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Efeito de diferentes doses de flavonides em ratos hiperlipidmicos1

Effect of different doses of flavonoids on hyperlipidemic rats

Tania Toledo de OLIVEIRA2 Silvia Maria GOMES1, 2 Tanus Jorge NAGEM3 Neuza Maria Brunoro COSTA4 Paulo Roberto SECOM5

RESUMO
O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito de diferentes doses de baicalena, morina, naringenina, naringina, quercetina e rutina no aumento dos nveis de colesterol-HDL e trigliceris em ratos hiperlipidmicos. Tais flavonides foram administrados em 3 doses (5, 10, 15 mg/animal) a ratos machos da raa Wistar, com 30 dias de vida, alimentados com dieta no purificada de frmula da marca Labina. A hiperlipidemia foi induzida pela administrao de Triton, na dose de 300 mg/kg de peso vivo. Aps 24 horas, os flavonides foram administrados, sendo cada dose aplicada em grupos de 8 animais. Aps 48 horas da aplicao do Triton, os animais foram anestesiados e, por puno cardaca, amostras de sangue foram coletadas para realizao das anlises de colesterol, colesterol-HDL e triacilgliceris no soro. Os melhores resultados para a reduo do colesterol foram obtidos com os flavonides quercetina e rutina, na dose de 5 mg, e naringenina, na dose de 10 mg. A baicalena, nas doses de 5 e 10 mg, foi a que apresentou as menores redues para colesterol-HDL. J para as concentraes de triacilgliceris, a baicalena foi a que mais reduziu este parmetro, independentemente da dose utilizada. Termos de indexao: flavonides, hiperlipidemia, quercetina, naringenina, rutina, baicalena, ratos de wistar, colesterol, lipoproteinas do colesterol HDL, morina, naringina.
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Elaborado a partir da dissertao de mestrado em Agroqumica de S.M. GOMES, Efeitos de flavonides no metabolismo lipdico. Universidade Federal de Viosa, 1998. 95p. Departamento de Bioqumica e Biologia Molecular, Universidade Federal de Viosa. Av. P .H. Rolfs, s/n, 36571-000, Viosa, MG, Brasil. Departamento de Qumica, Universidade Federal de Ouro Preto, Campus Morro do Cruzeiro, 35400-000, Ouro Preto, MG, Brasil. Correspondncia para/Correspondence to: T.J.NAGEM. E-mail: tjnagem.bh@zaz.com.br Departamento de Nutrio, Universidade Federal de Viosa. Departamento de Matemtica, Universidade Federal de Viosa. Agncia financiadora FAPEMIG, processo CAG821/96.

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ABSTRACT
The objective of this study was to evaluate the effect of different doses of baicalein, morin, naringenin, naringin, quercetin and rutin on the increase of HDL cholesterol and triglycerols levels in hyperlipidemic rats. These flavonoids were administered in three doses (5, 10, 15 mg/animal) to male rats of the Wistar strain, with 30 days of life, fed non-purified diet of formula Labina. The hyperlipidemia was induced by the administration of Triton, in the dose of 300 mg/kg of rat body weight. After 24 hours, the flavonoids were administered, each dose applied in groups of 8 animals. After 48 hours of Triton application, the animals were anesthetized and samples of blood were collected, by heart puncture, in order to determine cholesterol, cholesterol-HDL and triacylglycerols in the serum. The best results in the reduction of the cholesterol were obtained with quercetin and rutin, in the dose of 5.mg, and naringenin, in the dose of 10 mg. Baicalein in the doses of 5 and 10 mg, showed the best responses for cholesterol-HDL. For triacylglycerols, baicalein also presented the best effects, independently of the dose applied. Index terms: flavonoids, hyperlipidemia, quercetin, naringenin, rutin, baicalein, rats, wistar, cholesterol, lipoproteins, HDL cholesterol, morin, naringin.

