Website Instituto de Dermatologia Prof. R. D.

Azulay

Atualizao em retinides
A definio atual de retinide engloba todos os compostos naturais e sintticos com atividade semelhante a da vit. A. No homem esta existe sob a forma de vrios compostos interconversveis cujos principais so o retinal (essencial viso) e o retinol que o anlogo mais potente e principal forma de armazenamento e transporte (essencial reproduo).

Dr. David Rubem

Azulay

A vit. A pode ser obtida atravs do caroteno (vegetais) e de produtos animais como carne, leite e ovos que, ainda no intestino, so convertidos

respectivamente em retinal e retinol. Este transformado de forma irreversvel em cido retinico (vitamina A cida, tretinona, ou cido all-trans retinico).

J em 1920, sabia-se que dietas isentas de vit. A levavam uma metaplasia epitelial e, se suspensa, ocorria reverso do processo. Se mantida, evoluiria para neoplasia epitelial gstrica. Da a idia inicial de ensaiar os retinides como drogas antineoplsicas. Graas a descoberta dos receptores nucleares para cido retinico (1987), finalmente poder-se- desenhar molculas com atuaes especficas em vrios processos fisiolgicos alterados que so a causa de inmeras doenas.

Os retinides so classificados em geraes:

1 gerao:

cido trans-retinico (cido retinico, tretinona ou vitamina A cida);

cido 9-cis retinico (alitretinona);

cido 13-cis retinico (isotretinona).

cido retinico

cido 9-cis retinico

cido 13-cis retinico

Todos tem a mesma composio qumica, porm com configurao espacial diferente, da serem ismeros e que durante a metabolizao so interconversveis. Todos ocorrem naturalmente no organismo. O baixo ndice teraputico (I.T. = eficcia/toxicidade) do cido retinico nas doenas de ceratinizao e na acne, impediram sua utilizao nestas desordens. J a isotretinona por ter um melhor I.T., tem sido empregada h muitos anos com grande sucesso no tratamento destas desordens. A alitretinona tem sido empregada topicamente e em experimentao em cpsulas para o tratamento de Sarcoma de Kaposi na AIDS e psorase.

O cido retinico tem uma ao espetacular no tratamento da leucemia promieloctica aguda, ou seja, altssimo I.T.. Ele atua impedindo a translocao do brao longo do cromossoma 17 para o cromossoma 15 por atuar no receptor para cido retinico do tipo que o local onde ocorre a ruptura do gen.

2 gerao -

Etretinato;

Acitretina.

Acitretina So retinides monoaromticos, ou seja, que se obtm a partir da substituio ou no do grupamento cclico terminal da vit. A acrescido de um anel aromtico.

O etretinato j foi retirado do mercado devido a sua longa meia vida de 120 dias e, por ser extremamente lipoflico se acumula no panculo adiposo, da a recomendao de evitar gravidez por at trs anos aps a ltima dose. A acitretina, que o principal metablito do etretinato inicial

e se transforma, por hidrlise, em um cido carboxlico que mais hidrossolvel e tem uma vida mdia de 2 dias. Infelizmente, nos obesos e sobretudo com o uso concomitante de lcool, ocorre uma reconverso da acitretina em etretinato. Portanto, ainda que com um menor potencial teratogenico, as medidas anticonceptivas de trs anos ficaram mantidas. O I.T. semelhante entre os dois compostos.

3gerao - Arotenides:

Bexaroteno;

Adapaleno;

Tazaroteno.

Bexaroteno

Adapaleno

Tazaroteno

So retinides poliaromticos, ou seja, formados a partir da ciclizao da cadeia polinica lateral e alguns tem apenas ao retinide-smile (adapaleno e tazaroteno)pois j no se assemelham estruturalmente vit.A. Alguns arotenides so cerca de 1000 vezes mais potentes do que os antecessores, porm o I.T. no superior, exceo dos derivados glucurondeos. O bexaroteno j est aprovado para uso sistmico no tratamento do Linfoma de clulas T refratrio a pelo menos uma medicao sistmica prvia.

