Renovao, Regenerao, Cicatrizao e Fibrose

O reparo do tecido danificado pode ser dividido em dois processos: 1- Regenerao resulta na restituio dos tecidos perdidos. Refere-se ao crescimento de clulas e tecidos para substituir estruturas perdidas. A regenerao requer uma arquitetura de tecido conjuntivo intacto. Ao contrrio, a cicatrizao com a formao de cicatriz ocorre se a estrutura da matriz extracelular (MEC) estiver danificada, causando alteraes na arquitetura tecidual. As arquiteturas da MEC so essenciais cicatrizao da ferida, pois elas fornecem a estrutura migrao celular e mantm a polaridade celular correta remontagem das estruturas de multicamadas. Alm disso, as clulas na MEC (fibroblastos, macrfagos etc.) so a fonte de agentes que so crticos reparao tecidual; 2- Cicatrizao pode restaurar as estruturas originais, porm envolve a deposio de colgeno e a formao de cicatriz. A cicatrizao , em geral, uma resposta tecidual a um: a. Ferimento; b. Processos inflamatrios; c. Necrose celular em rgos incapazes de regenerao.

Atividade proliferativa tecidual.

O ciclo celular consiste nas fases G1 (pr-sinttica), S (sntese de DNA), G2 (pr-mittica) e M (mittica). As clulas quiescentes esto num estado fisiolgico denominado G0. Os tecidos do corpo so divididos em trs grupos com base na sua atividade proliferativa: 1- Tecidos lbeis (tecidos de diviso contnua) as clulas proliferam-se por toda a vida, substituindo aquelas destrudas. Como exemplo temos as clulas da medula ssea, tecidos hematopoiticos e epitlios. Na maioria desses tecidos, as clulas maduras derivam das clulas-tronco; 2- Tecidos estveis (quiescentes) possuem, normalmente, um baixo nvel de replicao. No entanto, as clulas desses tecidos podem ser submetidas diviso rpida em resposta aos estmulos e so, ento, capazes de reconstituir o tecido de origem. Elas esto no estgio G0 do ciclo celular, mas podem ser estimuladas e entrar em G1. Como exemplo temos as clulas parenquimatosas (fibroblastos, msculo liso, endotlio vascular, linfcitos, hepatcitos etc.); 3- Tecidos permanentes (no-divisores) contm clulas que deixaram o ciclo celular e no podem ser submetidas diviso mittica na vida ps-natal. Como exemplo temos os cardiomicitos e os neurnios.

1 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI

Fatores de crescimento.

Os fatores de crescimento, alm de estimular a proliferao celular, tambm podem ter efeitos na locomoo, contratilidade, diferenciao e angiognese celulares, atividades que podem ser to importantes quanto os efeitos de sua promoo ao crescimento. Os principais fatores de crescimento so: 1- Fator de Crescimento Epidrmico (EGF) e Fator Transcricional de Crescimento (TGF-) estimulam a mitose de clulas epiteliais, hepatcitos e fibroblastos; 2- Fator de Crescimento do Hepatcito (HGF); 3- Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF); 4- Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF); 5- Fator de Crescimento de Fibroblasto (FGF) estimula a angiognese, reparao de ferimentos e hematopoese; 6- Fator Transformador de Crescimento- (TGF-) inibe o crescimento de muitos tipos epiteliais e de leuccitos, estimula a proliferao de fibroblastos e clulas musculares lisas, agente fibinognico e possui forte efeito antiinflamatrio.

O ciclo celular e a regulao da replicao celular . Para entrar no ciclo celular, as

clulas quiescentes devem, primeiro, passar a transio de G0 para G1, um passo decisivo que serve como porta para o ciclo celular. Essa transio envolve a ativao transcricional de um conjunto de genes, como proto-oncogenes e genes necessrios sntese de ribossomos e translao protica. As clulas podem entrar em G1 tanto por G0 (clulas quiescentes) ou aps a finalizao da mitose (clulas lbeis). As clulas que entraram em G1 avanam pelo ciclo e alcanam um estgio crtico na transio G1/S, conhecido como ponto de restrio, um estgio limitante replicao. Passando por este ponto de restrio, as clulas normais tornam-se irreversivelmente comprometidas replicao do DNA. A progresso atravs do ciclo celular e, em particular, a transio G1/S firmemente regulada por protenas chamadas CDKs. As citocinas TNF e IL-6 esto implicadas na transio G0/G1 e os fatores de crescimento HGF e TGF- esto envolvidos na progresso do ciclo celular aps as clulas alcanarem G1.

