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Histamina

A histamina o que a gente chama de autacide, ou seja, um remdio natural, produzida pelo nosso organismo com propriedades teraputicas. Esses autacides so considerados hormnios locais, j que funcionam no local onde so produzidos e tem uma meia vida muito curta.

Quais os principais papeis da histamina? A histamina importante mediador de reaes inflamatrias e reaes alrgicas, principalmente reaes alrgicas imediatas. um regulador do acido clordrico no estomago (regulador da secreo gstrica) e tambm um neurotransmissor cerebral(funciona como regulador da liberao de outros neurotransmissores). Como sintetizada? A partir de um aminocido essencial que a histidina (essa sofre uma descarboxilao e se transforma em histamina).A histamina uma amina, assim substrato para aminooxidases (diaminooxidase).

Onde fica armazenada? Dentro de clulas especficas. Ento, no sangue, a histamina fica armazenada nos basfilos. Nos tecidos, a histamina fica armazenada nos mastcitos (principais tecidos com mastcitos: pele, mucosa brnquica e intestinal). Dentro dos mastcitos e dos basfilos, a histamina fica complexada, fica dentro dos grnulos especficos complexada com a heparina. de dentro dos grnulos que ela liberada.A histamina tambm fica armazenada na mucosa gstrica e nos neurnios do sistema nervoso central. Nesses, a histamina no fica estocada, logo produzida quando solicitada. Como liberada no caso dos mastcitos? Existem 3 formas de liberao: - Estmulos imunolgicos - Estimulo no-imunolgicos - Estmulos qumicos, fsicos, mecnicos (calor, veneno, traumatismo,...). Nesses o estimulo pode ser to intenso que no rompe s o grnulo, mas tambm a membrana do mastcito.

Imunolgicos: A gente tem uma reao antgeno-anticorpo. A gente tem um alergeno que se combina com IgE,vamos ter um crosslink e uma ativao e liberao da histamina dos grnulos dos mastcitos. A gente tambm tem a ligao do antgeno com a IgG. No imunolgicos: toxinas (fragmentos) do Complemento (aumentam permeabilidade vascular, tendo importncia na resposta inflamatria), substancia P, varias citocinas (fatores de crescimento, interleucinas), infeces (virais, parasitas; so capazes de ativar a liberao de histamina),exerccio,stress,alimentos ( pessoas alrgicas ao crustceos,morango,...) e medicamentos ( penicilina,morfina e outros opiides, AINEs). Tudo desencadeia a liberao de histamina. Tanto os estmulos imunolgicos, quanto os no imunolgicos, depende da entrada de clcio no mastcito. Funciona como se fosse uma secreo. No caso, dos imunolgicos, esse crosslink determina a ativao da fosfolipase C que degrada lipdeo e origina IP3 e DAG que aumentam Ca++ intracelular. No caso dos no imunolgicos, no est muito claro. O que se sabe que para liberar histamina precisa de clcio, pq essa liberao funciona como liberao de neurotransmissor, a gente tem q ter uma fuso da membrana do grnulo com a membrana do mastcito e isso depende de clcio. Ento o que acontece: a gente entra em contato com um antgeno. Contato do antgeno com a clula apresentadora do antgeno, ativao dos linfcitos e produo de imunoglobulinas E pelos plasmcitos (linfcitos B). Receptor para imunoglobulina na superfcie dos mastcitos e basfilos. Esses receptores so especficos, Fc, que se ligar a poro Fc da imunoglobulina E. Ento,a gente tem sensibilizao a um antgeno especifico. Quando a gente entra em contato de novo com esse antgeno a gente tem uma ligao cruzada, ativando clcio, fuso da membrana do grnulo com a do mastcito e liberao dos contedos de dentro do grnulo.

O que ta dentro do grnulo? Quando a gente tem degranulao, temos 3 etapas: - Primeiro sai de dentro do grnulo o que j est pronto: histamina complexada com a heparina e serotonina, proteoglicanas, citocinas e alguns fatores quimiotticos para eosinfilos e para neutrfilos e algumas proteases. - Segundo: demora mais um pouco pq depende da ativao da fosfolipase A2 (pelo aumento de clcio), origina eicoisanides (PAF, acido aracdnico e deste Leucotrienos e prostaglandinas). -Terceiro: demora mais pq precisa de sntese protica. Liberao de citocinas: TNF, TGF, IFN, interleucinas.