FARMACOCINTICA DOS RETINIDES

Os retinides tem sua absoro aumentada em at 50% quando ingeridos com a alimentao. No sangue so transportados por protenas plasmticas. A metabolizao heptica ocorrendo no citocromo P-450, 3A4. Atravs de oxidao ocorre a metabolizao da isotretinona e de seus ismeros em respectivamente 4-oxoisotretinona, 4-oxo-9-cido-cis retinico e 4-oxo-cido retinico que tambm se interconvertem. Durante o tratamento com isotretinona, a 4-oxo-isotretinona encontrada numa concentrao 5 a 6 vezes maior do que isotretinona e os dois so os nicos verdadeiramente sebostticos. A.R. 9-cis-A.R.

isotretinona

4-oxo-A.R. 4-oxo-13-cis-A.R. 4-oxo-9-cis-A.R.

J a metabolizao da acitretina se inicia com formao do ismero 13-cis acitretina e ambos so posteriormente transformados por demetoxilao do anel aromtico e eliminado como -glucuronideo.

A excreo dos retinides essencialmente feita atravs da bile e da urina. FARMACOCINTICA

ABSORO E TRANSPORTE PICO SRICO TRETINONA ISOTRETINONA ETRETINATO ACITRETIN BEXAROTENO 1-2h 3h 4h 4h 2h albumina albumina albumina albumina ptn.plasm.

ELIMINAO PROTENA VIDA METABOLISMO EXCREO

48 min. 20 h. 120 d. 2 d. 7 h.

Heptico Heptico Heptico Heptico Heptico

Bile, urina Bile, urina Bile, urina Bile, urina Hepatobiliar

FARMACODINMICA DOS RETINIDES

Ao nvel celular, os retinides se ligam a receptores de superfcie, penetram na clula, so metabolizados e transportados at o ncleo por protenas citoslisas denominadas de CRBP ou CRABP (cytosolic retinol bound protein ou cytosolic retinoic acid bound protein), de acordo com a molcula. A CRABP-II a protena predominante na epiderme humana e a sua expresso aumenta

com a diferenciao epitelial e os retinides diminuem a sua expresso.

A descoberta dos receptores nucleares RAR e RXR (receptor para o cido retinico e, por ser inicialmente desconhecido chamou-se de X, o que o receptor para o cido 9-cis retinico), gerou um grande avano no estudo dos novos retinides pois poder-se desenhar molculas com maior especificidade, melhor I.T. e principalmente sem teratogenicidade. Fazem parte de uma superfamlia de receptores, presentes em praticamente todos os animais, que atuam como fatores de transcrio de DNA, assim como ocorre com os receptores para cortisol, vitamina D e hormnio da tireide.

Estes dois receptores atuam sempre como heterodmeros, ou seja, um RXR com um RAR, nos R.A.R.E.S.(responsive element retinoic acid) e apresentam subtipos que so denominados , e que so sintetizados por diferentes genes. Os mais encontrados na pele so o RAR- e o RXR- , enquanto que o principal receptor relacionado teratogenicidade o RAR- . Estes receptores esto acoplados a determinadas regies dos genes que so responsivas (R.A.R.E.S.) ativao pelo retinol e/ou cido retinico. Aps isto, ocorre a transcrio de uma mensagem (RNA mensageiro) para os ribossomas onde sero sintetizadas protenas que podero ser estruturais, ou voltarem ao ncleo onde podero agir como agonistas, serem neutros ou antagonistas em vrios processos tais como: produo de queratina, fatores de crescimento, oncogenese, apoptose, matriz do colgeno, produo de sebo, imunolgico, inflamatrio, nas protenas quinases,etc. Consequentemente, acabam por atuar na diferenciao celular, morfogenese embrionria e carcinogenese. A ativao destas protenas em outros genes determinam a denominada amplificao da resposta ou expresso genica. INDICAES

A isotretinona est indicada na acne vulgar nas formas ndulo-cstica e recalcitrante, em especial com tendncia cicatriz. Indicaes menos formais incluem acne ainda que discreta e que esteja afetando muito psicologicamente o paciente, acne com edema facial slido. Outras doenas foliculares como foliculite por gram-negativo, foliculite eosinoflica associada ao HIV, roscea nas formas papulopustulosas e granulomatosas, foliculite dissecante do couro cabeludo e com resultados insatisfatrios na hidroadenite supurativa.