INTRODUO Desordens cardiovasculares tm provocado uma busca incessante de novos medicamentos para preveno ou diminuio dos danos causados por problemas genticos ou por lipdeos em dietas com consumo excessivo de gordura. Entre as desordens metablicas lipdicas, a aterosclerose uma das que provocam leses e podem levar cirurgias de ponte safena. Neste processo, ocorre injria do endotlio provocada pela oxidao do LDL. Alm disto um processo inflamatrio evidenciado, bem como acmulo de clulas em espumas, tecido conjuntivo, colgeno e coagulao sangunea. As lipoprotenas oxidadas podem, por sua vez, causar leses nas clulas endoteliais, resultando em aderncia de moncitos e linfcitos T e em produo de fatores quimiostticos dentro da parede arterial, os quais conduzem os leuccitos para a camada ntima subendotelial (Berliner et al., 1995; Martinez & Loureno, 1996). As clulas da parede arterial, a partir de mltiplas vias, secretam produtos oxidativos, que podem iniciar a oxidao das LDL retidas no espao subendotelial, em dois estgios. O primeiro ocorre antes de os moncitos serem recrutados e resulta na oxidao dos lipdeos em LDL, com pouca alterao em apo (apolipoprotenas) B. O segundo estgio comea quando moncitos so recrutados para a leso e transformam-se em macrfagos. Nesta etapa, a poro protica tambm modificada levando perda do reconhecimento pelo LDL e passando a ser reconhecida pelos receptores de varredura e/ou LDL oxidadas. LDL modificadas (desializada e glicosilada ou oxidada) so aterognicas, ao contrrio das LDL nativas; a interao de anticorpos anti-LDL com LDL modificadas tambm aumenta o potencial aterognico. Aps formar um imunocomplexo, as LDL nativas, originalmente no aterognicas, adquirem esta caracterstica. Ao entrar no espao subendotelial da camada ntima arterial e interagir com suas clulas, os imunocomplexos contendo lipoprotenas podem induzir todo o espectro de perturbaes celulares aterosclerticas. J as lipoprotenas de alta densidade (HDL) tm um papel protetor contra o desenvolvimento da aterosclerose, impedindo a oxidao das LDL. Assim, a relao inversa entre risco para eventos aterosclerticos e nveis maiores de HDL pode ser decorrente da presena de enzimas associadas

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s HDL que protegem contra a oxidao das LDL, alm da atuao no transporte reverso de colesterol (Martinez & Loureno, 1996). Os flavonides como a quercetina, por exemplo, inibem a oxidao e citotoxicidade da LDL in vitro (Lackeman et al., 1986). Pesquisa realizada com animais experimentais durante 4, 7, 10 semanas, com hiperlipidemia induzida por colesterol a 2,5% e toucinho a 16,0%, misturadas dieta contendo tambm os flavonides quercetina, morina ou o cido tnico mostraram redues nos lipdeos plasmticos. Na stima semana do experimento observou-se que a morina reduziu as concentraes dos triacilgliceris plasmticos em 65,0%, reduzindo tambm a gordura do fgado, mas aumentando as concentraes de HDL em 47,0% na quarta semana. Morina tambm foi ativa na dcima semana do experimento, reduzindo o colesterol total em 30,9% e o LDL em 29,3%. J a quercetina provocou a elevao plasmtica de HDL em 28,6% na stima semana do experimento (Yugarani et al., 1992). Glicosdeos da quercetina e rutina mostraram efeito inibitrio sobre a peroxidao lipdica (Takahama, 1984), enquanto que a quercetina, testada em ratos, reduziu os teores de lipdeos (Kato & Tosa, 1983). Os isoflavonides tambm mostraram reduo na peroxidao lipdica de cidos graxos e inibio na formao de malonaldedos (Nishyama et al.,1993). A catequina demonstrou efeito inibitrio na oxidao de LDL (Mangiapane et al., 1993). A quercetina, dihidroquercetina, 3-metil quercetina, rutina, toxirutina e fisetina foram potentes inibidores da agregao plaquetria em animais. A hesperidina e metilchalcona aumentaram a permeabilidade microvascular em hamster (Bouskela et al., 1993). O presente trabalho foi realizado com o objetivo de avaliar o efeito de diferentes doses de baicalena, morina, naringenina, naringina, quercetina e rutina no aumento dos nveis de colesterol-HDL em ratos hiperlipidmicos.

