que cada estado de sade possa ocorrer, quando cada situao mais provvel que ocorra e por quanto tempo. Estes estados de sade so a seqncia de eventos e decises conseqentes que ocorrem durante ou seguindo uma interveno. Por exemplo, nos estudos de custo-efetividade no manejo da dislipidemia so considerados o efeito teraputico das drogas, seus efeitos adversos e potenciais complicaes, testes laboratoriais de controle, incidncia de cardiopatia isqumica, acidente vascular cerebral, alm de morte. As principais categorias de utilizao de recursos (tambm chamados custos diretos) includas nestas anlises so: custos nos servios de sade e, eventualmente, outros custos: tempo que o paciente despende para o tratamento, custo associado com familiares ou outras pessoas que cuidam do paciente, despesas com viagem, absentesmo do trabalho, etc. Os custos diretos nos servios de sade incluem os custos de exames laboratoriais, drogas, suprimentos, do pessoal da rea mdica e das dependncias fsicas. Na determinao dos custos de uma interveno devem ser computados todos os efeitos ou aes decorrentes que resultaram da interveno. Por exemplo, na comparao de dois tratamentos hipolipemiantes so includos os custos e conseqncias associados com os efeitos adversos das drogas, suas intervenes decorrentes, tais como exames laboratoriais ou suspenso do tratamento. Os estudos de custo-efetividade fornecem informaes sobre o custo para a sociedade de um ano de vida salvo na populao. No existe consenso no valor de uma vida humana, mas alguns pesquisadores, em outros pases, colocam que um tratamento com uma relao menor que US$ 40.000 (dlares americanos) por ano de vida salvo, grosseiramente o custo da hemodilise, custo-efetivo, enquanto que aquele com relao superior a US$75.000 por ano de vida salvo muito caro 86,90. Este valor, alm de no ser consensual, no fixo para as diferentes naes. Teoricamente, quanto maior o poder aquisitivo de uma sociedade, mais ela pode pagar para beneficiar a sua populao e vice-versa. importante enfatizar a escassez de anlises econmicas das intervenes mdicas realizadas no Brasil. A maioria dos estudos de custo-efetividade baseada em dados dos sistemas americano, canadense ou de pases europeus. Muitos dados utilizados nesses estudos so claramente transponveis para o sistema de sade brasileiro. Por exemplo, a eficcia de um tratamento anti-hipertensivo deve ser a mesma em pacientes americanos, europeus ou trata24
dos no Brasil, mas sua efetividade e seu custo talvez no o sejam. Existem diversos fatores que sugerem que os resultados de anlises econmicas tambm no so facilmente transferveis para outros contextos. Entre eles destacam-se: as diferenas demogrficas e epidemiolgicas das doenas, a disponibilidade de recursos mdicos e variabilidade da prtica mdica, os incentivos, as formas de remunerao dos profissionais e instituies de sade, o custo dos medicamentos relativo aos custos do manuseio de complicaes e as diferenas no custo absoluto e relativo dos aspectos relacionados sade. Apesar destas consideraes sobre a generalidade de anlises conduzidas em outros contextos socioeconmicos, estas so as nicas informaes disponveis, que inicialmente podem nortear alguma tomada de deciso local para otimizao de recursos. Custo-efetividade do manejo da dislipidemia As anlises de custo-efetividade de frmacos hipolipemiantes demonstraram que os resultados dependem de algumas variveis, como idade, presena de doena coronariana, sexo, bem como do tratamento avaliado. Inicialmente, as vastatinas mostraram um benefcio clnico na preveno secundria de doena isqumica. Uma das primeiras estimativas econmicas, publicada por Goldman e cols., demonstrou que lovastatina era altamente custo-efetiva (<$20.000/ano de vida salvo, em dlares americanos em 1993) para preveno secundria tanto em homens quanto em mulheres com nveis de CT elevado 91,92. Entretanto, para nveis mais baixos de CT(<250mg/dl), lovastatina demonstrou ser custo-efetiva em homens em todas faixas etrias, mas somente em mulheres acima dos 55 anos de idade. Esses resultados favorveis foram reforados por dados coletados sobre internaes hospitalares no ensaio clnico 4S. Nesse estudo, o uso da sinvastina resultou em menos hospitalizaes e tempo de permanncia hospitalar (<34% dias hospitalares) quando comparado com placebo. O custo global com o manejo das doenas cardiovasculares tambm foi reduzido (US$ 3.872 por paciente), mas considerando o custo do tratamento por 5.4 anos (US$ 4.400), esta economia em termos financeiros no prevaleceu 93. Dados dos ensaios clnicos PLAC I e PLAC II tambm foram utilizados para avaliar a relao de custo-efetividade da pravastatina na preveno secundria de doena isqumica. Em uma estimativa conduzida somente para homens, as relaes de custo-efetividade foram muito favorveis (<US$ 15.000/ano de vida salvo), utilizando-se o ponto de corte norte-americano 94. Anlises econmicas provenientes de ensaios clnicos so as principais fontes de informao para novos frmacos. Entretanto, importante salientar que embora essas anlises tenham validade interna, a capacidade de generalizar muitos dos resultados limitada, especialmente no referente a adeso e seguimento do tratamento. O elevado percentual de adeso relatado na maioria dos ensaios clnicos est aqum da observada na prtica clnica. Alm disso, so selecionados pacientes sem contra-indicaes ou intolerncia prvias. Por este motivo, outras anlises agregando da-
dos em um contexto mais prximo da realidade devem ser valorizadas. Prosser e cols., utilizando o mesmo modelo americano de risco para doena isqumica do corao, publicado por Goldman e cols., recentemente reavaliaram as relaes de custo-efetividade do tratamento com dieta e com vastatinas em diferentes subgrupos de pacientes 95 com LDL 160mg/dL. Os resultados observados para preveno secundria com vastatinas foram semelhantes aos resultados obtidos anteriormente. O custo por ano de vida salvo ajustado para qualidade foi <US$ 45.000 para todos grupos de risco e ficou <US$ 10.000 para grupos de maior risco (fig. 1). Para pacientes de maior risco (homens, entre 45-64 anos, tabagistas) o uso de vastatinas uma ao com potencial de ter uma relao negativa, quando avaliado com planilhas de custos norte-americanos, ou seja, no cmputo global economiza os recursos financeiros, enquanto que salvas mais vidas quando comparado com no tratar 95. Anlises recentes envolvendo uso de vastatinas em pacientes ps-infarto do miocrdio, mas com nveis mdios de colesterol tambm mostraram um custo por ano de vida salvo razovel para parmetros internacionais (US$ 16.000 a US$ 32.000), sendo eficiente com nveis de LDL-C >125mg/dL 96. No cenrio de preveno primria, embora esteja documentado o benefcio clnico da reduo dos nveis de colesterol, a relao de custo-efetividade no favorvel. So necessrios muito mais recursos para preveno de uma morte ou evento. De um modo geral, dieta tipo I tem sido descrita como mais favorvel, com relaes de custo-efetividade <US$ 100.000/ano de vida salvo ajustado para qualidade, tanto em homens quanto em mulheres, com ou sem fa-
tores de risco. Quanto maior a concomitncia dos fatores de risco e maior a idade, menor a relao observada 91,92,95. Em preveno primria, o uso de vastatinas representa custos por ano de vida salvo ajustado para qualidade que variam de US$ 130.000 a US$ 260.000 para homens e US$ 156.000 a US$ 730.000 para mulheres. Quanto mais fatores de risco e maior o grupo etrio, menor a relao (fig. 2). A maioria dos cenrios onde as vastatinas no seriam custo-efetivas, incluem mulheres com menos de 65 anos de idade ou mais idosas mas sem outros fatores de risco, bem como homens jovens com poucos fatores de risco. Na preveno primria o custo da medicao responsvel por 90% do custo total, de forma que uma reduo do custo dos frmacos em 5060% se traduziria diretamente nas relaes descritas 95 . Em concluso, quando comparado a outras intervenes aceitas na rea de sade, os resultados de estudos conduzidos em outros pases demonstram que dieta e o uso de estatina so custo-efetivos para quase todos pacientes com dislipidemia (LDL 160mg/dL) e para maioria daqueles sem doena mas com mltiplos fatores de risco. De um modo geral, os resultados so semelhantes, com relaes de custo-efetividade mais favorveis para aqueles de maior risco. Em outros termos, quanto maior o risco absoluto basal (pr-tratamento) maior o benefcio clnico e maior o retorno financeiro. O desafio para o futuro documentar a relaes de custo-efetividade no nosso meio para identificar subgrupos e estratgias de maior eficincia para a populao brasileira.
VI - Estratificao de Risco e Metas Lipdicas para Preveno e Tratamento da Aterosclerose