Tem tima ao tambm nas doenas de queratinizao, em especial Darier, bem como em outras doenas mas, em geral, apresenta uma toxicidade bem maior, sobretudo ssea, com o uso

continuado e/ou principalmente com altas doses quando comparado a acitretina.

A acitretina est indicada na psorase nas formas pustulosa generalizada, eritrodrmica, recalcitrante grave e em placas extensa. Pode ser usada na forma pustulosa localizada. No est indicado na psorase vulgar circunscrita. Tem tima ao nas doenas de queratinizao como a doena de Darier, pitirase rubra pilar, ictioses e ceratodermias. Na forma epidermoltica das ceratodermias bem como das ictioses (eritrodermia ictiosiforme congnita bolhosa) deve-se iniciar com baixas doses pois, caso contrrio, levar ao surgimento de grandes eroses.

Tem sido empregado como quimiopreveno de diversas doenas que evoluem com o aparecimento de neoplasias tais como xeroderma pigmentoso, sndrome do carcinoma basocelular, Muir-Torre, epidermodisplasia verruciforme, etc. Pacientes imunodeprimidos por quimioterapia com tendncia a desencadear carcinomas basocelular ou espinocelular, assim como pacientes com estes tumores em grande nmero, doena de Bowen, leucoplasia, queilites graves, tem se beneficiado de um tratamento continuado.

Outras indicaes menos ortodoxas so lpus eritematoso, lquen plano, lquen escleroso e atrfico, doena enxerto versus hospedeiro e mesmo infeces desencadeadas pelo HPV.

O bexacaroteno est aprovado para o tratamento sistmico do linfoma de clulas T cutneo no responsivo a tratamento prvio.

O cido retinico tem seu uso na leucemia promieloctica aguda. Tem sido empregado, de forma no cientfica, assim como a isotretinona, em baixas doses (1-2 cpsulas semanais) no tratamento contra o fotoenvelhecimento.

CONTRA INDICAES

Absolutas:

.Gravidez ou mulher com probabilidade de engravidar;

.No complacncia ao uso de mtodos contraceptivos;

.Amamentao;

.Hipersensibilidade a parabenos (nas cpsulas de isotretinona).

Relativas:

.Leucopenia;

.Hipotireoidismo (pacientes em uso de bexaroteno);

.Nveis elevados de colesterol e triglicerdeos;

.Disfuno heptica; .Disfuno renal. TERATOGENICIDADE

O uso de retinides contra-indicao absoluta para gravidez (categoria X). A maior experincia com a isotretinona certamente pela populao alvo usuria. Ocorre teratogenia em cerca de 50% das gestaes a termo e abortamento espontneo em cerca de 25% das gestaes.

As principais alteraes encontradas so:

Sistema Nervoso Central hidrocefalia, alteraes corticais, microcefalia, agenesia cerebelar, etc.; aparelho cardiovascular defeitos septais no trio e ventrculo, alteraes na aorta, etc.; olhos microftalmia e atrofia do nervo ptico; ouvidos microtia, ausncia do canal auditivo, surdez, disfuno vestibular, etc.; anormalidades craniofaciais malformao mandibular, fenda palatina, anencefalia e alteraes sseas diversas e hipo ou aplasia tmica.

Perodo de anticoncepo ps- tratamento:

isotretinona 1 ms; acitretina 3 anos; tretinona 1 ms; bexaroteno 1ms. 1 OBS.: embora toda paciente e seu responsvel (quando menor que 21 anos) assinem o termo de consentimento ps-informado, isto no isenta o mdico, do ponto de vista legal, de um processo em caso de teratogenia.

2 OBS.: embora os retinides no sejam mutagenicos e nem afetem a espermatogenese, recomendvel evitar a concepo durante o tratamento.

LABORATRIO

Antes de iniciar uma terapia com retinides sistmicos, devemos ter um HCG negativo e demais exames dentro da normalidade. A repetio dos exames dever ser feita com 3 a 4 semanas e com aproximadamente 2 e 3 meses e posteriormente a cada trs meses (acitretina e bexacaroteno). Alteraes e a gravidade das mesmas durante a terapia determinar a frequncia de novos exames.