MATERIAL E MTODOS No ensaio biolgico, foram utilizados ratos machos da linhagem Wistar, com 30 dias de vida, pesando 115 10 g, provenientes do Departamento de Nutrio da Universidade Federal de Viosa. Eles receberam a dieta no purificada marca Labina e gua vontade durante o experimento. Os animais foram submetidos a um perodo de adaptao de 5 dias, em gaiolas individuais e em ambiente arejado, com perodos de claro e escuro de 12 horas, antes de iniciarem os tratamentos. Foram constitudos 20 grupos, contendo 8 animais cada um, distribudos ao acaso, que receberam os seguintes tratamentos: Grupo 1: Rao; Grupo 2: (Rao + Triton); Grupo 3: (Rao + Triton + Baicalena- 5 mg); Grupo 4: (Rao + Triton + Baicalena- 10 mg); Grupo 5: (Rao + Triton + Baicalena-15 mg); Grupo 6: (Rao + Triton + Morina-5 mg); Grupo 7: (Rao + Triton + Morina -10 mg); Grupo 8: (Rao + Triton + Morina-15 mg); Grupo 9: (Rao + Triton + Naringenina- 5 mg); Grupo 10: (Rao + Triton + Naringenina-10 mg); Grupo 11: (Rao + Triton + Naringenina-15 mg); Grupo 12: (Rao + Triton + Naringina-5 mg); Grupo 13: (Rao + Triton + Naringina-10 mg); Grupo14: (Rao + Triton +Naringina-15 mg); Grupo 15: (Rao + Triton + Quercetina-5 mg); Grupo 16: (Rao + Triton + Quercetina-10 mg); Grupo 17: (Rao + Triton + Quercetina-15 mg); Grupo 18: (Rao + Triton + Rutina - 5 mg); Grupo 19: (Rao + Triton + Rutina-10 mg); Grupo 20: (Rao + Triton + Rutina-15 mg). O delineamento experimental foi inteiramente ao acaso, com 20 tratamentos, em 8 repeties. Para induzir a hiperlipidemia, foi administrado por via intraperitoneal, na dose de 300 mg/kg de peso corporal, dissolvido em NaCl a 0,9%, Triton WR-1339, tambm conhecido como Tyloxapol (Sigma Aldrich), um detergente no aninico de estrutura polimrica, seguindo o modelo experimental desenvolvido por Mathur et al. (1964). Os flavonides utilizados, da marca Sigma, foram baicalena, morina, naringenina,

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naringina, quercetina e rutina. Aps 24 horas da aplicao do Triton, os flavonides foram administrados por via oral, misturados rao, nas doses de 5, 10 e 15 mg por animal, segundo o protocolo experimental. Decorridas 24 horas destas administraes, os animais foram anestesiados com ter etlico, por via inalatria, e, por puno cardaca, foram colhidas as amostras de sangue. A seguir, estas amostras foram centrifugadas a 7100G, durante 15 minutos, para obteno do soro. As dosagens sorolgicas para fraes de colesterol, e triacilgliceris foram realizadas seguindo o mtodo de Henry (1982), e para colesterol-HDL foi usado o mtodo de Lima et al. (1985). Para as quantificaes, utilizou-se espectrofotmetro da marca Hitachi.

valores de 152,7% nos teores de colesterol total, 49,7% nos teores de colesterol-HDL e 108,0% nos teores de triacilgliceris (Tabela 1). A rutina e a quercetina, na dose de 5 mg, foram as substncias mais eficazes na reduo do colesterol total (55% e 56,4%) em relao ao Controle 2, seguidas da morina, naringenina e naringina, enquanto a baicalena apresentou a menor reduo (23,79%). J na dose de 10 mg, a rutina, a quercetina, a naringenina e a naringina foram as mais eficazes (48,89%, 47,97%, 54,03% e 49,34% de reduo), seguidas da morina e baicalena (41,89% e 45,42% com menores valores). Na concentrao de 15 mg, a naringina foi mais eficaz (47,78% ). Em relao ao colesterol-HDL, apesar de o aumento provocado pela ao do Triton ter sido de 49,7%, a relao colesterol-HDL/colesterol total reduziu em 40,5%, deduzidos pela anlise dos dados (Tabela 2). Sabe-se que quanto menor