O risco de doena aterosclertica avaliado baseandose na anlise conjunta de caractersticas que aumentem a chance de um indivduo desenvolver a doena. necessrio se separar o conceito de fator de risco (FR) (agente causal) de marcador de risco (associao com risco maior, porm sem causalidade estabelecida) 97. A estratificao feita pelo risco absoluto, ou seja, risco que tem uma pessoa de desenvolver determinado evento clnico num perodo de tempo. Estratificao de risco O LDL-C considerado fator causal e independente de aterosclerose e sobre o qual devemos agir para diminuir a morbi-mortalidade 38,74-78,98-100. O poder preditor de risco e a meta lipdica adotada para preveno iro variar dependendo da associao com outros FR. Os principais FR para a aterosclerose 38 encontram-se na tabela XVIII. A diretriz recomenda, para todos os nveis de risco, modificaes no estilo de vida (MEV). A instituio do tratamento farmacolgico depender do nvel de risco, dos nveis do LDL-C, e da eficcia ou no das MEV em modificar os FR. Os nveis de preveno so divididos em trs Categorias: (I) preveno primria de baixo risco (<10% em 10 anos), (II) mdio risco (>10 % porm <20% em 10 anos), (III) alto risco (risco absoluto de eventos coronarianos 20% em 10 anos) e secundria (diabticos e portadores de aterosclerose). 25
35-44a
45-54a
55-64a
65-74a
75-84a
Fig. 1 - Relaes de custo-efetividade da preveno secundria de doena arterial coronariana com vastatinas (parte superior) e preveno primria (parte inferior) em indivduos com colesterol LDL 160mg/dl. Adaptado de Prosser et al 95.
Tabela XVIII - Fatores de risco para aterosclerose que modificam as metas de LDL-C38(D) Fumo Hipertenso arterial sistmica (PA 140/90mmHg) HDL-C* <40mg/dL Diabetes melito (diabticos so considerados como portadores de aterosclerose) Idade (45 anos homens e 55 anos mulheres) Histria familiar precoce de aterosclerose (parentes de 1 grau <55 anos homens e <65 anos mulheres) *HDL-C >60mg/dL so considerados um fator protetor devendo ser descontado um fator de risco da soma.
Recomendao Preveno primria meta: LDL <130mg/dL 38,74,75. Grau de recomendao para o LDL-C: A. Nvel de evidncia: 1. Perfil desejado: CT <200mg/dL 76, HDL-C >40mg/dL e TG <150mg/dL. Grau de recomendao para os TG e HDL-C: B. Nvel de evidncia: 2.
Tabela XX - Tratamento proposto tempo de seguimento e valor ndice do LDL-C. Nvel de LDL-C (mg/dL) Orientao Verificaes
As recomendaes propostas so as seguintes: (I) Baixo risco - Risco absoluto de eventos <10% em 10 anos 38. Geralmente so indivduos com 1 FR (excetuando DM) alm do colesterol (LDL-C >160 mg/dL). Nesses casos no recomendado o uso de tabelas de estratificao de risco 38. Recomendao Preveno primria meta: LDL-C <130mg/dL 38,74,75, entretanto, tolera-se LDL-C at 160mg/dL. Perfil desejado: CT <200mg/dL 76, HDL-C >40mg/dL e TG <150mg/dL. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2.
At 160 >160
MEV 3 meses Tratamento medicamentoso
Grau de recomendao: A. Nvel de evidncia: 1. (III) Alto risco - Risco de evento >20% em 10 anos ou >20% extrapolando-se a idade para os 60 anos NR de vida 38,103. Geralmente > de 2 FR (excetuando DM) alm do colesterol (LDL-C >160mg/dL), principalmente homens com idade acima dos 55 anos e outros FR associados 104 . Nessa categoria tambm se incluem, diabticos 105 e portadores de doena aterosclertica coronariana ou no (aneurisma de aorta, insuficincia vascular perifrica ou doena cerebrovascular sintomtica) 38. Portadores de sndromes genticas, como a hipercolesterolemia familiar e a dislipidemia familiar combinada tambm encontram-se nesse grupo 106,107. O clculo do risco absoluto de eventos poder ser feito pelo uso do escore de risco de Framingham 101,102 que avalia o risco de eventos coronarianos em 10 anos. O ERF d uma idia do risco de eventos coronarianos em diabticos, entretanto, no recomendado para se estabelecer a meta lipdica, j que a mesma nesses indivduos LDL-C <100mg/dL. Da mesma forma, o ERF no indicado para os indivduos portadores de manifestaes clnicas da aterosclerose ou dislipidemias de origem gentica. Quando se projeta a idade para os 60 anos de idade tem-se como meta a preveno a longo prazo. O objetivo desta extrapolao o controle agressivo dos FR (colesterol, fumo hipertenso arterial e modificao dos hbitos de vida, por exemplo, excesso de peso e sedentarismo). Recomendao: Preveno primria de alto risco e preveno secundria meta: LDL <100mg/dL 38,77 Grau de recomendao para o LDL-C: A. Nvel de evidncia: 1.
Tabela XIX - Tratamento proposto tempo de seguimento e valor ndice do LDL-C. Nvel de LDL-C (mg/dL) At 159 160-190 >190 Orientao Verificaes
MEV 6 meses* MEV 3 meses* Tratamento medicamentoso
*O tratamento medicamentoso nessa faixa de risco facultativo, dependendo da intensidade dos FR: tabagismo importante (>40 cigarros dia), histria familiar precoce, HDL-C muito baixo.
Grau de recomendao: B.
Nvel de evidncia: 2.
(II) Mdio risco - Risco de evento coronrio maior que 10% porm menor do que 20% em 10 anos 38. Geralmente, indivduos com 2 FR (excetuando DM) alm do colesterol (LDL-C >160mg/dL). O clculo do risco absoluto de eventos poder ser feito pelo uso do escore de risco de Framingham 101,102 (ERF) que avalia o risco de eventos coronarianos em 10 anos. O ERF d uma idia do risco de eventos coronarianos em diabticos, entretanto, no recomendado para se estabelecer a meta lipdica, j que a mesma nesses indivduos LDL-C <100mg/dL. Da mesma forma, o ERF no indicado para os indivduos portadores de manifestaes clnicas da aterosclerose ou dislipidemias de origem gentica. 26
NR Extrapola-se a idade substituindo-se a idade real do indivduo por 60 anos, exemplo: Homem 45 anos, coloca-se idade de 60 anos na escala da Framingham no lugar de 45 anos, dessa forma, ao invs de considerarmos 2 pontos na escala de risco iremos considerar 5 pontos. Se o risco absoluto for 20%, o indivduo considerado de alto risco e no de mdio risco.
Perfil desejado: CT <200mg/dL76, HDL-C >40mg/dL (HDL-C >45mg/dL em diabticos108) e TG <150mg/dL. (B). Recomendao para o CT: A. Nvel de evidncia: 2. Grau de recomendao para o HDL-C e TG: B. Nvel de evidncia: 2.
Passo 4 PAS <120 120-129 130-139 140-159 160 PAD <80 80-84 85-89 90-99 100 Homens 0 0 1 2 3 Mulheres -3 0 0 2 3
Tabela XXI - Tratamento proposto tempo de seguimento e valor ndice do LDL-C Nvel de LDL-C (mg/dL) Orientao Verificaes MEV 3 meses 100-129 # 130 Tratamento medicamentoso
#
Quando os valores da PAS e PAD discordarem usar o mais alto
Recomendao: LDL-C entre 100 e 129mg/dL, nesses casos, no obrigatrio o incio do tratamento medicamentoso imediato j nesses nveis. Se, aps trs meses, as metas no forem atingidas, recomenda-se iniciar o tratamento medicamentoso.
Passos 5 e 6 Diabetes Sim No Fumo Sim No Homens 2 0 2 0 Mulheres 4 0 2 0
Grau de recomendao: A.
Nvel de evidncia: 1.
Uso de escores de risco de Framingham como ferramenta de auxlio na estratificao do risco de eventos clnicos coronarianos Para a uma melhor identificao do risco absoluto de eventos clnicos foi adotado o ERF como guia de ava-
Passo 7 somar os pontos Idade+ CT+ HDL-C+ PAS ou PAD + DM + Fumo = total de pontos
Passo 1 Idade 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 Homens -1 0 1 2 3 4 5 6 7 Mulheres -9 -4 0 3 6 7 8 8 8 Homens Pontos <-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Passo 8 veja o risco absoluto nas tabelas Homens Risco de DAC em 10 anos % 2 3 3 4 5 7 8 10 13 16 20 25 31 37 45 53 Mulheres Pontos -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 15 16 17 Mulheres Risco de DAC em 10 anos % 1 2 2 2 3 3 4 4 5 6 7 8 10 11 13 15 20 24 27
Passo 2 Colesterol Total <160 160-199 200-239 240-279 280 Homens -3 0 1 2 3 Mulheres -2 0 1 1 3
Passo 3 HDL-C <35 35-44 45-49 50-59 60 Homens 2 1 0 0 -1 Mulheres 2 2 1 0 -3
liao 101,102 O ERF calcula o risco absoluto de eventos coronarianos (morte, IAM e angina de peito) em 10 anos. So atribudos pontos para idade, presso arterial sistlica (PAS) e diastlica (PAD), CT, HDL-C, fumo (qualquer cigarro no ltimo ms) e presena ou no de DM. Aps o calculo dos pontos deve-se consultar a tabela anexa para ambos os sexos. 27
Excesso de peso, obesidade e sndrome plurimetablica O excesso de peso (ndice de massa corprea IMC >25kg/m 2 ), principalmente associado ao acmulo de gordura na regio abdominal, obesidade denominada do tipo central ou andrognica, est associado a um maior risco de doena aterosclertica 109. Geralmente, esses indivduos apresentam: dislipidemia (TG elevado, HDL-C baixo, padro tipo B da LDL), resistncia insulina, intolerncia glicose e hipertenso arterial, o que caracteriza a sndrome plurimetablica. Portadores dessa sndrome apresentam risco elevado de aterosclerose 38,109. A medida da circunferncia da cintura nos permite identificar portadores de obesidade andrognica. A cintura uma medida que se apresenta como um marcador de risco para alteraes metablicas independente do ndice de massa corprea 109,110. O diagnstico da sndrome plurimetablica feito pela presena de, pelo menos 3 dos 5 critrios abaixo: obesidade abdominal (tab. XXII), TG 150mg/dL, HDL-C <40mg/dL nos homens e <50mg/dL nas mulheres, presso arterial 130/85mmHg e glicemia 110mg/dL38. Recomendao: Nesses indivduos enfatizamos que a MEV que levem a perda de peso exerccio, dieta e em casos especficos farmacoterapia de extrema importncia 111.. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2.
VII - Mudana do Estilo de Vida (MEV)