A maioria das alteraes so dose-dependente e portanto, uma reduo na mesma poder ser suficiente. Medidas restritivas de natureza alimentar ou em relao a excesso de exerccios fsicos, podem ajudar. Rotina laboratorial: HCG, hemograma completo, TGO, TGP, fosfatase alcalina, GT, glicemia, colesterol, triglicerdeos, CPK, uria, creatinina e dosagem de T3, T4 e TSH (bexaroteno) e E.A.S..

RETINIDES SISTEMICOS

A absoro deles potencializada em at 60% quando administrado junto refeio e deve-se dividir, preferencialmente, em duas doses.

O uso sistemico no dispensa terapia tpica coadjuvante. S iniciar a teraputica com exames laboratoriais normais , inclusive HCG negativo.

A acitretina, em geral, tem eficcia discretamente superior a isotretinona nas doenas de ceratinizao, a exceo da Doena de Darier, e parece ser menos txica a longo prazo, sobretudo em relao ao metabolismo sseo (ver efeitos colaterais).

O uso de umectante labial mandatrio principalmente para os usurios de isotretinona (100% desses)por conta de queilite.

A isotretinona eficaz no tratamento do acne por ser sebosttico e causar atrofia da glndula sebcea. Age tambm modificando a composio lipdica do sebo (menor converso de triglicerdeos em cidos graxos), inibindo a ao de receptores andrgenos (menor converso em dihidrotestosterona), diminuindo a adesividade dos queratincitos da ceratose stiofolicular e inibindo a quimiotaxia de neutrfilos. Embora doses baixas sejam discretamente inferiores em termos de eficcia, e menos txicas, a possibilidade de recidiva muito superior. A dose

recomendada deve ficar em torno de 0,75mg/Kg/dia para atingir a dose total de 120mg/kg, em pouco mais de cinco meses. Diz -se que quando atingida a dose total de 120-150mg/Kg, a probabilidade de recidiva se reduz.

Embora seja muito difcil comparar as diversas situaes, estima-se que haver necessidade de novo tratamento em cerca de 20% dos pacientes e em um nmero bem maior de pacientes, dever ter a doena controlada com terapia tpica. A acne no tronco pode requerer tratamento mais prolongado e dose maior. Pacientes propensos a recidivas so mulheres com distrbios hormonais, e os portadores das formas mais violentas da doena. Os pacientes podem continuar a melhorar por at 2 meses aps o trmino do tratamento, por isto deve-se aguardar este perodo antes de se reconsiderar um novo tratamento. Pode haver um agravamento inicial do quadro do acne entre 2 a 8 semanas.

Est contra-indicado peelings, qumicos ou cirrgicos, por pelo menos 8 meses aps o tratamento. Tratamentos prolongados potencializam o risco de gravidez e suas implicaes legais em caso de teratogenia. Apresentao em cpsulas de 10-20mg .

A acitretina extremamente eficaz no tratamento de diversas dermatoses (ver indicaes). A resposta clnica bem como a toxicidade, so dose- dependente.

A resposta teraputica nas diversas formas de psorase muito boa (no usar na psorase vulgar no extensa). eficaz na psorase desencadeada pela infeco por HIV e em cerca de 60% dos casos de artrite associada. A dose inicial deve ficar entre 20 e 30 mg, devendo reajustar para mais ou para menos em funo da resposta teraputica ou da toxicidade aps 2 semanas. A dose poder chegar at 0,75 mg/kg/dia. Est contra-indicado o uso de metotrexate associado devido a potencializao da hepatotoxicidade. Pode-se fazer PUVA associado (mtodo REPUVA). Apresentao em cpsulas de 10 e 15mg.

O cido retinico tem indicao no tratamento da leucemia promieloctica aguda. O seu uso est associado ao aparecimento de uma sndrome potencialmente fatal, caracterizada por febre, dificuldade respiratria, edema generalizado, inclusive pleural e pericrdico, com eventual hipotenso em cerca de 3 semanas, com bito em 25% dos casos. Outro quadro mrbido associado o desencadeado por hiperhistaminemia associado ao aumento de basfilos que leva a choque e ulceraes gastrointestinais. Na remisso da leucemia pode ocorrer sndrome de

Sweet. A dose empregada de 45mg/m /dia. Apresentao: cpsulas de 20mg.