Como a gente regula essa degranulao? Clcio, AMPc e GMPc. Toda vez que a gente aumenta AMPc, inibe a degranulao. Quem aumenta AMPC? Receptor beta, bloqueio do receptor alfa, inibio da fosfodiesterase, ativa adenilatociclase, ligao da histamina ao seu receptor h2. Aumento do GMPc ativa a degranulao. Ento alm do clcio, AMPc e GMPc so importantes na modulao da liberao de histamina.

Como a histamina funciona? Interage com receptor.Hoje a gente sabe que so 4 receptores para histamina. Esses receptores so acoplados a ptn G e a transduo do sinal diferente para cada tipo de receptor. -H1: a ptn associada a Gq, ento temos ativao de fosfolipase C, clcio e diacilglicerol. -H2: ativao da adenilatociclase -H3: ainda no est mt claro. Pode ser os 2 fosfolipase C e adenilatociclase, ou 1 ou outro - H4: adenilatociclase tambm

Ento, essa modulao que vai determinar o efeito da histamina, pois o receptor idntico, mas a transduo do sinal diferente. Ento o que vai acontecer a partir da ativao do receptor diferente.

Ento aonde tem receptor H1 e o que acontece quando ativado? Esse receptor est ligado ptn Gq e quando ativado leva ao aumento de clcio. Localizado na clula endotelial. Clcio aumentado se liga calmodulina e promove a formao de NOsintase,formando Oxido Ntrico que promove relaxamento do msculo liso.No caso da ausncia do endotlio, a ligao do agonista diretamente no receptor do msculo liso, quando a gente aumenta clcio no msculo liso a gente tem contrao.Ento a histamina vai promover indiretamente o relaxamento pq induz seu receptor no endotlio, aumenta clcio, forma NO que promove relaxamento. Isso importante na microvasculatura (histamina um mediador antiinflamatrio importante: vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular) e em vasos maiores (vasodilatao promove a diminuio presso arterial). Tambm est localizado no msculo liso do trato respiratrio (aumenta clcio e leva contrao) e a contrao mais acentuada em indivduos asmticos (quem tem asma j tem resposta exarcebada histamina). Tambm est presente nas terminaes nervosas aferentes (a histamina tambm mediador importante da resposta dolorosa e do puridococeira-). Tambm est localizado em neurnios histaminergicos no hipotlamo. Onde est o receptor H2? Nas clulas parietais (histamina ativa esse receptor aumentando a secreo de cido clordrico; secreo gstrica), no msculo liso vascular (relaxamento), msculo cardaco (aumento da contratilidade cardaca). Onde est o receptor H3? Est no SNC,em neurnios histaminergicos. Se localiza nos neurnios pr-sinpticos,funcionando na auto-regulao,ou seja, controlador da liberao de histamina ( feedback negativo). Pode tambm controlar a liberao de outros neurotransmissores.

Receptor H4: est na superfcie dos mastocitos,eosinofilos e basofilos,que so clulas importantes na resposta inflamatria e alrgica. Ativao desse receptor ativa essas clulas, ativando degranulao...

Trplice resposta de Lewis usada para diagnostico da doena de Hanssen: a histamina administrada intradermicamente e temos uma resposta seqencial: um eritrema primrio (vermelhido) causado pela vasodilatao, eritema secundrio (vermelhido fica aumentada) provocado pela ativao de outras substancias que promovem vasodilatao indireta, edema (aumento da permeabilidade e sada de liquido). Na doena de Hanssen no temos o eritema secundrio e o edema pq dependem da estimulao de filetes nervosos (est comprometida nessa doena).

Ento como a gente pode antagonizar esse efeito da histamina?