Regenerao heptica. O fgado humano tem uma notvel capacidade de regenerar-se, como
demonstrado por seu crescimento aps hepatectomia parcial. A restaurao da massa heptica obtida sem o novo crescimento dos lobos que foram ressecados na operao. Em vez disso, ocorre o crescimento por aumento dos lobos que permanecem aps a operao, um processo conhecido como crescimento compensatrio. Assim, o ponto final da regenerao heptica aps hepatectomia parcial a restituio da massa funcional em vez da sua formao. Quase todos os hepatcitos replicam-se durante a regenerao heptica aps hepatectomia parcial. Como os hepatcitos so clulas quiescentes, levam muitas horas para entrar no ciclo celular, progredir atravs de G1 e alcanar a fase S da replicao do DNA. A onda da replicao do hepatcito sincronizada e seguida pela replicao sincrnica das clulas no-parenquimatosas. Os hepatcitos replicam uma ou duas vezes durante a regenerao e, ento, retornam quiescncia. As clulas-tronco intra-hepticas no desempenham um papel no crescimento compensatrio que ocorre aps hepatectomia parcial e no h nenhuma evidncia gerao do hepatcito das clulas derivadas da medula-ssea durante esse processo.

2 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI

Reparao por cicatrizao, formao de cicatriz e fibrose .

A regenerao envolve a restituio dos componentes teciduais idnticos queles removidos ou destrudos. Ao contrrio, a cicatrizao uma resposta fibroproliferativa que remenda em vez de restaurar um tecido. Tal fenmeno consiste de tais processos: Induo de um processo inflamatrio em resposta leso inicial

Remoo do tecido danificado ou morto

Proliferao e migrao de clulas teciduais parenquimatosas e conjuntivas

Angiognese e tecido de granulao

Sntese de protenas da MEC e deposio de colgeno

Remodelao tecidual

Contrao da ferida

Aquisio de resistncia da ferida

O processo de reparao influenciado por diversos fatores, tais como: 1- Idade indivduos mais jovens sofrem cicatrizao mais rpida em suas feridas; 2- Nutrio a desnutrio protica e a falta de vitaminas C e D retardam a multiplicao celular e a formao de fibras colgenas; 3- Temperatura o calor apressa a cicatrizao por acelerar o metabolismo celular; 4- Distrbios hematolgicos em condies em que h diminuio numrica de neutrfilos (granulocitopenia), distrbios na quimiotaxia de leuccitos ou na fagocitose h predisposio infeco e, portanto, prejuzo cicatrizao; 5- Infeco do ferimento principal causa local da no cicatrizao de um ferimento; 6- Diabetes mellitus paciente diabticos tm uma grande susceptibilidade s infeces devido diminuio da quimiotaxia e fagocitose dos neutrfilos. So propensos, portanto, s infeces bacterianas e consequentemente a um retardo da cicatrizao; 7- Corticosterides inibem ou retardam a proliferao de fibroblastos; 8- Irrigao sangunea a boa vascularizao de um tecido fundamental para o processo de cicatrizao;
3 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI

9- Corpos estranhos impedem a cura por atuarem como irritantes, mantendo a inflamao.

Alguns tecidos podem ser completamente reconstitudos aps a leso. Aos tecidos que so incapazes de regenerao, a reparao realizada pela deposio de tecido conjuntivo, produzindo uma cicatriz. A reparao comea no incio da inflamao. Em aproximadamente 24 horas aps a leso, se a resoluo no ocorreu, os fibroblastos e as clulas endoteliais vasculares comeam a proliferao para formar um tipo especializado de tecido que o indicador da cicatrizao, denominado tecido de granulao (no confundir com granuloma). O termo deriva de sua aparncia rsea, lisa, granular na superfcie das feridas, porm so seus aspectos histolgicos que so caractersticos: 1- Angiognese formao de pequenos novos vasos sanguneos. Esses novos vasos permitem a passagem de protenas e clulas vermelhas para dentro do espao extravascular. Assim, o novo tecido de granulao frequentemente edemaciado; 2- Proliferao de fibroblastos.