O bexacaroteno est indicado no tratamento do Linfoma T cutneo refratrio a pelo menos uma terapia sistemica. mais responsivo quando atua na fase em placas. Pode desencadear hipotiroidismo, portanto h que se avaliar periodicamente TSH e T4. tambm mielotxico.

empregado na dose de 300mg/m/dia, dose esta que dever ser reajustada conforme eficcia e toxicidade. Apresentao: cpsulas de 75mg, dose nica.

INTERAES MEDICAMENTOSAS

Drogas que aumentam o nvel plasmtico ou toxicidade dos retinides: Vitamina A, tetraciclinas, genfibrozil (bexaroteno), macroldeos e azis. Retinides podem aumentar o nvel plasmtico da droga: ciclosporina; via CYP 3A4. Drogas podem diminuir o nvel plasmtico do retinide: rifampicina, rifambutina, fenitona, fenobarbital e carbamazepina; via CYP 3A4. Retinides podem diminuir o nvel de contraceptivo a base de progesterona (minipill). Outras interaes importantes: lcool e metotrexate. OBS.: excepcionalmente pode haver interao destas drogas com retinides tpicos. RETINIDES TPICOS Testada inicialmente no tratamento das doenas de queratinizao, a tretinona foi empregada pela primeira vez no tratamento do acne em 1969. H cerca de 15 anos foi demonstrado o seu efeito anti-fotoenvelhecimento e at recentemente, era o nico retinide disponvel. Nos ltimos anos foram introduzidos no mercado adapaleno (acne), isotretinona (acne, fotoenvelhecimento), tazaroteno (psorase e acne) e alitretinona (sarcoma de Kaposi).

No tratamento da acne podem ser encontrados nos veculos creme ou gel e nas formulaes antifotoenvelhecimento associadas a emolientes.

A denominada dermatite retinide , de longe, o principal efeito colateral da tretinona e consiste em irritao cutnea caracterizada por eritema, descamao, ardncia e/ou prurido. to frequente que os pacientes devem ser orientados previamente a diminuir a frequncia ou a quantidade da substncia aplicada em caso de manifestao intensa. A maioria dos pacientes apresenta fotossensibilidade e devem estar orientados a evitar o sol ou mesmo fazer fotoproteo.

Em geral, os retinides so fotolbeis e por isso devem ser aplicados noite. Alguns ensaios demonstram certa atividade no tratamento de leses pr- neoplsicas. Embora seja improvvel que o uso tpico cause teratogenicidade, fica contra-indicado na gravidez.

Os efeitos da tretinona j se fazem notar aps poucos meses de uso nas alteraes histopatolgicas do fotoenvelhecimento e consistem em substituio da atrofia por hiperplasia epitelial, aumento da produo de colgeno e da angiognese. H ainda maior uniformidade na destruio dos grnulos de melanina, destruio de queratoses actnicas microscpicas e evidente melhora das rugas finas.

Est indicada tambm no tratamento das estrias em concentraes mais elevadas (0,1%), por atuar tambm estimulando a sntese do colgeno e por inibir a colagenase.

A tretinona (vitamina A cida ou cido retinico) encontrada j industrializado nas concentraes 0,01%, 0,025% e 0,05% na apresentao em gel e em creme a 0,025%, 0,05% e a 0,1%. Pode ser formulado e utilizamos com frequncia a soluo a 0,05% no tratamento da acne no tronco.

O adapaleno extremamente eficaz no tratamento do acne e bem menos irritante e fotossensibilizante. Existe na concentrao de 0,1% em creme ou gel.

A isotretinona tambm extremamente eficaz no tratamento da acne e bem menos irritante do que a tretinona. Existe na concentrao de 0,05% em gel e creme.