A - Terapia nutricional A. 1 - Dieta para hipercolesterolemia As dislipidemias relacionadas doena arterial coronariana tm sido estudadas extensivamente e foi demonstrado que pessoas de pases, grupos sociais ou raas que consomem grandes quantidades de gordura tm nveis elevados de colesterol srico e maior incidncia de aterosclerose coronariana e artica em relao queles que consomem menos gordura. A terapia nutricional conduta teraputica a ser adotada na preveno e/ou tratamento das dislipidemias. Para alcanar esse objetivo, os pacientes devem ser informados sobre a importncia da adeso da dieta, a necessidade na mudana de estilo de vida e, principalmente, como proceder diante dessas situaes, provavelmente utilizando tcnicas adequadas de mudana de comportamento. Essas modificaes devero ser acompanhadas por nutricionistas. Recomendao O tratamento diettico da hipercolesterolemia dever seguir a recomendao da Associao Americana do Corao 111 ( tab. XXIII). Grau de recomendao: A. Nvel de evidncia: 2.
Tabela XXIII - Dieta da Associao Americana do Corao para controle da hipercolesterolemia 111 Recomendaes dietticas para o tratamento das hipercolesterolemias Nutrientes Ingesto recomendada Gordura total 25 a 35% das calorias totais cidos graxos saturados < 7% das calorias totais cidos graxos poliinsaturados > 10% das calorias totais cidos graxos monoinsaturados > 20% das calorias totais Carboidratos 50 a 60% das calorias totais Protenas Aproximadamente 15% das calorias totais Colesterol < 200mg/dia Fibras 20 a 30g/d Calorias Para atingir e manter o peso desejvel
Tabela XXII - Medida da cintura, e risco aumentado e muito aumentado para complicaes metablicas associadas obesidade, em caucasianos 110 Sexo Risco de complicaes metablicas Aumentado Muito aumentado > 94cm > 80cm > 102cm > 88cm
Homem Mulher
194 107 242 193 631 389
moela frango lngua boi corao frango corao boi fgado frango fgado boi
1,0 8,9 2,3 1,7 1,8 1,9
colesterol (mg)
Fig. 2 - Contedo de colesterol e gordura saturada em midos de bovinos e de frango
gordura saturada (g)
28
Para melhor adeso dieta, esta dever aproximar o mximo possvel da habitual, devendo ser nutricionalmente adequada e agradvel ao paladar. O paciente dever receber tambm orientaes relacionadas seleo, quantidades e tcnicas de preparo e substituies dos alimentos. 1) Colesterol alimentar O colesterol alimentar influencia diferentemente os nveis plasmticos de colesterol. A maioria da populao hipo-responsiva e uma minoria, atribuda, em parte, ao fentipo de apoE (indivduos E-4) hiper-responsiva 112. O colesterol encontrado apenas em alimentos de origem animal e possui um menor efeito sobre a colesterolemia, quando comparado gordura saturada.
Para reduzir a ingesto de colesterol, deve-se restringir o consumo de vsceras (fgado, miolo, midos fig. 2), leite integral e seus derivados (queijo, manteiga, creme de leite fig. 3), biscoitos amanteigados, croissants, folhados, sorvetes cremosos, embutidos (salsicha, lingia, bacon, torresmo), frios (presunto, salame, mortadela), pele de aves, frutos do mar (lagosta, camaro, ostra, marisco, polvo fig. 4). Especial ateno deve se dar reduo na ingesto da gema de ovo (225mg/unidade). 2) cidos graxos saturados Os cidos graxos saturados elevam a colesterolemia por reduzirem receptores celulares B-E, inibindo a remoo plasmtica das partculas de LDL. Alm disso, a gordura saturada, em funo da sua estrutura retilnea, permite
300 200 colesterol (mg)
100
0 5 10 gordura saturada (g)
15
20
Fig. 3 - Contedo de colesterol e gordura saturada em ovos e laticnios
Fig. 4 Contedo de colesterol, e gordura saturada em crustceos e moluscos (100g).
29
maior entrada de colesterol nas partculas de LDL. A ingesto de gordura saturada a principal causa alimentar de elevao do colesterol do plasma 111. Para diminuir o consumo de cidos graxos saturados, aconselha-se a restrio na ingesto de gordura animal (carnes gordurosas, leite e derivados) polpa de cco e de alguns leos vegetais (dend e cco) no preparo dos alimentos 113. 3) cidos graxos insaturados Os cidos graxos insaturados so representados pelas sries mega-6 (linolico e araquidnico), mega-9 (olico) e mega-3 (-linolnico, eicosapentaenico-EPA e docosahexaenico-DHA). O cido linolico essencial e o precursor dos demais cidos graxos poliinsaturados da srie mega-6, cujas fontes alimentares so os leos vegetais, exceto os de cco, cacau e palma (dend). A substituio isocalrica dos cidos graxos saturados por cidos graxos poliinsaturados reduz o colesterol total e o LDL-C plasmticos, por vrios mecanismos, sendo os principais: menor produo e maior remoo de LDL e alterao da estrutura das LDL de forma a diminuir o contedo de colesterol da partcula. Os cidos graxos poliinsaturados possuem o inconveniente de baixar os nveis plasmticos de HDLC e de induzir maior oxidao lipdica. Os cidos graxos monoinsaturados (cido olico) reduzem igualmente o colesterol, sem, no entanto, diminuir o HDL-C e provocar oxidao lipdica. Suas principais fontes dietticas so o leo de oliva e leo de canola, azeitona, abacate e oleaginosas (castanhas, nozes, amndoas). Os cidos graxos mega-3 (EPA e DHA) so encontrados em peixes de guas muito frias e a sua concentrao depende da composio do fitoplncton local. As fontes do cido -linolnico so os tecidos verdes das plantas, leo de soja e de canola. Os cidos graxos mega-3 diminuem a trigliceridemia plasmtica por reduzirem a secreo heptica de VLDL 114. As principais fontes de mega-3 encontram-se na tabela XXIV 115. 4) cidos graxos trans Os cidos graxos trans so sintetizados durante o processo de hidrogenao dos leos vegetais na produo de margarinas 116. As molculas de hidrognio na posio cis (cido olico) produzem configurao com ngulo na cadeia de carbono, enquanto que na forma trans a cadeia retilnea (semelhante dos cidos graxos saturados). Pela semelhana estrutural com a gordura saturada, a gordura
Tabela XXIV - Fontes de mega-3 115 100g Cavala Sardinha Arenque Salmo Truta Bacalhau leo de canola leo de soja EPA + DHA (g) 2,5 1,7 1,6 1,0 0,5 0,2 Alfa linolnico (%) 9,0 7,08
trans tambm provoca elevao da colesterolemia, com uma desvantagem maior de elevar o LDL-C e reduzir o HDL-C. Quanto mais dura for a consistncia da margarina, maior ser o teor de trans. Outras fontes importantes de gordura trans so: leos e gorduras hidrogenadas, e shortenings, estes definidos como gorduras industriais presentes em sorvetes, chocolates, pes recheados, molhos para salada, maionese, cremes para sobremesas e leos para fritura industrial. 5) Fibras So carboidratos complexos, no absorvidos pelo intestino, com ao reguladora na funo gastrointestinal. So classificadas, de acordo com sua solubilidade em gua, em solveis e insolveis. As fibras solveis so representadas pela pectina (frutas) e pelas gomas (aveia, cevada e leguminosas: feijo, gro de bico, lentilha e ervilha), reduzem o tempo de trnsito gastrointestinal e ajudam na eliminao do colesterol 111. As fibras insolveis no atuam sobre a colesterolemia, mas aumentam a saciedade, auxiliando na reduo da ingesto calrica. So representadas pela celulose (trigo), hemicelulose (gros) e lignina (hortalias). A reduo dos nveis de colesterol observada com o uso de fibras nas dietas, muitas vezes no suficiente para a normalizao da colesterolemia e requer grandes quantidades, que so pouco toleradas. Todavia, aceleram o trnsito gastrointestinal, o que til quando se usam as resinas quelantes de cidos biliares, droga hipolipemiante com ao na reduo do colesterol, porm obstipante 117 . Recomendao A recomendao de ingesto de fibra alimentar total para adultos de 20 a 30g/dia, sendo em torno de 25% (6g) de fibra solvel 111 . Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2. 6) Fitosteris Os fitosteris so encontrados apenas nos vegetais e desempenham funes estruturais anlogas ao colesterol em tecidos animais. O beta-sitosterol o principal fitosterol encontrado nos alimentos e extrado dos leos vegetais. A esterificao do beta-sitosterol, formando sitosterol-ster, melhorou a sua solubilidade possibilitando a sua adio a alimentos. O sitostanol-ster sintetizado atravs da saturao do beta-sitosterol. O sitostanol-ster e o beta-sitosterol reduzem igualmente a colesterolemia, por diminurem a absoro do colesterol alimentar, que deslocado para fora da micela, por um mecanismo de competio com os fitosteris 118. Uma dieta balanceada com quantidades adequadas de vegetais fornece aproximadamente 200mg-400mg de fitosteris e os nveis plasmticos variam de 0,3mg/dL1,7mg/dL. A ingesto de 3g-4g/dia de fitosteris promove a reduo de nvel de LDL-C ao redor de 10%-15% em mdia. O fitosterol no influencia os nveis plasmticos de HDL e de triglicrides.
30
Recomendao A ingesto de 3g-4g/dia de fitosteris pode ser utilizada como adjuvante ao tratamento hipolipemiante 118. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2. 7) Soja As principais fontes de soja na alimentao so: feijo de soja, leo de soja, queijo de soja (tofu), molho de soja (shoyu), farinha de soja, leite de soja e o concentrado protico da soja, que exclui a presena de gorduras, mantm a presena de carboidratos e possui 75% da sua composio em protenas. Este concentrado de protenas da soja amplamente utilizado como base de alimentos liofilizados e como suplemento protico". Uma metanlise mostrou 38 trabalhos sobre os efeitos da ingesto da protena da soja sobre os lpides sricos. O consumo de protena de soja em substituio protena animal, provocou uma reduo de 9,3% no nvel de colesterol total, 12,9% no LDL-C e 10,5 nos TG. Nesses estudos, foram utilizados subprodutos proticos da soja (protena isolada de soja e protena texturizada de soja). A ingesto de protena de soja variou entre 17g a 124g/dia 119 . Quanto ao especfica nos mecanismos propostos envolvidos na gnese da aterosclerose, acredita-se que as isoflavonas, grupo de fitoqumicos classificados como fitoestrgenos, estariam relacionados preveno da aterosclerose, pela ao que exercem sobre as concentraes dos lpides plasmticos, efeitos antioxidantes e antiproliferativos sobre as clulas musculares lisas e efeitos sobre a formao do trombo e na manuteno da reatividade vascular normal. A presena das fibras na soja modificando a absoro e o metabolismo dos cidos biliares e, tambm, as saponinas, glicosdeo vegetal que atua no aumento da eliminao da bile no intestino e, subseqentemente, na reduo dos nveis de colesterol plasmtico, estariam relacionados tambm na preveno. Com a finalidade de salientar os efeitos saudveis da soja, um produto deve conter 6,25g de protena da soja ou mais, pouca quantidade de gordura total (<3g) e gordura saturada (<1g) e possuir baixo teor de colesterol (<20mg). Recomendao O consumo de produtos contendo 6,25g de protena da soja ou mais, menos de 3g de gordura total e menos de 1g de gordura saturada e com menos de 20mg de colesterol podem ser consumidos para a reduo do LDL-C 119. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2. 8) Caf Os gros de caf contm duas substncias denominadas cafestol e kahweol que elevam o colesterol srico 120. A gua quente utilizada para o preparo do caf, remove algumas dessas substncias gordurosas dos gros e estas ficam presentes no lquido que no coado. Portanto, a recomendao sempre que possvel usar o filtro de papel, pois este tem a propriedade de reter as substncias citadas. O caf preparado em determinados pases, como a Noruega,
Frana e Finlndia e os conhecidos caf rabe e tipo expresso, possuem quantidades variadas dessas substncias que podem elevar os nveis de colesterol, bem como no Brasil, com o uso do coador de pano. Recomendao Pacientes com nveis aumentados de colesterol, devem consumir caf somente filtrado, para evitar a ingesto de substncias presentes nos gros que contribuem para a elevao do colesterol 120. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 3. 9) Antioxidantes Inmeras pesquisas tm demonstrado que a oxidao da LDL desempenha importante papel na patognese da aterosclerose 121. A utilizao de substncias antioxidantes, como flavonides, vitaminas C e E, e os carotenides, com o objetivo de prevenir ou reduzir o desenvolvimento da doena aterosclertica, vem sendo amplamente pesquisada e estudada 122. Flavonides - So antioxidantes polifenlicos encontrados nos alimentos, principalmente nas verduras, frutas, gros, sementes, castanhas, condimentos e ervas e tambm em bebidas como vinho e ch 122. Os flavonides mais importantes so: quercitina, campferol, miricetina e crisina. A quercetina encontrada principalmente nas frutas (cereja, amora, uva, morango, jabuticaba), gros, batata, berinjela, feijo marrom e cebola. O campferol est presente no rabanete, couve, escarola e nabo. A quantidade de flavonides presente nas bebidas alta e a miricetina o mais importante, encontrado principalmente em vinhos e suco de uva. Os mecanismos e locais de absoro dos polifenis nos humanos, e sua biodisponibilidade em geral, no esto bem esclarecidos. Esto presentes em complexas formas polimricas e glicosdicas, que no podem ser facilmente degradadas pelos sucos digestivos, e sua insolubilidade pode limitar ou mesmo impedir sua absoro. Estudos demonstraram relao inversa entre o consumo de alimentos ricos em flavonides e a mortalidade por doena arterial coronariana em funo de sua ao na inibio da oxidao da LDL e na reduo da agregao plaquetria 121. Com relao ao vinho tinto e suco de uva, algumas pesquisas demonstraram a ao antioxidante de ambos in vitro, sendo que in vivo apenas o vinho tinto foi eficaz. Portanto, os estudos apenas sugerem que os flavonides presentes na dieta podem estar envolvidos na preveno da aterosclerose por inibirem a oxidao das LDL, diminuindo sua aterogenicidade e, conseqentemente, o risco de doena arterial coronariana 122,123. Vitaminas - De acordo com a hiptese oxidativa 121, as vitaminas antioxidantes, por terem propriedades lipoflicas, exerceriam o seu efeito antiaterognico atravs da sua incorporao partcula da LDL, tornando-a menos sensvel oxidao. As vitaminas C, E e os carotenides demonstraram in vitro capacidade de aumentar a resistncia da LDL oxidao. Para a prtica atual, aps uma anlise dos trabalhos realizados com vitaminas antioxidantes, no h evi31
dncia de estudos randomizados, controlados e com nmero suficiente de eventos de que a suplementao de vitamina E, C ou beta caroteno previna eventos clnicos relacionados aterosclerose 12,123. Pelo contrrio, a suplementao com betacaroteno pode at aumentar o risco de neoplasia pulmonar em fumantes 123-130. Principais fontes de antioxidantes naturais (tab. XXV). Recomendao No h evidncia de que vitaminas antioxidantes previnam manifestaes clnicas da aterosclerose, portanto essas no so recomendadas 124-130. Uma alimentao rica em frutas e vegetais diversificados fornece doses apropriadas de substncias antioxidantes, que certamente contribuiro para a manuteno da sade. Grau de recomendao: D. Nvel de evidncia: 1. 10) lcool A literatura documenta a ao do consumo de quantidade moderada de lcool a efeitos benficos sobre a mortalidade por doena coronariana 131-133. Esse efeito cardioprotetor do lcool parcialmente atribudo a sua capacidade de elevar a concentrao de HDL-C e, tambm, efeito sobre a hemostasia, reduzindo o fibrinognio e inibindo a agregao plaquetria. H controvrsias a respeito da equivalncia protetora que todas as bebidas alcolicas exerceriam sobre a doena aterosclertica, entretanto no h provas de que uma seja superior a outra 133. Alguns autores relatam reduo de 26% no risco de doena cardiovascular em homens que consomem 5ml a 30ml de lcool/dia (350ml de cerveja, 30ml de bebidas destiladas e 100ml de vinho), quando comparados com os abstmios. Pela anlise de inmeros estudos, pode-se observar que a relao consumo de etanol versus o risco de aterosclerose se faz na forma de um J, sendo o eixo das abcissas, o tempo e o eixo das ordenadas, o risco. Segundo reviso de alguns estudos populacionais, caminhando-se de forma ascendente, h reduo do risco at um limite, passando por uma fase de estagnao, onde o aumento do consumo no interfere, at chegar-se ao ponto onde h elevao vertiginosa desse risco, j associada maior mortalidade geral. Entretanto, os efeitos deletrios do lcool devem ser considerados, principalmente em indivduos propensos hipertrigliceridemia, onde a alta
ingesto de lcool pode causar elevao dos nveis de triglicerdeos por meio da estimulao da produo de VLDL pelo fgado. O lcool tambm pode levar ao aumento da presso arterial , do peso corporal, da glicemia alm de alteraes gastrointestinais, como cirrose heptica, cncer de pncreas e insuficincia mltipla de rgos e sistemas. Recomendao No se recomenda o consumo de lcool para preveno da aterosclerose131-133. Grau de recomendao: D. Nvel de evidncia: 4. 11) Homocistena Embora a literatura no seja ainda conclusiva sobre o fato de a homocistena ser considerada fator de risco independente, a elevao deste aminocido pode ser um possvel marcador para o desenvolvimento de doena vascular e para um pior prognstico dos indivduos com aterosclerose 33,134. A interpretao dos valores plasmticos de homocistena deve ser realizada com cautela, considerando-se que fatores como baixos nveis plasmticos de albumina e de vitaminas (B12, B6 e cido flico) podem, respectivamente, interferir na sua dosagem ou provocar a sua elevao no plasma. Portanto, a elevao da homocistena poderia ser apenas um indicador de deficincia nutricional. Outro fator importante a ser considerado o de que alguns indivduos tm polimorfismos de enzimas que participam do metabolismo da metionina como a MTHFR (metilenotetrahidrofolato redutase), que participa da converso do homocistena a metionina nos tecidos extra-hepticos. Alguns polimorfismos, mesmo em sua forma heterozigota, podem predispor a elevaes de homocisteinemia. Para o metabolismo normal da homocistena, necessria a ingesto adequada de vitamina B12, B6 e cido flico. A recomendao diria de cido flico de 200mcg, vitamina B12 de 2mcg e vitamina B6 de 2mg (RDA).Uma dieta nutricionalmente balanceada, com quantidades adequadas de hortalias, frutas, gros e carnes magras, supre tais recomendaes. Recomendao No h recomendao para suplementao de cido flico e ou vitaminas B12 e B6 para a preveno da aterosclerose 111. Grau de recomendao: D. Nvel de evidncia: 4. A. 2 - Dieta para a hipertrigliceridemia Recomendao Pacientes com nveis muito elevados de TG e que apresentem quilomicronemia , devem reduzir a ingesto de gordura total da dieta 111. Na hipertrigliceridemia secundria obesidade ou diabetes, recomenda-se, respectivamente, dieta hipocalrica, restrio de carboidratos e compensao do diabetes. Recomenda-se restrio total do consumo de lcool. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 4.
Tabela XXV - Fontes alimentares de substncias antioxidantes Antioxidante Vitamina E (alfa-tocoferol) Fontes alimentares leos de sementes, nozes, abacate, gros, cereais, ovos, vegetais verdes e gros de soja. Frutas ctricas e vegetais, principalmente brcolis, repolho e tomate. Verduras, frutas, gros, sementes, condimentos e ervas, chs verdes e vinho. Frutas, tomate, cenoura, brcolis, pimento, espinafre e outros legumes.
Vitamina C (cido ascrbico)
Flavonides Carotenides
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B- Exerccio fsico O sedentarismo constitui fator de risco para a aterosclerose 135 . O exerccio previne a doena aterosclertica 136,137. O estilo de vida que conte com exerccios fsicos e alimentao saudvel tem sido destacado como aspecto essencial na preveno e tratamento da cardiopatia isqumica 136,139. Modificaes dietticas acompanhadas de um programa de exerccios fsicos arerbios otimizam as mudanas do perfil lipoprotico plasmtico 140. Quanto ao impacto isolado do exerccio sobre o HDLC, LDL-C e TG, a literatura tem evidenciado modificaes variveis aps programas aerbios com mais de quatro semanas de durao em indivduos sem sobrepeso, com os estudos sendo ainda insuficientes para uma posio definitiva em relao a subgrupos, como o caso de obesos e idosos 141-146. O impacto dos programas regulares de treinamento fsico aerbio tem sido mais expressivo em homens com baixo HDL-C, elevada trigliceridemia e obesidade abdominal 147 . Tanto a implementao de exerccios de alta como de baixa intensidade, realizados em faixas de 85% a 90% e em torno de 50% a 70% do consumo mximo de oxignio, respectivamente, podem reduzir os triglicrides e aumentar do HDL-C. Alm disso, h melhora da condio cardiorrespiratria melhora da composio corporal, reduo da obesidade, do estresse, do nvel de catecolaminas e tambm do efeito benfico na presso arterial 148. Recomendao 136,137 Devem ser adotadas, com freqncia de trs a seis vezes por semana, sesses de em mdia, 40min. De atividade fsica aerbia. A zona alvo do exerccio aerbio deve ficar na faixa de 60% a 80% da freqncia cardaca mxima, observada em teste ergomtrico, realizado na vigncia dos medicamentos de uso corrente. O componente aerbio das sesses de condicionamento fsico deve ser acompanhado por atividades de aquecimento, alongamento e desaquecimento. interessante que sejam oferecidas, em mdia duas vezes por semana, sesses de exerccios que aprimorem a fora e a flexibilidade. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2. C- Tabagismo O tabagismo fator de risco independente para a aterosclerose e deve ser combatido de forma agressiva 38. O tratamento do tabagismo passa por duas etapas: abordagem cognitivo comportamental e farmacoterapia 149,150. 1) Mtodos eficazes para a cessao de fumar Abordagem Cognitivo Comportamental Os componentes principais dessa abordagem envolvem: 1) a deteco de situaes de risco de recada; 2) o desenvolvimento de estratgias de enfrentamento. A abordagem caracterizada por: 1) preparar o fumante para solues de seus problemas; 2) estimular habilidades para resistir as tentaes de fumar; 3) preparar para prevenir a recada; 4) preparar o fumante para lidar com o estresse.
Quanto maior for o tempo dedicado em cada abordagem do fumante maior a taxa de cessao. Assim, quando comparadas com as situaes em que nenhum aconselhamento dado ao fumante, a abordagem mnima (<3min) aumenta a taxa de cessao de fumar em 30%, a abordagem de 3min a 10min aumenta em 60% e a abordagem com de 10min de durao aumenta em mais de 100%. Recomendao 149,150 Deve ser realizada abordagem cognitivo comportamental em todos os pacientes pois essa aumenta a taxa de cessao de fumar. Grau de recomendao: A. Nvel de evidncia: 2. Farmacoterapia 149,150 A farmacoterapia pode ser utilizada como um apoio, em situaes bem definidas, para alguns pacientes que desejam parar de fumar. Ela tem a funo de facilitar a abordagem cognitivo-comportamental, que a base para a cessao de fumar e deve sempre ser utilizada. Os medicamentos eficazes so divididos em duas categorias: medicamentos nicotnicos e medicamentos no nicotnicos. Os medicamentos nicotnicos, tambm chamados de terapia de reposio de nicotina (TRN), apresentam-se nas formas de adesivo, goma de mascar, inalador e aerossol. As duas primeiras, correspondem a formas de liberao lenta de nicotina, e so, no momento as nicas formas disponveis no mercado brasileiro. Os medicamentos no-nicotnicos, so os anti-depressivos bupropiona e nortriptilina e o anti-hipertensivo clonidina. A bupropiona o medicamento de eleio nesse grupo, pois, segundo estudos cientficos, um medicamento que no apresenta, nas doses usuais, tanto efeitos colaterais como a nortriptilina e a clonidina. A) Critrios para utilizao da farmacoterapia - Para prescrio de apoio medicamentoso sugerimos critrios de acordo com o grau de dependncia fsica da nicotina: fumantes pesados, ou seja, que fumam 20 ou mais cigarros por dia; fumantes que fumam o 1 cigarro at 30min aps acordar e fumam no mnimo 10 cigarros por dia; fumantes com escore do teste de Fagerstrm (tab. XXVI), igual ou maior do que 5, ou avaliao individual, a critrio do profissional; fumantes que j tentaram parar de fumar anteriormente apenas com a abordagem cognitivo-comportamental, mas no obtiveram xito, devido a sintomas da sndrome de abstinncia; no haver contra-indicaes clnicas. B) Critrios para seleo do medicamento - Em geral, a monoterapia suficiente, para a maioria dos pacientes. A escolha entre uma das formas de terapia de reposio de nicotina (TRN) (adesivo e goma de mascar) e bupropiona depender da avaliao individual do paciente pelo profissional. No havendo contra-indicaes clnicas, podem ser escolhidos os medicamentos acima, de acordo com a posologia e facilidade de administrao. Assim, entre os medicamentos de 1 linha, no existe um critrio fechado de escolha, devendo-se na ausncia de contra-indicaes, fazer a opo levando em conta a opinio e vontade do paciente, o que tende a aumentar a aderncia ao tratamento. 33
Tabela XXVI - Escore do teste de Fagerstrm para fumantes 1 - Quanto tempo aps acordar voc fuma seu primeiro cigarro? Dentro de 5 minutos (3) Entre 6 e 30 minutos (2) Entre 31 e 60 minutos (1) Aps 60 minutos (0) 2 - Voc acha difcil no fumar em lugares proibidos como igrejas, bibliotecas, etc? Sim (1) No (0) 3 - Qual o cigarro do dia que traz mais satisfao? O primeiro da manh Outros 4 - Quantos cigarros voc fuma por dia? Menos de 10 De 11 a 20 De 21 a 30 Mais de 31 5 - Voc fuma mais freqentemente pela manh? Sim No (1) (0) (0) (1) (2) (3) (1) (0)
6 - Voc fuma mesmo doente quando precisa ficar de cama a maior parte do tempo? Sim (1) No (0) Grau de Dependncia 0 - 2 pontos 3 - 4 pontos 5 pontos 6 - 7 pontos 8 - 10 pontos = = = = = muito baixo baixo mdio elevado muito elevado
Nos casos em que houver falha de tratamento, ou seja, em que o paciente no conseguiu parar de fumar aps ter sido realizada abordagem cognitivo-comportamental e utilizado apenas um dos medicamentos de 1 linha, pode-se pensar na associao dessas formas teraputicas. Estudos mostram que a associao entre adesivo e goma de mascar de nicotina, ou entre adesivo de nicotina e bupropiona ou mesmo entre goma de mascar de nicotina e bupropiona, elevam as taxas de sucesso no processo de cessao de fumar 151. Devidos a seus efeitos colaterais, e por terem sido testados em pequenas amostras de poucos estudos cientficos, a nortriptilina e a clonidina s devem ser utilizadas aps insucesso das terapias de primeira linha, sob superviso mdica. Medicaes de primeira linha - Apresentaes e dosagens: adesivo de nicotina 21 mg, 14 mg e 7 mg; goma de mascar de nicotina 2mg; goma de mascar de 4mg*; inalador de nicotina 4mg*; spray nasal de nicotina 1mg*; bupropiona comprimidos de 150mg. (* No disponveis no Brasil) Medicaes de segunda linha - Nortriptilina 10 mg, 25 mg, 75 mg; clonidina 0,10 mg, 0,15 mg, 0,20 mg. Posologia e forma de uso Goma de mascar de nicotina - Pacientes que fumam at 20 cigarros por dia e fumam seu 1 cigarro nos primeiros 30 min aps acordar, utilizar goma de mascar com o seguinte esquema: semana 1 a 4: 1 tablete a cada 1h a 2 h; semana 5 a 8: 1 tablete a cada 2 h a 4 h; semana 19 a 12: 1 tablete a cada 4 h a 8 h. 34
Pacientes que fumam mais de 20 cigarros por dia, utilizar o seguinte esquema: semana 1 a 4: 1 tablete de 4mg a cada 1h a 2h (obs: at o momento dessa publicao ainda no havia goma de 4mg no mercado brasileiro); semana 5 a 8: 1 tablete de 2mg a cada 2h a 4h; semana 9 a 12: 1 tablete de 2mg a cada 4h a 8h. Ateno: lembrar de recomendar que se deve parar de fumar ao iniciar o medicamento. A goma deve ser mastigada com fora algumas vezes, at sentir formigamento, ou o sabor da nicotina. Nesse momento, deve-se parar de mastigar e repousar a goma entre a bochecha e a gengiva, at o formigamento passar. Aps, voltar a mastigar com fora e repetir a operao por 30min, quando deve-se jogar fora a goma de mascar. Durante o uso da goma no se pode beber nenhum lquido, mesmo que seja gua. A dose mxima recomendada de 15 gomas por dia. Adesivo de nicotina - Pacientes com escore do teste de Fagerstrm entre 8 a 10, e/ou fumante de mais de 20 cigarros por dia, utilizar o seguinte esquema: semana 1 a 4: adesivo de 21mg a cada 24h; semana 5 a 8: adesivo de 14mg a cada 24h; semana 9 a 12: adesivo de 7mg a cada 24h. Pacientes com escore do teste de Fagerstrm entre 5 a 7, e/ou fumante de 10 a 20 cigarros por dia e fumam seu 1 cigarro nos primeiros 30min aps acordar, utilizar o seguinte esquema: semana 1 a 4: adesivo de 14mg a cada 24h; semana 5 a 8: adesivo de 7mg a cada 24h. Em casos especiais, em grandes dependentes fsicos de nicotina, pode-se avaliar a possibilidade da utilizao de dois adesivos de 21mg, concomitantes, perfazendo o total de 42mg, desde que no haja contra-indicaes. Ateno: lembrar de recomendar que se deve parar de fumar ao iniciar o medicamento. O adesivo deve ser aplicado apenas na regio do tronco ou braos, fazendo um rodzio do local da aplicao a cada 24h. A regio deve estar protegida da exposio direta do sol, porm, no h restrio quanto ao uso na gua. Bupropiona - Deve-se utilizar a seguinte dosagem, porm em caso de intolerncia, pode-se fazer ajuste posolgico, a critrio clnico: 1 comprimido de 150mg pela manh por 3 dias; 1 comprimido de 150mg pela manh e outro comprimido de 150mg, 8h aps, a partir do 4 dia, at completar 12 semanas. Ateno! Deve-se parar de fumar no 8 dia aps incio da medicao. A dose mxima de bupropiona recomendada de 300mg por dia. Contra-indicaes e precaues As contra-indicaes e precaues das medicaes acima so: Goma de mascar de nicotina - Contra-indicaes: incapacidade de mascar, lcera pptica, perodo de 15 dias aps episdio de infarto agudo do miocrdio, Precaues - Para gestantes ou mulheres em fase de amamentao, deve-se considerar o uso da goma de mascar, em situaes em que o risco de continuar fumando maior do que o da goma. Nesse caso, prefervel usar a goma de
mascar e no o adesivo de nicotina. Isso se deve ao fato de que a absoro da nicotina a partir da goma de mascar no contnua, como ocorre com o adesivo. Adesivo de nicotina - Contra-indicaes: doenas dermatolgicas que impeam a aplicao do adesivo, perodo de 15 dias aps episdio de infarto agudo do miocrdio, gestante e amamentao. Bupropiona - Contra-indicaes: absolutas: risco de convulso: antecedente convulsivo, epilepsia, convulso febril na infncia, anormalidades eletroencefalogrficas conhecidas e alcoolistas em fase de retirada de lcool; uso de benzodiazepnico ou outro sedativo, uso de outras formas de bupropirona (Wellbutrin), doena cerebrovascular, tumor de sistema nervoso central, bulimia, anorexia nervosa e uso de inibidor da MAO h menos de 15 dias; relativas: uso de carbamazepina, uso de cimetidina, uso de barbitricos, uso de fenitona, uso de anti-psicticos, uso de antidepressivos, uso de teofilina, uso de corticoesterides sistmicos, uso de pseudoefedrina, diabetes melito em uso de hipoglicemiante oral ou insulina; hipertenso no controlada. Precaues - A presso arterial deve ser monitorada como rotina em pessoas que recebem a bupropriona. importante ressaltar que a associao de qualquer forma de TRN e bupropiona pode elevar a presso arterial, portanto deve-se ter cuidado 151. No entanto, quando a bupropiona usada como antidepressivo, pessoas com presso normal (entre 120 e 140 de sistlica ou entre 85-90 de diastlica) tendem a sofrer um aumento dos nveis de presso 152 . Recomendao 149,150 A farmacoterapia pode ser utilizada como um apoio, em situaes bem definidas, para alguns pacientes que desejam parar de fumar. A TRN (adesivo e goma de mascar) e a bupropiona, so considerados medicamentos de 1 linha, e devem ser utilizados preferencialmente. A nortriptilina e a clonidina so medicamentos de 2 linha, e s devem ser utilizados aps insucesso das medicaes de 1 linha. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2.
dria) 74-78,100,153. Consideramos que o benefcio do uso das vastatinas decorrente de um efeito de classe secundrio reduo do LDL-C, embora, alguns mecanismos possam diferenciar os diversos frmacos 101,153. Recomendao 74-78,100,153,154 Para o tratamento adequado devem ser atingidas as metas de LDL-C propostas, utilizando-se as doses necessrias das vastatinas (lovastatina 20mg-80mg, sinvastatina 10mg-80mg, pravastatina 20-mg40mg, fluvastatina 10mg-80mg, atorvastatina 10mg-80mg, cerivastatina 0,2mg-0,8mgNR ). Uma vez estabelecido o tratamento este dever ser seguido por tempo indeterminado. As vastatinas devem ser suspensas caso haja aumento das aminotransferases >3 vezes os valores normais, ou se houver dor muscular ou aumento da creatinoquinase >10 vezes o valor normal. Grau de recomendao: A. Nvel de evidncia: 1. B) Resinas de troca As resinas de troca (colestiramina e colestipol) so frmacos no absorvveis que diminuem a absoro de sais biliares e, conseqentemente, do colesterol 155. Em conseqncia, ocorre maior excreo fecal de cidos biliares e a sua oferta ao fgado diminui. O catabolismo assim acelerado estimula a atividade enzimtica na clula heptica, incluindo a da HMG-CoA redutase, e o contedo diminudo do colesterol intracelular aumenta a expresso de receptores BE, que apresentam elevada afinidade para as LDL circulantes. Verifica-se aumento da sntese heptica de colesterol e da atividade da enzima 7-hidroxilase, que regula a formao de cidos biliares a partir do colesterol. A capacidade de aumentar o nmero de receptores in vivo depende da integridade gentica, estando diminuda na hipercolesterolemia familiar heterozigtica e ausente na homozigtica. O efeito final o resultado do balano entre a acelerao da sntese do colesterol e de seu catabolismo (pelo bloqueio da via ntero-heptica de reabsoro de cidos biliares e colesterol). No Brasil, em agosto de 2001, apenas a colestiramina est disponvel. Em decorrncia da maior acelerao dessa via metablica, h maior sntese heptica de VLDL, o que explicaria o eventual aumento da trigliceridemia, habitualmente discreto. Pode ocorrer tambm maior sntese de apoprotena A1, levando a pequena elevao de HDL-colesterol. A colestiramina nas doses 16g-24g/dia reduz o LDL-C (15%30%) e no estudo Lipid Research Clinics diminuiu o risco de infarto do miocrdio em 19% 156. Posologia e via de administrao A colestiramina apresentada em envelopes de 4g na forma de grnulos. A posologia inicial de um envelope ao dia, podendo atingir o mximo de quatro a seis envelopes diariamente (16g/dia a 24g/dia); posologia acima de 16g/dia dificilmente tolerada, principalmente em idosos. O paladar
VIII - Tratamento Medicamentoso das Dislipidemias