- Antagonistas fisiolgicos: o principal antagonista fisiolgico da histamina a adrenalina. A histamina faz vasodilatao e broncoconstrio, a adrenalina faz vasoconstrio e broncodilatao. Ento, agem em receptores diferentes, mas tem efeitos antagnicos (antagonistas fisiolgicos). - Inibidores da liberao de histamina: existem varias substancias com essa propriedade. A gente viu que dependendo da elevao de AMPc a gente consegue inibir a degranulao,ento os agonistas beta2 e inibidores da fosfodiesterase que inibem a degradao de AMPc ( inibindo a liberao de histamina). E o cromoglicato de sdio que estabiliza a membrana do mastocito,ento temos inibio da liberao de histamina( no depende de AMPc) - Antagonistas de receptor: uma vez liberada a histamina ela vai interagir com receptor ento temos substancias que agem nesses receptores.

Quando a gente fala em antihistaminico, a gente lembra sempre de anti-H1. .Ento os antagonistas de H1: Como a gente classifica essas substancias? Em primeira e segunda gerao.Ento tem varias classes da primeira gerao.Eu coloquei aqui os representantes de cada uma dessas classes e o nome aqui mais conhecido para a gente se situar. Ento, quais as caractersticas dessas substancias como um todo? Todas as de primeira gerao so lipossolveis e so pequenas(peso molecular pequeno). Essas caractersticas favorecem a passagem dessas substancias atravs da barreira hematoenceflica e,assim,temos efeitos centrais (no SNC) que so os principais efeitos colaterais dessas substancias. Ento, por causa disso,a industria farmacutica comeou a desenvolver novas substancias que tivessem esses efeitos colaterais diminudos,ento substancias que fossem menores e menos lipossolveis. Ento a gente tem os antihistaminicos de 2 gerao que so menos lipossolveis, se ionizam mais facilmente em ph fisiolgico. Ento essa ionizao faz com elas sejam mais polares e assim ficam com mais dificuldade em atravessar a barreira hematoenceflica.Ento, a vantagem dessas substancias de segunda gerao no tanto o efeito antihistaminico, no existe nesse grupo nenhuma substancia q seja melhor antihistaminico que as da primeira gerao. As vantagens das de segunda gerao so: os efeitos colaterais so menores por atravessarem mais dificilmente a barreira hematoenceflica e essas substancias tem meia-vida mais longa e ,assim, so administradas menos vezes ao dia o que facilita a adeso ao tratamento.

Ento em termos de farmacocintica: so administrados pela via oral,so muito bem absorvidos Tambm podem ser administrados por via nasal e tpica. O pico de concentrao plasmtica bem rpida. A distribuio depende da 1 e 2 gerao, alguns atravessam melhor a barreira do que outros (os de 2 gerao menos). Eles so mais biotransformados pelo fgado e eliminados pelo rim e a durao de ao tambm diferente (meia vida dos frmacos de 2 gerao maior, logo a durao de ao tambm maior).

Como eles funcionam? Bloqueiam competitivamente os receptores H1. Isso seria o que se esperaria deles, mas eles tambm possuem semelhana estrutural com alguns outros transmissores e so capazes de reconhecer outros receptores (principalmente esses que atravessam a BHE), ento tem outros efeitos alem do antihistaminico (efeito antiadrenergico, efeito anticolinergico, antiparkisson e antiserotonina).Algumas substancias,particularmente a Prometazina,tambm tem efeito anestsico local.

Para que a gente usa essas substancias? Uso mais comum para reaes alrgicas (diferentes tipos de prurido e coceira desencadeados por diferentes estmulos), rinite alrgica, conjuntivite, dermatite por contato e dermatite atpica, cinetose (enjo de movimento), enjos relacionados com a quimioterapia, no caso do mal de Parkinson so adjuvantes (colaboradoras do tratamento), alteraes vestibulares (de equilbrio), mastocitose (produo exarcebada, ativao de mastcitos) e em alguns procedimentos odontolgicos e usados tambm em premedicaes. No caso da rinite, eles reduzem coceira, espirros, a secreo, mas no so to eficazes na congesto (congesto uma resposta mais inflamatria),ento podem ser usados para tratar crise ou associados a glicocorticoides ( de preferncia so usados os de 2 gerao por conta dos efeitos menos sedativos).Em algumas situaes tem associao com vasoconstritores (Pseudoefedrina e Fenilefrina que so agonistas alfa), nesses casos o efeito sobre a congesto nasal melhor pq tem o vasoconstritor (mas os efeitos colaterais so aumentados).