O tazaroteno em gel 0,05% ou 0,1% o primeiro retinide de uso tpico para psorase, embora tambm seja til no tratamento do acne. Est indicado nos casos com acometimento de at 20% da superfcie corprea. para ser aplicado uma vez ao dia. Efeitos colaterais ocorrem em 1030% dos pacientes e so: prurido, sensao de queimao, eritema, irritao, descamao, xerodermia, piora da psorase e dor local, so dose-dependentes. Est contra-indicado em grvidas e mulheres devem ser alertadas a tomarem medidas anticonceptivas efetivas. Drogas reconhecidamente fotossensibilizantes devem ser evitadas, pois pode haver um efeito somatrio. Tem sido preconizada a sua associao com corticides de mdia potncia, uma vez ao dia. Neste caso, ocorre melhora de 50% ou mais na avaliaco dos mdicos e em 90% na opinio dos pacientes na 12 semana de tratamento.

A alitretinona tem seu uso aprovado para o tratamento tpico do Sarcoma de Kaposi cutneo a 0,1% em gel, 3 vezes por dia. O uso sistmico, ainda est em estudo para esta doena.

EFEITOS COLATERAIS So muito numerosos e, essencialmente, dose-dependente, exceo da teratogenicidade que , indiscutivelmente, o motivo mais preocupante do ponto de vista mdico. certo que 100% dos pacientes apresentaro algum tipo de efeito colateral que pode ser clnico e/ou laboratorial e que, excepcionalmente, so potencialmente fatais ou seriamente preocupantes. Considerando as indicaes clnica e o tempo de uso, poderamos dizer que um tratamento de acne com isotretinona bastante seguro pois espera-se a reverso de todos os efeitos colaterais aps o trmino do tratamento. J o uso da acitretina, devido a natureza crnica das doenas a serem tratadas, pode deixar algumas seqelas irreversveis, porm a nica opo teraputica para determinadas doenas desfigurantes que at ento no tinham terapia efetiva. uma classe de medicamentos extremamente eficaz que pelo exposto deve ser prescrita aps avaliao consciente do risco-benefcio. Teratogenia recomendvel sempre o uso de dois mtodos anticoncepcionais. S iniciar o tratamento aps a menstruao e um teste para gravidez negativo. Pacientes no confiveis no merecem a nossa prescrio. (Ver contra-indicao e interaes medicamentosas). Alteraes sseas so numerosas e tendem a ocorrer sobretudo com doses mais elevadas e em tratamentos longos, porm poder ocorrer nas demais situaes. Descalcificao, calcificao dos ligamentos e insero dos tendes, espessamento periostial, fechamento prematuro das epfises, remodelao de ossos longos e hiperostose cortical (D.I.S.H., diffuse idiopathic skeletal hyperostosis). O desenvolvimento de osteofitos durante o tratamento pode ser uma das manifestaes da D.I.S.H. e quando intensa pode levar a quadros medulares graves que podem requerer cirurgia. Em geral assintomtica a calcificao dos ligamentos. Tratamentos prolongados merecem avaliao radiolgica pr-tratamento e anual.

Oculares certo grau de blefaroconjuntivite ocorre com freqncia, porm conjuntivite estafiloccica ocorre em 7% dos casos ( a colonizao do saco conjuntival sobe de 7% para 62% dos pacientes). Tais dados da literatura no coincidem com a nossa prtica. O uso de colrios ajuda a melhorar as manifestaes. Pacientes que usam lente de contato devem ser bem orientados sobre o risco de complicaes. Eroses de crnea raramente ocorrem. Distrbios da

viso, acompanhado de cefalia intensa, podem ser prenncio do quadro de pseudotumor cerebral (ver adiante). Perda da viso noturna (niclpia) mais caracterstico com o uso sistmico da fenretidina.

Alteraes hepticas ocorre alterao de TGO e TGP em cerca de 15-20% dos pacientes, porm franca hepatite infreqente podendo-se pois reduzir a dose ou interromper o tratamento. H casos excepcionais de hepatite fulminante. recomendvel evitar lcool tambm pelas alteraes lipdicas. Metabolismo lipdico fica alterado com freqncia em quase metade dos casos (triglicerdeos 50% e colesterol 30%) dos pacientes que utilizam acitretina e isotretinona e em 70% dos usurios de bexaroteno, que inclusive so recomendados a utilizar atorvastatina (ver interaes medicamentosas). Evitar lcool e medidas dietticas podem ser suficientes para corrigir a dislipidemia. Nveis de triglicerdeos acima de 500mg/dl ou colesterol acima de 250 mg/dl devem levar o mdico a suspender o tratamento temporariamente. Pancreatite bem rara e potencialmente fatal e conseqente a dislipidemia (aumento de triglicerdeos acima de 770 mg/dl). Ocorre com mais freqncia nos usurios de bexaroteno. Alteraes neuropsiquitricas embora a maioria dos casos descritos de pseudotumor cerebral tenham ocorrido com o uso concomitante de antibiticos da famlia das tetraciclinas, os retinides podem, por si s, desencade-lo. Este se exterioriza por cefalia intensa, nuseas, vmitos e papiledema. Cefalia leve e transitria freqente.