A) Vastatinas ou estatinas ou inibidores da HMG-CoA redutase So os medicamentos de escolha para se reduzir o LDL-C em adultos (18%-55% em mdia) 38. Sua ao ocorre por inibio da HMG-CoA redutase que a enzima chave na sntese do colesterol, fato que leva menor sntese de colesterol heptica, e ao aumento da expresso dos receptores da LDL na superfcie do fgado 153. Conseqentemente, haver menor sntese e remoo das VLDL e LDL pelo fgado. As vastatinas elevam tambm o HDL-C de 5%15% e reduzem os TG de 7%-30%, podendo assim, tambm ser utilizadas nas hipertrigliceridemias leves a moderadas. As vastatinas diminuem eventos isqumicos coronarianos, necessidade de revascularizao do miocrdio, mortalidade cardaca e total e AVC (nos estudos de preveno secun-
NR Cerivastatina retirada do mercado pelo fabricante para avaliao de segurana
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no agradvel; para melhor-lo, aconselha-se dissolver o contedo do envelope em suco de fruta e ingerir a soluo junto s refeies, de modo fracionado. A apresentao na forma light pode melhorar sua tolerncia, mas contm 16,8mg de fenilalamina por dose de 5g, o que restringe seu uso em portadores de fenilcetonria. Como para os demais hipolipemiantes, seu uso deve ser prolongado, pois, uma vez interrompido, restabelece-se o ciclo ntero-heptico, retornando a colesterolemia a valores anteriores ao tratamento. Efeitos colaterais - Os principais efeitos colaterais da colestiramina relacionam-se ao aparelho digestivo, por interferir na motilidade intestinal: obstipao, empachamento, nuseas e meteorismo, alm de exacerbao de hemorridas preexistentes. Raramente, pode ocorrer obstruo intestinal e acidose hiperclormica em idosos e crianas, respectivamente. Diminui eventualmente a absoro de vitaminas lipossolveis (A, D, K) e de cido flico. Suplementao das mesmas a crianas, ou eventualmente a adultos, aconselhvel. Com o uso prolongado, pode ocorrer hipoprotrombinemia conseqente deficincia de vitamina K, prevenida ou revertida pela administrao oral ou parenteral dessa vitamina. Entre os efeitos bioqumicos, citam-se discreto aumento dos triglicrides e eventual de fosfatase alcalina e transaminases. Seu uso deve ser evitado se houver hipertrigliceridemia. A colestiramina indicada em casos de hipercolesterolemia discreta ou moderada, conseqente a causas ambientais ou genticas (carter heterozigtico). No atua na hipercolesterolemia familiar homozigtica devido impossibilidade de expresso de receptores B-E. Pode ser administrada a pacientes de qualquer idade, ressalvando que os idosos a toleram com maior dificuldade devido aos efeitos colaterais. Entretanto, a nica droga permitida para crianas e adolescentes que apresentam hipercolesterolemia resistente s medidas de restrio alimentar. frmaco de escolha em crianas e como adjuvante s vastatinas. No deve ser usada na hipertrigliceridemia. Recomendao 22,156 A colestiramina deve ser usada como adjuvante s vastatinas no tratamento das hipercolesterolemias graves, droga de primeira escolha em crianas em mulheres no perodo reprodutivo, e em pacientes que no toleraram as vastatinas. Grau de recomendao: A. Nvel de evidncia: 2. C) Fibratos So frmacos derivados do cido fbrico, indicados no tratamento da hipertrigliceridemia endgena - aumento correspondente de VLDL plasmticas - sempre que houver falha da interveno diettica especfica. Alm do clofibrato, droga inicialmente introduzida a partir de 1962, fazem parte deste grupo: bezafibrato, fenofibrato, genfibrosila, etofibrato e ciprofibrato, todos em uso no Brasil. Seu mecanismo de ao complexo e no totalmente esclarecido. Admite-se que 157,158: a) reduzem a sntese heptica das VLDL, em decor36
rncia do menor fluxo de cidos graxos livres para o fgado; b) estimulam a atividade da enzima lipase das lipoprotenas; c) aumentam a excreo de colesterol heptico pelas vias biliares; d) aumentam a afinidade dos receptores B/E pelas LDL; e) provocam a redistribuio das subfraes de LDL, diminuindo a concentrao relativa das LDL pequenas e densas (mais aterognicas); f) reduzem a lipemia ps-prandial; g) tornam as LDL, in vitro, menos suscetveis oxidao; h) podem diminuir os nveis circulantes de Lp (a) por mecanismo ainda no esclarecido; i) estudos experimentais mostraram possvel ao inibidora da enzima HMG-Coa redutase, interferindo deste modo na cascata de sntese do colesterol heptico. Pesquisas recentes tm vinculado os PPAR (s) peroxisome proliferator activated receptors- ao hipolipemiante dos fibratos. Os PPAR(s) so fatores de transcrio intranucleares e sua subclasse alfa, quando ativada, inibe a transcrio da apolipoprotena C III (que por sua vez se contrape ao da lipase das lipoprotenas), aumenta a produo da lipase das lipoprotenas e estimula a transcrio de apo AI e apo AII, o que contribui para elevar o nvel circulante de HDL 159. Apresentam alto grau de ligao albumina, so metabolizados no citocromo P450 (CYP) 3A4 e interagem com as drogas que utilizam a mesma via metablica. So administrados por via oral e absorvidos pelo trato gastrintestinal; a excreo feita quase totalmente por via renal, aps conjugao com o cido glicurnico. Os fibratos so indicados sempre que os nveis de trigliceridemia no atingirem os valores ideais aps restrio diettica devidamente dirigida e controlada. Entretanto, deve-se estar atento para os casos de quilomicronemia (quilomcrons - ou triglicrides exgenos - presentes em amostras colhidas aps jejum de 12h) nos quais esses medicamentos no tm qualquer efeito. Quando a trigliceridemia endgena for muito elevada (>500mg/dL), o que acarreta maior risco de pancreatite aguda ou de trombose, deve-se iniciar a teraputica farmacolgica concomitante restrio alimentar. Ao se considerar os fenotipos lipoproticos, a indicao preponderante o tipo IV, mas podem ser empregados tambm no fenotipos IIb, III (muito raro) e IV, que tm em comum a presena de VLDL em excesso. A reduo da trigliceridemia, com doses habituais de fibratos, situa-se em torno de 30%, tomandose o cuidado de manter dieta adequada. A reduo relativa ser tanto maior quanto mais alto for o nvel basal de triglicrides, podendo alcanar at 60%. Paralelamente ocorre aumento da frao HDL-C, em mdia de 10% em relao ao valor basal, mas este aumento pode chegar eventualmente at cerca de 30%. Os fibratos podem tambm, nas doses habituais (clofibrato 1000-2000mg/dia, genfibrosila 600mg1200mg, bezafibrato 200mg-600mg/dia liberao simples, li-
berao prolongada 400mg/dia, etofibrato 500mg/dia, fenofibrato 200mg/dia (micronisado)-simples 250mg/dia, ciprofibrato 100mg/dia) diminuir a frao LDL-C em percentuais variveis segundo a droga utilizada: genfibrosila - 10%; bezafibrato - 15%; ciprofibrato de - 24% a - 35%; fenofibrato 28%. Assim eles podem ser indicados quando houver intolerncia s vastatinas. Trabalhos ainda escassos mostraram reduo da Lp (a) aps uso de bezafibrato (- 26% a - 39%) e de genfibrosila (-25%) 160. Alm de seu efeito sobre as lipoprotenas, os fibratos podem interferir beneficamente no mecanismo da hemostasia 160 e no metabolismo dos carboidratos. Estes efeitos no so homogneos e podem variar de acordo com a droga. Assim, tm sido observados os seguintes dados, alguns deles ainda controversos: a) diminuio da viscosidade sangnea, agregao plaquetria, do fibrinognio, fator VII e PAI 1; b) melhora da tolerncia glicose e do controle da glicemia em diabticos no insulino-dependentes. Embora infreqentes, o uso de fibratos pode desencadear efeitos adversos157: distrbios gastrintestinais, mialgia, astenia, litase biliar (mais comum com clofibrato), diminuio de libido, erupo cutnea, prurido, cefalia, perturbao do sono. Ocorrem em 5% a 10% dos casos tratados, so geralmente bem tolerados e desaparecem com a interrupo do tratamento. Raramente, observa-se aumento de enzimas hepticas e/ou CPK, tambm de forma reversvel. Recomenda-se cautela nas seguintes condies clnicas: a) portadores de doena biliar; b) uso concomitante de anticoagulante oral, cuja posologia deve ser ajustada (eventualmente diminuda); c) pacientes com funo renal diminuda e/ou proteinria podem apresentar piora pelo uso desses hipolipemiantes; d) associao com vastatinas (a associao da genfibrosila com vastatinas proscrita). No estudo de Helsinki 68 a genfibrosila diminuiu os eventos cardiovasculares de homens hipercolesterolmicos em 19%. No estudo VA-HIT 161 esse mesmo frmaco diminuiu em 22% o risco de eventos coronarianos em homens com LDL-C <140mg/dL (mdia 111mg/dL), HDL-C <40 (mdia 32mg/dL) e TG <300mg/dL (mdia 160mg/dL). Nesse estudo mais de 70% dos indivduos apresentavam resistncia insulina e 25% eram diabticos tipo II. Os efeitos foram atribudos ao aumento do HDL-C. Dessa forma, os fibratos podem ser teis na preveno primria e secundria em indivduos com as caractersticas descritas. Recomendao 22,38,68,161 So indicados no tratamento da hipertrigliceridemia endgena quando houver falha das MEV ou quando esta for muito elevada (>500mg/dL). Tm papel na preveno da aterosclerose clnica em indivduos com as caractersticas dos estudos de Helsinki e VA-HIT. Grau de recomendao: A. Nvel de evidncia: 2. D) cido nicotnico O cido nicotnico diminu o LDL-C de 5%-25%, aumenta o HDL-C 15%-35% e diminu os TG 20%-50% 38. Nos hepatcitos, o cido nicotnico reduz a mobilizao intra-
celular de cidos graxos, reduzindo por conseqncia a sntese e o acoplamento dos triglicrides apo B-100 162. Como resultado, as lipoprotenas com apo B-100, VLDL e LDL, no constitudas adequadamente, so degradadas antes de sua liberao para o plasma. Em outras palavras, o cido nicotnico aumenta a degradao intracelular heptica das lipoprotenas VLDL e LDL, reduzindo assim a concentrao plasmtica do LDL-C e VLDL-C. Naturalmente, este mesmo efeito contribui para a reduo dos nveis plasmticos de triglicrides. Atualmente, o cido nicotnico considerado como a droga que possui o mais intenso efeito de elevar o HDL-C, podendo atingir uma elevao de 48% em associao com fibratos 163 . Posologia - Na forma tradicional, utiliza-se a dose de 2g a 6g/dia ajustadas conforme o efeito ou a tolerncia. A limitao ao uso do cido nicotnico so freqentes efeitos colaterais que so rubor facial, hiperglicemia, hiperuricemia e alteraes do trnsito intestinal. No Brasil est disponvel o acipimox, derivado do cido nicotnico que pode ser rutilizado nas doses de 250mg-750mg/dia. O cido nicotnico deve ser utilizado com cuidado em diabticos, pois pode piorar o controle glicmico. No estudo de preveno secundria Coronary Drug Project, houve diminuio de 27% nos eventos coronarianos 73. Recomendao 22,38,73 O cido nicotnico pode ser utilizado como alternativa aos fibratos e vastatinas ou em associao com esses frmacos em portadores de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2. E) mega-3 Os cidos graxos mega-3 (EPA e DHA) reduzem os triglicrides por diminuir a produo de VLDL no fgado 111. Os mega-3 tambm apresentam propriedades antitrombticas 164 e, possivelmente, antiarrtmicas. A dose mnima recomendada de 4g/dia. O estudo GISSI Prevenzzione demonstrou que a suplementao de 1g/dia de mega-3 reduziu em 10% os eventos cardiovasculares (morte, infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral) em portadores de doena arterial coronariana 129. Entretanto, o papel da suplementao farmacolgica desses cidos na preveno da aterosclerose clnica ainda no est totalmente estabelecido. Recomendao 111 Os cidos graxos mega-3 (EPA e DHA) podem ser utilizados como adjuvantes aos fibratos na terapia das hipertrigliceridemias ou em substituio a esses em pacientes intolerantes. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2. F) Probucol O probucol um potente agente anti-oxidante que reduz o LDL-C e o HDL-C em cerca de 10% e 15-20% respectivamente21. Atualmente, devido ao fato de diminuir o HDLC ele no mais utilizado como hipolipemiante. 37
G) Orlistat O orlistat ou tetrahidrolipstatin um derivado hidrogenado do lipstantin, um intenso inibidor das lipases, naturalmente produzido pelo Streptomyces toxytricini 165. Com uma absoro gastrintestinal desprezvel, o orlistat atua exclusivamente na luz intestinal ligando-se covalentemente aos stios catalticos das lipases gstrica e pancretica, o que confirmado com a observao clnica de seu efeito residual prolongado. Com a inibio da lpase, a liplise dos triglicrides dietticos substancialmente reduzida e, como conseqncia, cerca de 30% dos triglicrides ingeridos so excretados inalterados nas fezes. Nos indivduos com obesidade ou sobrepeso, a alterao lipdica esperada composta de triglicrides elevados, HDL-C baixo e aumento da proporo de partculas de LDL com o fentipo tipo B ou simplesmente LDL pequena e densa, o que passou a ser chamado de trade lipdica. Como no esperado um aumento acentuado do LDL-C nesses indivduos, tambm no se espera uma reduo expressiva nos nveis de LDL-C aps tratamento da obesidade. No entanto, nestes estudos clnicos com orlistat, observou-se uma reduo expressiva do LDL-C, alm dos esperados efeitos sobre a trade lipdica. Dessa forma, o orlistat passou a ser tambm considerado em suas aes hipolipemiantes. A dose recomendada de orlistat de 360mg/dia dividida em trs tomadas. A despeito dos seus comprovados efeitos sobre importantes fatores de risco, ainda no existem estudos com objetivos clnicos relacionados manifestao da aterosclerose e, portanto, ainda no se conhece definitivamente o papel do uso do orlistat na preveno da aterosclerose. H) Associao entre medicamentos e com produtos alimentares: quando usar? A associao de dois ou mais medicamentos, com mecanismos de ao diferentes, justificada nas seguintes situaes 55: 1) Quando, com apenas um produto, no se consegue a adequao dos valores lipdicos. Por exemplo, um produto que tem ao principal sobre o colesterol, no possibilita a obteno de valores desejveis de triglicrides. Assim, a associao de outro medicamento, agora com ao preferencial sobre os triglicrides pode trazer os dados do perfil lipdico para o desejvel. Exemplo: associao de uma vastatina com um fibrato ou com o cido nicotnico 166. Outra possibilidade no tratamento da dislipidemia mista, ou da hipertrigliceridemia, quando o emprego inicial de um fibrato (recomendado, em geral, quando os nveis de triglicrides excedem os 400mg/dl) possibilita a adequao dos nveis de triglicrides, mas no produz controle adequado do colesterol e/ou do LDL-C, ou at sua elevao, estando indicada a associao, num segundo tempo, de medicamento com ao preferencial sobre o LDL-C, como uma vastatina ou a colestiramina. 2) Quando, apesar da utilizao de doses altas de um medicamento, no se obtm o valor desejvel para um componente do perfil lipdico, pode ser mais interessante a associao de medicamentos com aes diferentes e complementares, do que aumentar mais ainda a dose da primeira 38