RESULTADOS E DISCUSSO Os resultados indicaram a eficcia do Triton na induo hiperlipidmica nos animais, com

Tabela 1. Mdia de lipdeos em soro de ratos machos Wistar que receberam compostos flavonidicos nas doses de 5, 10 e 15.mg misturados rao. Grupos 1 (controle I) I) 2 (controle II) II) 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
(*)

Tratamento Rao Rao + Triton Rao + Triton + Baicalena Rao + Triton + Baicalena Rao + Triton + Baicalena Rao + Triton + Morina Rao + Triton + Morina Rao + Triton + Morina Rao + Triton + Naringenina Rao + Triton + Naringenina Rao + Triton + Naringenina Rao + Triton + Naringina Rao + Triton + Naringina Rao + Triton + Naringina Rao + Triton + Quercetina Rao + Triton + Quercetina Rao + Triton + Quercetina Rao + Triton + Rutina Rao + Triton + Rutina Rao + Triton + Rutina

Dose de Flavonide (mg) 5 10 15 5 10 15 5 10 15 5 10 15 5 10 15 5 10 15

Colesterol Total (mg/dL)* 048,18D 121,77A 092,90B 066,46 068,10 068,15 070,75 067,87 075,13 083,73 077,57
C C C C C C D

Colesterol-HDL (mg/dL)* 033,48D 050,12B 112,31A 011,37 054,63 055,53 054,63 047,28 044,55 041,68 030,77
A B D

Triacilgliceris (mg/dL)* 35,48E 73,80C 11,15F 11,18F 14,57F 51,07D 69,00C 85,70B 79,55C 91,55B 72,47C 72,22C 70,95C 47,37D 75,95C 131,00A 77,13C 55,00D 88,18B 72,95C

B B D

032,80

055,97

C C D

C C D D D D

032,80 035,71 020,73 020,83 046,12 037,58 038,73 032,63

061,78 063,58 053,07 063,35 069,27 054,80 062,23 077,27

C D E E

C D D

C D D D

As mdias na mesma coluna seguidas de uma mesma letra no diferem ao nvel de 5% de probabilidade pelo teste de Scott-Knott.

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esta relao, maior o risco de ocorrer doenas cardiovasculares, pois a frao colesterol-HDL est correlacionada com a inibio da deposio das LDL nas paredes arteriais e com o transporte reverso de colesterol (Duarte, 1996). A quercetina (5 e 10 mg) foi a substncia que mais reduziu o colesterol-HDL, seguida pela rutina (5, 10 e 15 mg), morina (5 mg), naringenina (5 mg), naringina (5 mg), quercetina (15 mg), naringenina (10 e 15 mg) e naringina (10 mg). As respostas obtidas com a morina (10 e 15 mg) e a baicalena (15 mg) no foram estatisticamente diferentes das obtidas com o Controle 2 (Tabela 1). Os melhores resultados em relao aos nveis de colesterol-HDL foram obtidos com a baicalena (5 e 10 mg) o qual apresentou os maiores nveis de colesterol-HDL e a maior relao colesterol-HDL/colesterol total e isto interessante, pois sabe-se que o colesterol-HDL transporta o colesterol da circulao perifrica para o fgado onde metabolizado (Voet & Voet, 1995). J para os triacilgliceris, a baicalena provocou a maior reduo, seguida pela rutina (5 mg), morina (5 mg) e naringina (15 mg), cujos

valores no diferenciaram estatisticamente entre si (Tabela 1). Os resultados so concordantes com os obtidos por Yugarani et al. (1992), cujos estudos obtiveram reduo significativa de colesterol total e triacilgliceris, alm das LDL, bem como aumento dos nveis de HDL no plasma de ratos hiperlipidmicos induzidos por dieta, quando tratados com flavonides. Diversos mecanismos de ao tm sido atribudos aos flavonides para explicar seus efeitos no metabolismo lipdico. Um destes envolve suas aes no aumento da excreo de sais biliares nas fezes, e um outro abrange a capacidade de elevar a atividade do sistema microssomal heptico, consequentemente aumentando o metabolismo lipdico (MacDonald et al., 1983). Kirk et al. (1998) sugerem que o aumento da atividade dos receptores de LDL, provocado pelos flavonides, seja um dos responsveis pela reduo dos nveis de colesterol. Outro mecanismo de ao envolve a inibio da 5-deiodinase catalisadora da