Quanto as alteraes de comportamento, o assunto bastante controverso pois difcil saber se de fato est relacionado ao uso da isotretinona em si. Se considerarmos o nmero de suicdios relatados entre os mais de 5 milhes de usurios, encontramos um nmero 5-6 vezes menor do que na populao geral. Depresso ocorre em cerca de 17% dos jovens. Eu, particularmente, no estou convencido desta relao. Admito, no entanto, que algum que tenha sua acne como motivo para se justificar de dificuldades de relacionamento scio-afetivos possa entrar em depresso aps a cura da acne. Todo paciente merece a nossa ateno e se notarmos manifestaes de depresso, tristeza etc., devemos procurar ainda mais, melhorar nossa relao mdico-paciente. Alteraes tireoideanas ocorre exclusivamente nos usurios do bexaroteno e se caracterizam

por aumento do TSH e reduo de T4. Alteraes hematolgicas no costumam ser importantes nem freqentes, porm o so com bexaroteno. Sistema msculo esqueltico mialgia ocorre em 15% dos pacientes que fazem o uso de isotretinona e elevao da CPK seguramente ocorrer naqueles pacientes que tem mantido atividade fsica intensa e por isto mesmo deve-se recomendar evit-la de forma exagerada durante o tratamento. Efeitos mucocutaneos a queilite ocorre em 100% dos pacientes usando isotretinona e serve como marcador para saber se o paciente est fazendo o tratamento. A pele fica xertica e um aumento da fragilidade ocorre em 80% dos casos, a denominada dermatite retinide.

Descamao das palmas e/ou plantas ocorre com maior freqncia com a acitretina. Ressecamento nasal com epistaxe (cerca de 20%), oral e ocular so freqentes. Fotossensibilidade no freqente mas devemos recomendar evitar exposio solar intensa e o uso de fotoprotetores; dose dependente e pode ser confundida com a dermatite retinide. difcil precisar a incidncia pois esta depende de onde (latitude) provm o relato. Tecido de granulao exuberante pode ocorrer nas leses mais inflamadas da acne e com acitretina, ocorre tipicamente no canto das unhas. Alguns casos de urticria (provavelmente devido ao parabeno da cpsula) assim como eritema nodoso e multiforme j foram descritos. Hematria por alterao da mucosa pode ocorrer e se relaciona mais com o etretinato. Unhas podem se tornar frgeis com onicorrexe e onicosquizia, oniclise pode ocorrer. Tais alteraes so mais freqentes com acitretina. Efluvio telgeno bem mais frequente com acitretina do que com isotretinona ou bexaroteno. Em geral surge aps o trmino da terapia ou em caso de reduo acentuada da dose.

REFERNCIAS

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Este trabalho foi realizado graas ao apoio da Dr. Robertha Carvalho Nakamura e ao laboratrio Ranbaxy.

David Rubem Azulay Chefe de clnica do Instituto de Dermatologia Prof. Rubem David Azulay da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro. Professor-Titular do Curso de Ps -Graduao em Dermatologia da Pontfica Universidade Catlica (PUC/RJ). Professor adjunto de Dermatologia da Fundao Tcnico-Educacional Souza Marques e Professor-Assistente de Dermatologia Faculdade de Medicina/UFRJ. Mdico do HUCFF/UFRJ
Endereo para correspondncia David Rubem Azulay Pavilho So Miguel Rua Santa Luzia 206, Castelo Rio de Janeiro - RJ Cep: 22020-020 tel: 0 xx (21) 2220-1928

E- mail: info@dermato-santacasa.com.br