medicao. Por exemplo, a associao entre uma vastatina com a colestiramina possibilita redues bastante significativas do LDL-C. Outra possibilidade a associao da colestiramina ou vastatina com um fibrato ou com o cido nicotnico para reduo do LDL-C. O emprego de trs medicamentos, como vastatina, colestiramina e cido nicotnico ou fibrato pode, eventualmente, ser necessria. A associao entre um fibrato e o cido nicotnico ou seu derivado, o acipimox pode ter a ao individual de cada um desses medicamentos potencializada para diminuio da trigliceridemia. Nesta ltima situao, eventualmente, pode ser adicionado tambm o leo de peixe (mega-3). 3) Os efeitos colaterais dos medicamentos que influem sobre o perfil lipdico costumam ser dose dependentes. Assim, quando, para controle do valor lipdico, est sendo necessria a utilizao de dose alta de um nico medicamento, pode ser mais interessante a associao, o que propicia, em geral, maior reduo com menor chance de efeitos colaterais. 4) O custo da associao de medicamentos pode ser mais baixo do que o emprego de apenas um produto em doses mais altas. 5) As resinas, como a colestiramina, tipicamente, aumentam a secreo de VLDL, manifestada com aumento dos triglicrides. Quando os valores dos triglicrides j so elevados, isso pode impossibilitar, caso necessrio, o emprego da colestiramina como redutor do colesterol. A adio de um fibrato, niacina (ou acipimox) ou do leo de peixe, por diminuir os triglicrides, pode permitir o emprego da resina. Outra possibilidade a associao do emprego de um ou mais medicamentos com produtos alimentares 167. Como exemplo, cita-se a utilizao de uma vastatina com uma margarina adicionada de fitosteris, que pode ser mais eficaz em reduzir o LDL-C do que o emprego de doses mais altas da vastatina. Assim, quando dobrada a dose de uma vastatina, o efeito adicional de reduo do LDL-C de apenas 5% a 7%, enquanto a associao com a margarina pode produzir, por possuir mecanismo de ao diferente e adicional, diminuies do LDL-colesterol de 10% a 15%. Vantagens e desvantagens Alm de o custo poder ser maior, quando so necessrias mais de duas medicaes em associao, a possibilidade de interaes medicamentosas no deve ser desprezada. o caso do uso concomitante de uma vastatina com a colestiramina ou com a niacina, que pode ter, pela associao, maior propenso para a miopatia. Esta possibilidade, entretanto, no contra-indica a associao, mas recomenda controle rigoroso da CPK e de sintomas, principalmente dores musculares em membros inferiores. Recomendao 55,166 A terapia medicamentosa combinada somente deve ser considerada aps perodo adequado de correo alimentar e de uma nica medicao ter-se mostrado insuficiente. Deve ser encarada passo a passo, adicionandose um medicamento de cada vez. O perfil lipdico e
possveis efeitos colaterais devem ser avaliados aps 4 a 8 semanas da adio de cada medicamento. A associao de um terceiro frmaco s deve ser considerada aps os efeitos dos dois, j em uso, terem sido medidos pelo menos duas vezes com intervalos no menores do que 4 a 6 semanas. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2. I - Interaes medicamentosas Vastatinas A principal caracterstica das vastatinas relacionada ao potencial de interaes medicamentosas sua propriedade de solubilidade lipoflica ou hidroflica. Atualmente, a nica estatina hidrossolvel em uso clnico, excretada primariamente pelos rins e que sofre metabolismo heptico de pequena intensidade, a pravastatina 168. As demais vastatinas disponveis lovastatina, sinvastatina, fluvastatina, atorvastatina e cerivastatina so lipossolveis e sofrem metabolismo heptico e entrico via sistema citocromo P450. Lovastatina e sinvastatina so metabolizadas extensamente pela isoenzima CYP 3A4/5; atorvastatina e cerivastatina so metabolizadas pela mesma via, porm em menor proporo. O metabolismo da fluvastatina processa-se principalmente pela via CYP 2C9/10 168. Em conseqncia dessas vias metablicas, lovastatina e sinvastatina e, em menor proporo, atorvastatina e cerivastatina, tm o potencial de interagir com diversos frmacos que so substratos ou inibidores da CYP 3A4/5, incluindo diltiazem e verapamil, antifngicos orais (itraconazol, fluconazol e cetoconazol), e antibiticos macroldeos (eritromicina, claritromicina, azitromicina) 168. Fluvastatina pode interagir com substratos e inibidores da CYP 2C9/10, tais como amiodarona, antiinflamatrios no hormonais, fenitona, varfarina, cisaprida, astemizol e terfenadina. Pravastatina indutor fraco da CYP 3A4/5 e apresenta potencial mnimo de interao com outros frmacos 168. A elevao da creatinoquinase (CPK), acompanhada ou no de dores musculares, pouco freqente com as vastatinas isoladamente. Entretanto, a incidncia de miopatia aumenta com o uso concomitante de fibratos (5%) e de cido nicotnico (3%). A interao das vastatinas com os frmacos inibidores da CYP 3A4/5 envolve risco aumentado de miopatia, inclusive rabdomilise, relatada em diversos estudos 168,169. Em pacientes submetidos a transplante de rgos, tratados com ciclosporina, deve ser evitado o uso de lovastatina e sinvastatina, pelo risco potencial de rabdomilise e insuficincia renal. Essas graves complicaes so reversveis aps a supresso das vastatinas. O medicamento de escolha para o tratamento da hipercolesterolemia induzida pela ciclosporina a pravastatina, cujo metabolismo pela CYP 3A4/5 insignificante 170,171. Fibratos Os fibratos ligam-se avidamente s protenas plasmticas e podem deslocar frmacos como varfarina, fenitona e sulfonilurias de seus locais de ligao protica. Em conseqncia, aumentam as concentraes da frao livre
desses frmacos, cujas doses devem ser diminudas, quando co-administradas com fibratos. A combinao de fibratos e resinas segura, porm, com as vastatinas pode aumentar o risco de miopatia e rabdomilise 172. cido nicotnico O cido nicotnico pode potencializar os efeitos dos anti-hipertensivos e exacerbar hipotenso ortosttica. Em diabticos e em pacientes suscetveis, pode aumentar a glicemia (efeito dose-dependente), implicando ajuste da dose dos agentes antidiabticos. A administrao de qualquer frmaco hepatotxico deve ser evitada em conjunto com o cido nicotnico, que tem o potencial de causar leso heptica. O lcool acentua os efeitos colaterais do cido nicotnico, como rubor e prurido. cido nicotnico pode ser usado em associao com outros hipolipemiantes, quando necessrio para atingir os nveis lipdicos desejados 170,173. Resinas Colestiramina e colestipol podem alterar a absoro de diversos frmacos, pela formao de complexos com os mesmos. Exemplos clssicos so a digoxina, propranolol, varfarina, vitaminas lipossolveis e corticostesides. Na prtica clnica, a administrao de medicamentos a pacientes em uso de resinas deve ser feita com intervalo mnimo de 2h antes e 4h aps 170. Probucol Probucol pode prolongar o intervalo QT. Esse efeito acentuado com a administrao concomitante de diurticos, devido a hipopotassemia, ou de antiarrtmicos das classes IA ou III, com o risco de precipitar torsade de pointes 173. cidos graxos mega-3 Os efeitos antitrombognicos (antiplaquetrios) dos cidos graxos mega-3 EPA e DHA so mais significantes do ponto de vista clnico que os efeitos no perfil lipdico. Sua interao mais importante com os antiplaquetrios, pelo potencial de aumentar o risco hemorrgico 174. J) - Frmacos adjuvantes para a preveno da aterosclerose clnica So medicamentos que diminuem a morbimortalidade de indivduos de alto risco e que devem ser prescritos na ausncia de contra indicaes. cido acetilsaliclico (AAS) O uso do AAS reduz o risco de eventos coronarianos em pacientes de preveno secundria e de preveno primria de alto risco. Entretanto, isso ocorre s custas de aumento significativo de sangramentos digestivos 108,130,175-176 Recomendao O AAS nas doses 100mg/dia deve ser prescrito para indivduos que se encontrem sob alto risco de eventos cardiovasculares (preveno secundria, diabticos ou risco 39
absoluto de eventos coronarianos 20% em 10 anos) que no apresentem contra-indicao. Indivduos hipertensos devem ter a presso arterial controlada 108,130,175-176. Grau de recomendao: A. Nvel de evidncia: 1. Inibidores da enzima de converso (IECA) O estudo HOPE 178 (The Heart Outcomes Prevention Evaluation study) demonstrou que pacientes com doena arterial aterosclertica importante, mais freqentemente atingindo o territrio coronariano e independentemente da fase em que se encontravam, ou pacientes diabticos com algum outro fator de risco adicional beneficiavam-se com o uso de ramipril 10mg/dia a longo prazo. Em cinco anos observou-se reduo do risco relativo de bito de 26% (p<0,001), infarto 20% (p<0,001) e acidente vascular cerebral 32% (p<0,001). Os benefcios se somaram ao uso de betabloqueadores risco relativo - RR, 0,77; (intervalo de confiana 95% - 0,65 a 0,90), terapia hipolipemiante RR 0,75 (intervalo de confiana 95% 0,60 a 0,93) ou aspirina (RR 0,85; intervalo de confiana 95 % (0,76 a 0,96). Recomendao Os IECA devem ser prescritos para indivduos em preveno secundria, principalmente os que apresentem disfuno ventricular esquerda ou para diabticos que apresentem algum outro FR associado ou nefropatia 177-180. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 1. Betabloqueadores Os betabloqueadores diminuem o risco de reinfarto e mortalidade em indivduos que sofreram infarto do miocrdio, principalmente nos que apresentam disfuno ventricular esquerda 181. Recomendaes Os betabloqueadores devem ser prescritos para indivduos que sofreram infarto agudo do miocrdio, principalmente os que apresentam disfuno ventricular esquerda 181. Grau de recomendao: A. Nvel de evidncia: 1.
A avaliao inicial mnima deve incluir a determinao, em jejum, do perfil lipdico completo. importante frisar que algumas doenas renais, particularmente nefropatia diabtica, exercem grande influncia sobre o grau e gravidade da dislipidemia. Outros fatores, como drogas imunossupressoras e o tipo de membrana utilizada em dialisadores podem tambm afetar os nveis de lpides na circulao. O tratamento da dislipidemia associada a nefropatia deve sempre incluir interveno diettica, em geral associada a aumento da atividade fsica. No entanto, na maioria dos casos, tratamento medicamentoso tambm necessrio. Epidemiologia 1) Sndrome nefrtico Algum tipo de dislipidemia encontra-se presente em praticamente todos os portadores de sndrome nefrtico 182-184. A prevalncia de hipercolesterolemia e de aumento de LDL de cerca de 90% em vrios estudos; HDL <35mg/dL ocorre em 60% dos casos; hipertrigliceridemia e Lp(a) >30mg/dL em 60% dos pacientes. A intensidade das alteraes lipdicas so diretamente proporcional ao grau de proteinria e inversamente proporcional taxa de albumina plasmtica. Pacientes com sndrome nefrtico secundrio a nefropatia diabtica tendem a ter um perfil lipdico mais alterado. 2) Insuficincia renal crnica no dialtica Em geral, uma prevalncia menor de dislipidemia. Estima-se que hipercolesterolemia, reduo do HDL, hipertrigliceridemia e elevao da Lp(a) ocorrem em 30 a 40% dos pacientes 185. 3) Hemodilise O perfil lipdico dos renais crnicos tende a mudar aps o incio da hemodilise peridica 186. Assim, enquanto que a prevalncia de hipercolesterolemia e de elevao de LDL permanecem estveis, prximos a 40%, a prevalncia de HDL reduzido aumenta para 50% a 60%. Hipertrigliceridemia tambm tende a ser mais elevada que na insuficincia renal no dialtica. A freqncia de elevao de Lp(a) semelhante observada antes da instituio da dilise. 4) Dilise peritonial A prevalncia de dislipidemia em pacientes tratados por dilise peritoneal aproxima-se daquela observada na hemodilise. No entanto, hipertrigliceridemia tende a ser mais freqente e intensa, possivelmente devido maior oferta calrica proporcionada pela soluo de dilise peritoneal que contm glicose. 5) Transplante renal A principal modificao do perfil lipdico de renais crnicos, ocorrida aps o transplante renal, a normalizao dos nveis de HDL e de Lp(a)182,183. Por outro lado, tanto o colesterol total como a LDL permanecem elevados, e estas anormalidades so observadas em 70% dos pacientes. Hipertrigliceridemia tende a ser menos freqente em comparao com hemodilise e dilise peritoneal.
IX - Dislipidemias em grupos especiais