Tabela 2 . Relao colesterol-HDL/colesterol total no soro de ratos machos Wistar que receberam compostos flavonodicos a 5, 10 e 15 mg misturados rao. Substncias (Tratamentos) Controle 1 (Rao) Controle 2 (Rao + Triton) Rao + Triton + Rutina Rao + Triton + Rutina Rao + Triton + Rutina Rao + Triton + Morina Rao + Triton + Morina Rao + Triton + Morina Rao + Triton + Quercetina Rao + Triton + Quercetina Rao + Triton + Quercetina Rao + Triton + Baicalena Rao + Triton + Baicalena Rao + Triton + Baicalena Rao + Triton + Naringenina Rao + Triton + Naringenina Rao + Triton + Naringenina Rao + Triton + Naringina Rao + Triton + Naringina Rao + Triton + Naringina Dose (mg) 5 10 15 5 10 15 5 10 15 5 10 15 5 10 15 5 10 15 Relao colesterol HDL-I/Colesterol Total 0,96 0,41 0,68 0,62 0,42 0,45 0,78 0,80 0,39 0,33 0,66 1,21 1,67 0,80 0,44 0,84 0,53 0,42 0,67 0,56

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bioativao de hormnio da tireide T4 em T3. Esta atividade extremamente importante, pois a sntese aumentada do hormnio da tireide poderia acarretar efeitos anabolizantes, distrbios cardiovasculares e aumento no volume da mitocndria, provocando maior oxidao nos sistemas enzimticos e resultando em menor produo de trifosfato de adenosina (ATP) devido ocorrncia do desacoplamento das fosforilaes. O monofosfato de adenosina (AMP) cclico pode formar o 5AMP em maiores quantidades, enquanto o hormnio da tireide age impedindo esta formao. Por outro lado, o AMP cclico atua como modulador positivo sobre a protena quinase, e esta enzima ativa a lipase, que por sua vez, hidrolisa os triacilgliceris (Korhle et al., 1986). Uma outra ao dos flavonides est relacionada tambm formao de cidos graxos pela ao de fosfolipase A2, responsvel pela hidrlise de fosfolipdeos presentes nas membranas celulares, com a liberao do cido araquidnico. Lee et al. (1982) mostraram a inibio desta enzima pela queratina. Hope et al. (1983), demonstraram tambm que alguns flavonides podem inibir a ciclooxigenase e lipoxigenase, impedindo a formao das prostaglandinas e leucotrienos e diminuindo com isto a formao de processos inflamatrios.

esta dosagem como referncia para posteriores trabalhos experimentais. Em concluso os resultados so promissores quanto futura utilizao destas substncias no controle do metabolismo lipdico para a preveno dos distrbios cardiovasculares, mas fundamental a investigao de seus aspectos toxicolgicos para afastar a possibilidade de efeitos colaterais indesejveis nos pacientes.

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CONCLUSO Verifica-se, diante do exposto nesta pesquisa, que a baicalena foi o flavonide mais eficiente no controle do colesterol e na manuteno de nveis elevados de colesterol-HDL nas doses de 5 e 10 mg, bem como na reduo dos nveis de triacilgliceris nas 3 dosagens utilizadas (5, 10 e 15 mg). Com relao a todas a substncias avaliadas neste estudo, levando-se em conta as doses utilizadas, encontrou-se a maior eficcia da medida de 5 mg/animal, podendo-se estabelecer

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Recebido para publicao em 21 de junho de 2000 e aceito em 1 de julho de 2001.

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