Efeitos colaterais (principalmente dos de 1 gerao):

- sedao, reduo do alerta (efeitos centrais, no SNC) - excitabilidade em crianas - efeitos mais inespecificos: nuseas, vmitos, diarria, constipao. - efeitos mais especficos: bloqueio muscarinico (do efeito de acetilcolina) leva reduo da secreo de glndulas (boca seca e reteno urinaria, s vezes dilatao da pupila),bloqueio alfa( principalmente hipotenso postural- levanta rpido e fica meio tonto), bloqueio serotoninrgico( aumento do apetite e reduo da viglia) . Intoxicao aguda: efeitos centrais (excitatorios), taquicardia e os bloqueios acentuados. Ento esses so os efeitos colaterais, mais reduzidos nos de 2 gerao.

Ento, falando especificamente da sedao: a gente tem aqui os piores. Se a gente quer aumentar ou reduzir o sono, devem ser usados noite e se quer reduzir a sedao so preferveis os de 2 gerao (alm de menos sedao tem menos outros efeitos). Em principio os de 2 gerao no promovem sedao nas doses recomendadas, mas se dose maior h possibilidade de causarem sedao. E no caso dos de 1, mesmo em dose recomendada pode promover sedao.

Interaes medicamentosas: tudo que deprime o SNC deve ser evitado. Ento, associao com lcool (tomando antihistaminico no pode tomar seu choppinho), depressores do SNC (ansioliticos,hipnticos,antidepressivos),bloqueadores colinrgicos. E algumas substncias

q inibem o citocromo P450, pq vai inibir a biotransformao, vai aumentar a meia-vida e aumentar os efeitos dessas substancias (antibiticos da classe dos macroldeos, alguns antifngicos). Essas interaes pioram os feitos colaterais.

Antihistamicos H2: Vo modular a secreo cida. Pode tomar o comprimido com suco de laranja pq no vai piorar o ph que j est acido. Tomar bastante gua junto com o comprimido para facilitar a absoro.

Como temos essa modulao?O receptor H2 quando ativado, ativa adenilatociclase, aumenta AMPc,ativa a H+/K+ ATPase,ativando a secreo cida. Isso controlado por outros mediadores tb,positivamente a gastrina ( receptor de gastrina quando ativado aumenta a secreo cida) e o principal regulador negativo o receptor de prostaglandina ( esse o mecanismo dos AINEs produzirem leso gstrica,pq inibem a produo da

prostaglandina que regulador da H+/K+ ATPase,que aumenta a produo de muco e que faz vasodilatao q faz tamponar o estomago; prostaglandina citoprotetora). Quando inibe esse receptor ento, temos reduo da produo de HCl.

O que a gente quer um equilbrio entre os fatores pr (cidos e pepsina) e os fatores anti (mecanismos protetores: muco, bicarbonato e prostaglandina 2 ). H pouco tempo se descobriu uma bactria que promove a leso, s podendo ser tratada com antibiticos.

Farmacocinetica dos antihistaminicos H2: muito tranqila; via oral; so super hidrossolveis, ento efeito central mt pequeno; so bem distribudos; so biotransformados no fgado e sofrem metabolismo de primeira passagem (na primeira passagem pelo fgado perdem 70/80% da sua propriedade teraputica). No caso da Cimetidina, ela inibe a atividade do citocromo P450 (principal efeito colateral dela). So eliminados pelo rim. Como funcionam? Bloqueio competitivo e seletivo dos receptores H2(no caso do H1 tambm bloqueia outros receptores), logo menos efeitos colaterais.

Usados para lceras, tumor de pncreas que afeta clulas produtoras de gastrina,esofagite de refluxo,medicao pr-anestsica pq diminui o refluxo, mastocitose.

Efeitos colaterais: no so muitos; dores de cabea, dores musculares ou em algumas situaes pode aumentar pH do estomago, tendo efeito na ionizao de alguns frmacos (mais ionizado ,mais polar, menos absorvido). Cimetidina tem mais efeitos colaterais, ela mesma tem efeitos antiandrognicos (ginecomastia no homem e galactorreia na mulher) e inibe citocromo P450(inibe a biotransformao heptica de vrios medicamentos, aumentando efeito de anticoagulantes orais, anticonvulsivantes e outros).