A) Doena renal Dislipidemia freqente em pacientes com vrios tipos de doena renal 182. Este fato tem grande importncia clnica por dois motivos: 1) por aumentar a prevalncia de doenas cardiovasculares nesta populao, particularmente doena coronariana obstrutiva, acidente vascular cerebral e arteriopatia perifrica; 2) por acelerar o curso de algumas doenas renais, favorecendo a evoluo para insuficincia renal terminal. Recomendao recomendvel que todo indivduo portador de nefropatia seja avaliado quanto presena de alteraes lipdicas 182. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 4. 40
Dislipidemia e doena cardiovascular em doentes renais A prevalncia de doenas cardiovasculares elevada em portadores de nefropatia crnica e so a principal causa de mortalidade nesta populao em seus vrios estdios 182,186. Em pacientes com sndrome nefrtico, os riscos relativos de morte coronariana e de infarto do miocrdio so, respectivamente, 2,8 e 5,5 vezes maior que na populao controle. Em portadores de insuficincia renal no dialtica, o risco de infarto do miocrdio 2,5 vezes maior. Nesses dois grupos, os nveis de colesterol, triglicrides e HDL (relao inversa) correlacionam-se com doena cardiovascular. Pacientes tratados por hemodilise ou dilise peritoneal esto entre os renais crnicos com maior morbidade e mortalidade cardiovascular. Cerca de 50% das mortes nessa populao so atribudas morte sbita, acidente vascular cerebral, infarto do miocrdio e insuficincia cardaca. Nesse grupo de renais crnicos, nveis reduzidos de HDL-C, hipertrigliceridemia e elevao da Lp(a) parecem se correlacionar melhor com eventos cardiovasculares que colesterol total e LDL-C. Em transplantados, colesterol total, LDL-C e nveis reduzidos de HDL-C so os melhores preditores de doena cardiovascular. Dislipidemia e progresso da doena renal 187 Vrios estudos indicam que a velocidade de progresso da doena renal acelerada pela dislipidemia em pacientes com ou sem sndrome nefrtica. Esta concluso baseada tanto em evidncias clnicas como histopatolgicas. Os melhores preditores de declnio da funo renal foram os nveis de colesterol total, LDL-C e apolipoprotena B. Existem resultados conflitantes quanto relao com polimorfismo apolipoprotena E (gentipo E2). Em transplantados renais, hipercolesterolemia parece acelerar a perda de enxertos em portadores de rejeio crnica. Recomendaes para o tratamento 187 Alm de atividade fsica e dieta, recomenda-se o uso de medicamentos para a maioria dos pacientes renais portadores de dislipidemia. As vastatinas so consideradas as drogas mais eficazes para promover a reduo do LDL-C. Fibratos so recomendados para o controle da hipertrigliceridemia. A doses destes ltimos medicamentos precisam ser ajustadas para o nvel de funo renal. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2. Miosite e rabdomilise podem ocorrer em pacientes renais tratados com fibratos. Medicamentos capazes de elevar os nveis do HDL-C so em geral pouco eficazes e ainda no foram avaliados em renais crnicos. B) SIDA e inibidores de protease Pacientes com SIDA (sndrome da imunodeficincia adquirida) apresentam aumento nos TG e reduo do HDLC 188. A dislipidemia agravada pelos inibidores de protease (IP). Alguns autores sugerem que exista uma homologia entre o sitio cataltico da protease do HIV1 onde se liga o IP e regies de duas protenas envolvidas no metabolismo lipdico: CRABP-1 (cytoplasmic retinoic-acid binding protein type 1) e LRP (low density lipoprotein-receptor-
related protein). De acordo com essa hiptese, os IP inibem a CRABP-1 e se ligam a LRP, resultando na hiperlipidemia. Ocupando o stio da CRABP-1, os IPs inibem a ligao do cido retinico, anulando seu papel e com isto reduzindo a diferenciao e aumentando a apoptose de adipcitos perifricos. Esses fenmenos levam a hiperlipidemia por reduo do armazenamento perifrico e aumento da liberao de lpides na circulao. Recomendao 188 Os lpides devem ser dosados no incio do acompanhamento. Para pacientes com valores iniciais nos limites desejveis e sem terapia anti retroviral (TAR), a dosagem deve ser repetida a cada dois anos. Para pacientes com indicao de TAR, realizar dosagem antes do tratamento, um ms aps o incio e a cada trs meses a partir da. Na ausncia de estudos especficos, optamos por adotar valores de referncia recomendados por esta diretriz. Os fibratos e os mega-3 podem ser utilizados nesses pacientes. As vastatinas podem modificar os nveis sricos e eficcia dos IP por compartilharem os mesmos stios de metabolizao heptica por isso devem ser usadas com cuidado 188. Uma outra possibilidade a toxicidade muscular desses frmacos. Deve se dar preferncia a fibratos de 3a gerao (fenofibrato micronisado e ciprofibrato) devido a sua capacidade de reduzir o LDL-C alm dos triglicrides. A associao com vastatinas pode ser realizada mas com cuidado. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 4. C) Sndromes isqumicas agudas (SIA) Aps uma SIA ocorre diminuio do LDL-C, HDL-C e, geralmente, h aumento dos triglicrides. Entretanto, o perfil lipdico at 24h corresponde aos valores usuais dos pacientes (ver grupo de laboratrio). Existem evidncias clnico-epidemiolgicas comprovando que o uso precoce das vastatinas normaliza os nveis sricos de LDL-C e estabiliza a funo endotelial 189. Alguns registros de pacientes com eventos coronarianos agudos tambm mostraram uma reduo dos principais eventos cardiovasculares e, ainda, uma reduo global de mortalidade no primeiro ano para os que fizeram uso de vastatina desde a alta hospitalar 190,191. O estudo MIRACL 34 incluiu 3.086 pacientes com angina do peito instvel ou infarto agudo do miocrdio no Q e nveis sricos de colesterol <270mg/dL. O objetivo primrio a combinao de morte, infarto no fatal, reanimao ps parada cardaca, piora da isquemia e necessidade de hospitalizao por isquemia foi reduzida em 16% aps quatro meses de tratamento com atorvastatina 80mg/ dia (p<0,05). O benefcio foi decorrente da diminuio de 26% da isquemia grave, necessitando hospitalizao (p<0,05). de opinio desse grupo que embora no haja diminuio dos eventos coronarianos maiores (morte, reinfarto) com o uso precoce de vastatinas, o benefcio dos estudos que avaliaram os pacientes a longo prazo (4S,CARE e LIPID) 76-78 no mnimo ser obtido mais precocemente. Existe evidncia tambm de que o uso precoce das vastatinas aumenta a aderncia ao tratamento 192. 41
Recomendao Pacientes com SIA devem dosar o perfil lipdico, de preferncia nas primeiras 24h dos eventos e interveno, tendo como meta um valor de LDL-C inferior a 100mg/dL. As vastatinas esto indicadas para os indivduos no IAM ou angina instvel, se o LDL-C 130mg/dL. As doses preconizadas so aquelas para se atingir a meta de LDL-C. Para os pacientes com LDL-C 100-129mg/dL, o uso fica a critrio do mdico, lembrando que aps 24h do evento esses nveis correspondem a nveis mais baixos do que o usual. Se o LDL-C <100mg/dL no h indicao de tratamento farmacolgico hipolipemiante nesse situao. O LDL-C dever ser reavaliado dois meses aps o evento agudo e seguidas as recomendaes gerais para preveno secundria. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2. D) Idosos (>70 anos) Nessa faixa etria, deve ser dada especial ateno ao afastamento de causas secundrias de dislipidemias, principalmente hipotireoidismo, diabetes mellitus e IRC. Os estudos de preveno secundria com vastatinas mostram alta eficcia nessa faixa etria 193. Em preveno secundria, nos estudos 4S (includos 1.021 pacientes com idades entre 65 e 70 anos), CARE (includos 1.283 pacientes com mais de 65 anos) e LIPID (3.514 pacientes com idades entre 65 e 70 anos), foi demonstrada significativa reduo de eventos clnicos e mortalidade com sinvastatina ou pravastatina. Baseado nesses estudos necessrio tratar entre 10 e 24 pacientes (NNT) para reduzir um evento clnico num perodo de cinco anos, ou seja, um nmero relativamente baixo de indivduos deve ser tratado para se verificar benefcio significativo. Recentes evidncias demonstram que o tratamento com vastatinas pode ser benfico na preveno de acidentes vasculares cerebrais e preservao da funo cognitiva 194. Na preveno primria, os dados disponveis so ainda limitados, com benefcio sugerido no estudo AFCAPS/TexCAPS 75. Recomendao 193 Nessa faixa etria, deve ser dada especial ateno ao afastamento de causas secundrias de dislipidemias. Os estudos de preveno secundria com vastatinas mostram alta eficcia nessa faixa etria logo devem ser seguidas as mesmas recomendaes para indivduos mais novos. Na preveno primria os dados disponveis ainda so limitados devendo os casos ser avaliados de forma individual. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2. E) Mulheres no perodo climatrico ps-menopausal Preveno primria - A TRH pode melhorar o perfil lipdico das mulheres aps a menopausa (pode diminuir o LDL-C em at 20-25%) e pode aumentar o HDL-C (em at 20%) 22,195. importante considerar que no se sabe se essas alteraes possam ser benficas do ponto de vista de reduo de risco cardiovascular. Os efeitos sobre o perfil lipdico dependem do tipo, da via, dose e durao do uso do estrognio/progestognio. A via oral propicia aumento dos nveis sricos de TG, diferentemente da via transdrmica: por 42
isso, pacientes com hipertrigliceridemia (>400mg/dl) devem preferencialmente usar a via transdrmica. A maioria dos estudos observacionais revela que a TRH pode estar associada a uma menor morbimortalidade por doena cardiovascular 195. Entretanto, resultados de estudos prospectivos e controlados como o Womens Health Initiave ou WISDOM ainda no esto disponveis. Em pacientes usurias de TRH por indicaes ginecolgicas (por exemplo: controle de sintomas vasomotores, osteoporose, etc), atualmente, no existe indicao cardiolgica de suspenso da teraputica 196. Recomendao No h indicao da TRH com a finalidade de prevenir eventos clnicos decorrentes da aterosclerose 196. Em pacientes usurias de TRH por indicaes ginecolgicas (por exemplo: controle de sintomas vasomotores, osteoporose), atualmente, no existe indicao cardiolgica de suspenso da teraputica. A utilizao de vastatinas eficaz em mulheres com HDL-C baixo 75 e o tratamento de escolha em mulheres sob risco. Grau de recomendao para a TRH: C. Nvel de evidncia: 4. Preveno secundria - Apesar da evidncia de estudos observacionais 195, no h evidncia de estudos prospectivos controlados de que a TRH traga benefcio na preveno secundria da aterosclerose 196,197. No momento, h evidncias de que a TRH na preveno secundria possa aumentar o risco de tromboembolismo e o risco cardiovascular das usurias, no primeiro ano de uso 197. Recomendao No se recomenda o uso de terapia de reposio hormonal na preveno secundria da aterosclerose196. As vastatinas diminuem a morbi-mortalidade em mulheres portadoras de aterosclerose e aps a menopausa, sendo os medicamentos de escolha para a preveno de eventos clnicos 76-78. Grau de recomendao para a TRH: D. Nvel de evidncia: 2. F) Gestao Mulheres dislipidmicas em idade frtil e sem contracepo adequada devem seguir orientao diettica e, se necessrio, utilizar a colestiramina. Os fibratos devem ser considerados em casos de hipertrigliceridemia muito grave (TG >1000mg/dL) 38. G) Mulheres 20-45 anos e homens 20-35 anos Nessas faixas etrias a doena aterosclertica rara exceto para os portadores de sndromes genticas, fumantes importantes ou diabticos. Recomendao As MEV devem ser enfatizadas em adultos jovens com LDL 130. Entretanto, deve se considerar terapia hipolipemiante para indivduos com LDL-C entre 160mg/dL-
189mg/dL, principalmente em fumantes. Aqueles com LDLC >190mg/dL devem receber terapia hipolipemiante, como os adultos mais velhos 38. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2. H) Crianas e adolescentes Os valores de referncia para o perfil lipdico em crianas e adolescentes encontram-se na tabela XXVII: Recomendao Os lpides devem ser dosados em crianas com parentes de 1 grau com aterosclerose precoce, parentes de 1 grau com dislipidemias graves (CT 300mg/dL ou TG 400mg/dL); presena de pancreatite aguda, xantomatose, obesidade ou outros FR 198. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 4. Tratamento da dislipidemia em crianas e adolescentes Dieta - Confirmada a dislipidemia, o tratamento diettico dever ser iniciado aps dois anos de idade, priorizando as necessidades energticas e vitamnicas prprias da idade. Deve-se encorajar a ingesto de fibras e desestimular a de alimentos ricos em colesterol e gordura saturada. Terapia farmacolgica - Havendo refratariedade dieta, o uso de drogas hipolipemiantes para crianas acima de 10 anos pode ser considerado, nas seguintes situaes: dislipidemia familiar com LDL-C>190mg/dL; antecedentes familiares de doena aterosclertica prematura; 2 ou mais FR com LDL-C>160mg/dL; na vigncia de aterosclerose manifesta, com LDL-C>130mg/dL198. A colestiramina a droga recomendvel, por no apresentar efeitos sistmicos na dose de 2mg/dia com dose mxima de 8mg/dia. As vastatinas, devido pequena experincia atual, podem ser usados em casos de HF grave (CT>300mg/dL) e/ou aterosclerose manifesta, nos quais o uso das resinas foi insatisfatrio. A quilomicronemia requer somente tratamento diettico. Em situaes excepcionais, consideraes sobre outras formas de tratamento incluem a plasmafrese, LDL afrese, anastomose ileal parcial e transplante heptico. I) - Dislipidemias graves Para os portadores de formas graves de dislipidemia e que apresentam pequena ou mesmo nenhuma resposta a
Tabela XXVII - Valores de referncia para os lpides entre 2 e 19 anos 198 Lpides Idade (anos) Desejveis CT LDL-C HDL-C* 10-19 TG* <170 <110 40 100 130 Valores (mg/dL) Limtrofes Aumentados 170-199 110-129 200 130 >100 >130
modificaes do estilo de vida associadas ao uso de hipolipemiantes em doses habituais, em centro de referncia, podem ser tomadas as seguintes medidas: 1) Utilizao de doses muito elevadas de hipolipemiantes, como, por exemplo, 80mg de atorvastatina ou sinvastatina para o tratamento da hipercolesterolemia familiar 199,200. Esse tratamento exige monitorizao laboratorial e seguimento clnico mais freqente, essas doses tm sido empregadas em rarssimos casos. 2) Associao de medicamentos com diferentes mecanismos de ao. So possveis as seguintes associaes: a) para a hipercolesterolemia: vastatinas + resinas, vastatinas + acipimox, resinas + acipimox, vastatinas + resinas + acipimox; b) para a hipertrigliceridemia: fibratos + acipimox, fibratos + mega-3, fibratos + acipimox + mega-3; c) para as dislipidemias mistas: vastatinas + fibratos, vastatinas + acipimox. vastatinas + fibratos + acipimox. A associao de medicamentos tambm exige a monitorizao laboratorial e seguimento clnico mais freqente, tendo em vista a possibilidade de efeitos indesejveis. A associao permite a administrao de menores doses a fim de diminuir os efeitos indesejveis. Entretanto, em casos muito graves, doses no habituais podem ser administradas. 3) Medidas alternativas 201 - Afreses, anastomose ileal parcial, transplante de fgado e teraputica gentica. A) Afreses - So processos que permitem a filtrao das lipoprotenas reduzindo acentuadamente seus nveis circulantes (LDL-C -70%. VLDL-C -50%, HDL-C -8%), mas que devem ser executados a cada 7-15 dias em sesses com durao de 3h. Em nosso meio, considerando as dificuldades tcnicas e o alto custo, a plasmafrese indicada para a hipercolesterolemia familiar (heterozigtica grave ou homozigtica) e, excepcionalmente, para a quilomicronemia grave com risco de pancreatite. B) Anastomose ileal parcial 202 - Trata-se de procedimento cirrgico, proposto por Buchwald, reversvel: cerca de 200cm ou 2/3 do intestino delgado na sua poro distal so excludos em ala cega, sendo feita anastomose trmino-lateral do seguimento proximal na regio da vlvula ileocecal. Esse procedimento diminui significativamente a absoro de colesterol proveniente da alimentao e interfere no ciclo ntero-heptico levando a redues de CT (25%) e de LDL-C (30 a 35%). Como efeitos indesejveis, citam-se a diarria (desaparece com a administrao de colestiramina), calculose renal e biliar, perda de peso e obstruo intestinal. indicada para o tratamento da hipercolesterolemia familiar heterozigtica grave, mantendo-se na evoluo os hipolipemiantes. C) Transplante heptico - excepcionalmente indicado para a hipercolesterolemia familiar homozigtica 203. Introduz no organismo clulas hepticas com receptores funcionastes. D) Terapia gentica 204 - Ainda experimental no tem indicao. J) Transplante cardaco (TC) A presena de dislipidemia aps TC est associada a maior incidncia de doena vascular do enxerto. Por outro 43
<10 35 <10 10-19
Tabela XXVIII - Dislipidemias com forte componente gentico e sua importncia para a aterosclerose 206 Fentipo Lipdico Qm (TG) VLDL ou (TG ou ) VLDL e/ou LDL (TG e/ou CT*) LDL varivel (CT- ou ) LDL (CT ) Alterao Gentica HiperQuilomicronemia Hipertrigliceridemia familiar Hiperlipidemia familiar combinada Genes Associados Apo CII LLP Vrios Modo de herana co-dominante# Requncia Populacional 1:1000.000 Caractersticas clnicas marcantes Pancreatite xantomas eruptivos lipemia retinal Associao com aterosclerose prematura
Segregao autossmica dominante Segregao autossmica dominante Co-dominante
1:300
Apo AI-CIII-AIV? LLP e outros? Apo E2, E3, E4
0,5 a 1:100 At 5% da variao do CT na populao 1:500 (heterozigoto) 1:1.000.000 (homozigoto) Frequncia de E2/E2 = 1:100 Mas da lipemia 1:5000
++
+ quando for
Hipercolesterolemia familiar-
Apo B100 receptor LDL
Dominante co-dominante
Xantomas tendinosos xantelasma e arco corneal precoces Xantoma tuberoeruptivo tardio -
+++
IDL (CT e TG)
Disbetalipoproteinemia (tipo III)
Apo E (E2) outros defeitos genticos apo E Apo A LLP heptica HDL apo AI-CIII-AIV LLP perifrica ABC1 Apo (a) polimrfica 1/100 ou 5/100 ?
Co-dominante no mendeliana
++ + ou ?
HDL HDL
Recessivo Recessivo Polimorfismos
HDL ; TGLp (a) ou LDL ou CT ou VLDL e HDL LDL pequenas CTN ou;TG
Tangier Hipercolesterolemia poligentica Resistncia insulina (sndrome X)
co-dominante Co-dominante Mltiplos genes
muito raro ? ?
infiltrao linfide Insulina; intolerncia glicose; HAS; obesidade microalbuminria, fibrinognio; PAI-1 microalbuminria; cido rico
+ + ou ? + ++
#Co-dominante, quando a expresso de um alelo dominante difere na expresso de dois alelos dominantes; *CT- colesterol total.
lado o uso de vastatinas pode reduzir a progresso da vasculopatia, independente de reduo do colesterol e tambm parece reduzir a incidncia de rejeio 205. Recomendao O uso de pravastatina est indicado nos pacientes submetidos ao TC. Deve ser tomado cuidado com a toxicidade muscular devido a interao das vastatinas com a ciclosporina 205. Grau de recomendao: B. Nvel de evidncia: 2.
X - Gentica e Dislipidemias
Avanos no conhecimento do metabolismo lipdico tm permitido uma compreenso cada vez maior das influncias genticas na interao entre lipoprotenas e receptores, na expresso de muitas enzimas, de componentes estruturais dessas partculas e ainda da complexa interao genegene e gene-ambiente. Do outro lado, a biologia molecular 44
tem incorporado novos procedimentos, tornando-se mais acessvel prtica clnica, no apenas ao diagnstico, mas tambm, em futuro prximo, como uma forma de terapia. Neste complexo e vastssimo campo da cincia priorizamos nosso enfoque nas principais dislipidemias associadas a forte influncia gentica. Todo o espectro das doenas cardiovasculares envolve fatores genticos, que podem contribuir de forma causal ou na sua patognese. Diferenas nas seqncias de nucleotdeos entre dois indivduos ou entre todos os indivduos em uma populao constitui variao gentica. As diferenas nas seqncias de nucleotdeos so sempre devidas a mutaes, sendo algumas vantajosas e outras prejudiciais. Algumas variaes na seqncia de nucleotdeos so bastante comuns, sendo denominadas polimorfismos. De forma simples, os alelos especficos em um ou mais loci representam o gentipo para aqueles genes, sendo o fentipo o efeito da ao do gene. Na tabela XXVIII esto assinaladas as principais dislipidemias de forte componente gentico.
XI - Referncias
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III Diretrizes Brasileiras Sobre Dislipidemias e Diretriz de Preveno da Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia

I - Classificao das dislipidemias A) Classificao laboratorial:

Arq Bras Cardiol volume 77, (suplemento III), 2001

Diretrizes de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

II - Avaliao laboratorial das dislipidemias

Dosagem da homocistena, Lp(a) e fatores hemostticos

Recomendao Orientao Verificaes 6 meses* 3 meses*

MEV MEV MEV tratamento medicamentoso

Protena C reativa de alta sensibilidade (PCR-as)

Diretrizes de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

Arq Bras Cardiol volume 77, (suplemento III ), 2001

Recomendao Nvel de LDL-C (mg/dL) At 160 >160 Orientao verificaes

MEV 3 meses tratamento medicamentoso Passo 1 Idade Homens -1 0 1 2 3 4 5 6 7 Mulheres -9 -4 0 3 6 7 8 8 8

30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74

Passo 3 HDL-C <35 35-44 45-49 50-59 60 Homens 2 1 0 0 -1 Mulheres 5 2 1 0 -3

< 120 120-129 130-139 140-159 160

Quando os valores da PAS e PAD discordarem usar o mais alto.

Diabetes Sim No Fumo Sim No

Arq Bras Cardiol volume 77, (suplemento III), 2001

Diretrizes de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

Excesso de peso, obesidade e sndrome plurimetablica

V - Tratamento medicamentoso das dislipidemias A) Vastatinas ou estatinas ou inibidores da HMG-CoA redutase

IV - Mudanas do estilo de vida (MEV) A) Tratamento diettico

Diretrizes de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

Arq Bras Cardiol volume 77, (suplemento III ), 2001

VI - Dislipidemias em grupos especiais A) Sndromes isqumicas agudas (SIA)

B) Idosos (>70 anos)

F) cido acetil saliclico (AAS)

C) Mulheres no perodo climatrico ps-menopausal

G) Inibidores da enzima de converso (IECA)

D) Mulheres 20-45 anos e homens 20-35 anos

Lipoprotenas, estrutura e funo

Diretrizes de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

Arq Bras Cardiol volume 77, (suplemento III ), 2001

Lipoprotena (a) [Lp(a)]

Bases fisiopatolgicas das dislipidemias primrias

Arq Bras Cardiol volume 77, (suplemento III), 2001

Diretrizes de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

III Determinaes Laboratoriais

Variaes nas dosagens dos lpides

Diretrizes de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

Arq Bras Cardiol volume 77, (suplemento III ), 2001

Durao do tempo do torniquete

Estocagem e manipulao da Amostra

Arq Bras Cardiol volume 77, (suplemento III), 2001

Diretrizes de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

Tabela III - Interferncias endogenas e variveis relacionadas

*Critrio para o HDL-C estabelecido para o corrente ano (1998).

Validao dos resultados

Diretrizes de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

Arq Bras Cardiol volume 77, (suplemento III ), 2001

Interferncia do jejum no LDL-C estimado

Lipoprotena (a) - Lp(a)

Arq Bras Cardiol volume 77, (suplemento III), 2001

Diretrizes de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

Sucia/ Lipid Research Clinics Framingham/PROCAM/ 4S

Tcnicas j padronizadas, Nefelometria embora no validadas. constante no indivduo

Variveis dep. dos Kits. 0,1-1,1mg/L

Protena C reativa de alta sensibilidade (PCR-as) IV - Classificao das Dislipidemias

Diretrizes de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

Arq Bras Cardiol volume 77, (suplemento III ), 2001

Tabela XI - Dislipidemias secundrias a doenas Lipoprotenas (principal alterao) CT TG normal ou leve

1. Diabetes 2. Hipotireoidismo 3. Doenas Renais Sndrome Nefrtica IRC 4. Hepatopatias