Formao da cicatriz. Os fatores de crescimento e citocinas liberadas no local da leso induzem

os seguintes processos seqenciais: 1- Proliferao e migrao de fibroblastos o tecido de granulao contm numerosos vasos sanguneos recm-formados. Tais vasos possuem uma elevada permeabilidade que leva exsudao e deposio de protenas plasmticas, como fibrinognio e fibronectina plasmtica, na MEC, e fornece um estroma provisrio para o crescimento para dentro do mesmo de fibroblastos e clulas endoteliais. A migrao de fibroblastos ao local da leso e sua proliferao subseqente so deflagrados por fatores de crescimento tais como: TGF-, PDGF, EGF, FGF e IL-1 e TNF; 2- Deposio da matriz extracelular e formao da cicatriz medida que a reparao continua, o nmero de clulas endoteliais proliferantes e fibroblastos diminui. Os fibroblastos depositam, progressivamente, quantidades elevadas de MEC. Os colgenos fibrilares formam uma poro principal do tecido conjuntivo em locais de reparao e so importantes para o desenvolvimento da resistncia na cicatrizao das feridas. A sntese de colgeno por fibroblastos comea dentro de 3 a 5 dias aps a leso e continua por vrias semanas, dependendo do tamanho da ferida. Enquanto a cicatriz amadurece, a regresso vascular continua, transformando o tecido ricamente vascularizado numa cicatriz avascular e empalidecida; 3- Remodelao tecidual a substituio do tecido de granulao por uma cicatriz envolve transies na composio da MEC. O equilbrio entre a sntese e degradao da MEC resulta na remodelao da estrutura do tecido conjuntivo, um aspecto importante na inflamao crnica e reparao da ferida.

4 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI

Cicatrizao da ferida cutnea. A cicatrizao da ferida cutnea geralmente dividida em 3

processos que se sobrepem: 1- Inflamao; 2- Formao de tecido de granulao e reepitelizao; 3- Contrao da ferida, deposio da MEC e remodelagem. As feridas cutneas so classicamente descritas para cicatrizar por inteno primria ou secundria: 1- Cicatrizao por primeira inteno (ferimento com margens opostas) um bom exemplo de reparao de ferida a cicatrizao de uma inciso cirrgica limpa e no-infectada e aproximada por suturas. Tal cicatrizao referida como unio primria ou cicatrizao por primeira inteno. A inciso causa morte de um nmero limitado de clulas do tecido epitelial e conjuntivo, bem como o rompimento da continuidade da membrana basal epitelial. O espao incisional estreito se preenche imediatamente com sangue coagulado contendo fibrina e clulas sanguneas; desidratao da superfcie do cogulo forma a crosta que cobre a ferida. 2- Cicatrizao por segunda inteno (ferimento com margens separadas) quando h uma perda mais excessiva de clulas e tecido, como na superfcie de feridas que criam defeitos grandes, o processo reparativo mais complicado. A regenerao das clulas parenquimatosas no pode restaurar completamente a arquitetura original e, por conseguinte, o tecido de granulao abundante cresce a partir da margem para completar a reparao. Essa forma de cicatrizao referida como unio secundria ou cicatrizao por segunda inteno.

Complicaes na cicatrizao da ferida cutnea: 1- Formao deficiente da cicatriz pode levar deiscncia e ulcerao; 2- Formao excessiva dos componentes da reparao pode levar formao de uma cicatriz hipertrfica ou a um quelide; 3- Formao de contraturas.
5 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI

Fibrose.

O termo fibrose refere-se deposio anormal de tecido conjuntivo, sem levar em considerao a causa. Os mecanismos de base da formao de uma cicatriz cutnea so similares queles que ocorrem na fibrose associada com doenas inflamatrias crnicas, como artrite reumatide, fibrose pulmonar e cirrose heptica. Ao contrrio da cicatrizao ordenada da ferida, entretanto, essas doenas esto associadas persistncia de um estmulo inicial para a fibrose ou o desenvolvimento de reaes imunes e auto-imunes.

6 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI