Tatiana Giordano

Analgesia ps-operatria em gatas submetidas ovariohisterectomia tratadas com buprenorfina por diferentes vias de administrao

Botucatu 2009

Tatiana Giordano

Analgesia ps-operatria em gatas submetidas ovariohisterectomia tratadas com buprenorfina por diferentes vias de administrao

Dissertao apresentada ao Programa de Ps-graduao em Anestesiologia da

Faculdade de Medicina da UNESP, Campus de Botucatu, para obteno do ttulo de Mestre em Anestesiologia .

Orientador: Prof. Dr. Stelio Pacca Loureiro Luna

Botucatu 2009

DEDICATRIA

Aos meus queridos pais Jorge e Lia, pela educao, amor, carinho e Confiana, possibilitando minhas maiores conquistas.

todos os gatos...

AGRADECIMENTO ESPECIAL

Ao meu querido orientador Prof. Dr. Stelio Pacca Loureiro Luna

Agradeo a oportunidade de realizao do mestrado sob tua orientao, por todo o apoio, conhecimento, amizade, conselhos e ensinamentos transmitidos nesses quatro anos. Voc alm de um excelente profissional, uma pessoa maravilhosa, sempre alegre e bem humorado.... .... simplesmente contagiante!

Ao Milton Mikio Morishin Filho

No somente pelo amor e carinho, mas tambm pela grande ajuda , desde a parte prtica at a elaborao desta dissertao. Por toda dedicao e principalmente pacincia!

AGRADECIMENTOS
Aos ps graduandos e principalmente amigos Tatiana Henriques Ferreira Paulo Vinicius Mortensen Steagall Daniela Campagnol Juliana Tabarelli Brondani Silvia Elaine de S Lorena Bruno Watanabe Minto
Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinria FMVZ- Unesp/Botucatu

Aos Professores Francisco Teixeira Neto Antonio de Arajo Aguiar

Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinria FMVZ- Unesp/Botucatu

Helena Queico I. Morishin e Milton Mikio Morishin, pois possibilitaram a minha estadia em Botucatu no incio do mestrado As funcionrias Ana Maria Sauer Tardevo Vanessa Vissoto Basetto
Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinria FMVZ- Unesp/Botucatu

Rita de Souza Lima

FMVZ- Unesp/Botucatu

Neli Aparecida Pavan

Departamento Anestesiologia FMB- Unesp/Botucatu

Aos funcionrios da Biblioteca da UNESP-Botucatu Ao Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinria FMVZ- Unesp/Botucatu Ao programa de ps-graduao do Departamento de Anestesiologia FMB- Unesp/Botucatu FAPESP Pela concesso de 18 meses de bolsa de estudo, que possibilitou a realizao deste estudo Aos proprietrios das gatas que participaram deste estudo

H homens que lutam um dia e so bons, H outros que lutam um ano q so melhores. H os que lutam muitos anos e so muito bons. Porm, h os que lutam toda vida, Esses so os imprescindveis Bertolt Brecht

GIORDANO, T. Analgesia ps operatria em gatas submetidas ovariohisterectomia tratadas com buprenorfina por diferentes vias de administrao. Botucatu. 2009. 76f. Dissertao (Mestrado) Faculdade de Medicina de Botucatu, Campus de Botucatu, Universidade Estadual Paulista Jlio de Mesquita Filho. RESUMO

A via de administrao de um frmaco pode influenciar sobejamente na latncia e durao do efeito analgsico. Objetivou-se avaliar a sedao e a analgesia de 0,01 mg/kg de buprenorfina administrada pelas vias intravenosa (IV), intramuscular (IM), transmucosa (TM) ou subcutnea (SC) em gatas submetidas ovariohisterectomia. Cem gatas 100 de diversas raas, com idade de quatro meses a seis anos de idade foram divididas de forma aleatria em 4 grupos de acordo com as vias de administrao citadas anteriormente. Os animais foram avaliados quanto a presena dor ps-operatria e sedao antes e 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, e 24 h aps o trmino do procedimento cirrgico, por meio das escalas analgica visual interativa e dinmica (EAVID) e descritiva simples (EDS). Realizou-se analgesia resgate com 0,02 mg/kg de buprenorfina IM quando o escore de dor foi igual ou superior a 50% da EDS ou EAVID. Para um segundo resgate analgsico foi administrado 4,4 mg/kg de carprofeno SC. Os dados paramtricos foram analisados pela ANOVA, seguida do teste de Tukey e os no paramtricos pelo teste de Kruskal-Wallis, seguido do teste de Dunn. Diferenas ao longo do tempo dentro de cada grupo foram avaliadas pelo teste de Friedman, seguido do teste de Dunn. Imediatamente aps cirurgia os escores de sedao da EAVID e EDS aumentaram significantemente quando comparado ao pr-operatrio, reduzindo para zero 24 horas aps cirurgia. Para os escores de dor da EAVID no se observou diferena significante entre GTM e GSC e entre GIM e GIV. Os valores de GTM foram significantemente maiores quando comparados GIV 1h e GIM s 3,4,6,8 e 12 h. Os valores de GSC foram significantemente maiores quando comparados GIV s 2 h e GIM s 2,3,4,8,12 e 24 h. No total, quatro animais do GIM (16%), seis do GIV (24%), treze do GSC (52%) e dezessete do GTM (68%) necessitaram de analgesia de resgate. O nmero total de resgate analgsico no GTM foi significativamente maior que no GIM e GIV. O resgate analgsico no GSC no diferiu significativamente do outros grupos avaliados. A intensidade de analgesia produzida pela buprenorfina tem relao direta com a via de administrao do frmaco, sendo que em ordem de maior para menor eficcia tem-se a via IM, IV, SC e TM. O efeito analgsico da buprenorfina administrada pela via SC e TM insatisfatrio, dada a alta necessidade de resgate analgsico.

Palavras - chave: analgesia, buprenorfina, gatas

GIORDANO,

T.

Postoperative

analgesia

after

administration

of

intravenous,

intramuscular, transmucosal or subcutaneous buprenorfine in cats undergoing ovariohysterectomy. Botucatu. 2009. 76f. Dissertao (Mestrado) Faculdade de Medicina de Botucatu, Campus de Botucatu, Universidade Estadual Paulista Jlio de Mesquita Filho.

ABSTRACT

The route of administration of a drug may influence the onset and duration of analgesic effect. The aim of this study was to investigate the degree of sedation and analgesia of 0.01 mg/kg of buprenorphine administered by intravenous (IV), intramuscular (IM), transmucosal (TM) or subcutaneous (SC) route in cats subjected to ovariohysterectomy. One hundred cats from different breeds, aging from four months to six years of age were randomly divided into four groups according to the above routes of administration. The animals were evaluated for the presence of postoperative pain and sedation before and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, and 24 h after the surgical procedure, using dynamic interactive visual analogue scale (DIVAS) and simple descriptive scale (SDS). Rescue analgesia was performed with 0.02 mg/kg of buprenorphine IM when the pain score was more than 50% of the SDS or DIVAS. A second rescue analgesia was performed with 4.4 mg/kg of carprofen SC. The parametric data were analyzed by ANOVA followed by Tukeys test and the non-parametric data by Kruskal-Wallis, followed by Dunns test. Differences over time within each group were evaluated by Friedmans test, followed by the Dunns test. The SDS and DIVAS sedation scores increased significantly immediately after surgery when compared to pre-operative values, reducing to zero, 24 h after surgery. There was no significant difference for the DIVAS pain scores between GTM and GSC and between GIM and GIV. The values of GTM were significantly greater when compared to the GIV at 1h and to GIM at 3, 4, 6, 8 and 12 h. The values of GSC were significantly higher when compared to GIV at 2 h and to the GIM at 2, 3, 4, 8, 12 and 24 h. In total, four animals from GIM (16%), six from GIV (24%), thirteen from GSC (52%) and seventeen from GTM (68%) needed rescue analgesia. The total number of rescue analgesic in GTM was significantly higher than the GIM and GIV. The number of rescue analgesic in the GSC did not differ significantly from the other groups evaluated. The intensity of analgesia produced by buprenorphine was directly related to the route of administration of the drug. In order from high to low analgesic efficacy was the IM, IV, SC and TM routes. The analgesic effect of buprenorphine administered via SC and TM was unsatisfactory, given the great number of rescue analgesia required. Key Word: analgesia, buprenorphine, cats

LISTA DE FIGURAS

Figura 1: Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) para avaliao de dor e sedao.................................................................................................................27

Figura 2: Escala Descritiva Simples de avaliao da dor e sedao usada por Slingsby e Waterman-Pearson (1998)....................................................................................28

Figura 3: Medianas e semi-amplitudes total dos escores de sedao da Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) no perodo ps-operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina pelas vias transmucosa (GTM: n=25), subcutnea (GSC: n=25), intramuscular (GIM: n=25) e intravenosa (GIV: n=25).....................................................................................34

Figura 4: Mdias e desvios padro dos escores de dor da Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) no perodo ps-operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina pelas vias transmucosa (GTM: n=25), subcutnea (GSC: n=25), intramuscular (GIM: n=25) e intravenosa (GIV: n=25)....................37

Figura 5: Nmero total e porcentagem de resgates analgsicos por grupo, no perodo psoperatrio ( ovariohisterectomia) de gatas tratadas com buprenorfina pelas vias transmucosa (GTM: n=25), subcutnea (GSC: n=25), intramuscular (GIM: n=25) e intravenosa (GIV: n=25).....................................................................................40

LISTA DE TABELAS

Tabela 1: Medianas e semi-amplitudes total dos escores da Escala Visual Analgica Interativa e Dinmica (EAVID) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg) pelas vias transmucosa (TM), subcutnea (SC), intramuscular (IM) e intravenosa (IV).................................................................33

Tabela 2: Medianas e semi-amplitudes total dos escores da Escala Descritiva Simples (EDS) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg) pela via pelas vias transmucosa (GTM: n=25), subcutnea (GSC: n=25), intramuscular (GIM: n=25) e intravenosa (GIV: n=25).......................................35

Tabela 3: Mdias e desvios padro dos escores de dor da Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg) pelas vias transmucosa (GTM: n=25), subcutnea (GSC: n=25), intramuscular (GIM: n=25) e intravenosa (GIV: n=25)........................................................................36

Tabela 4: Medianas e semi-amplitudes total dos escores de dor da Escala Descritiva Simples (EDS) no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg) pelas vias transmucosa (GTM: n=25), subcutnea (GSC: n=25), intramuscular (GIM: n=25) e intravenosa (GIV: n=25)..................................................................................................................38

Tabela 5: Nmero de animais avaliados, nmero total e porcentagem de resgates analgsico por grupo, no perodo ps-operatrio (ovariohisterectomia) de gatas tratadas com buprenorfina pelas vias transmucosa (GTM: n=25), subcutnea (GSC: n=25), intramuscular (GIM: n=25) e intravenosa (GIV: n=25).................39

Tabela 6: Nmero de animais que receberam analgesia de resgate, no perodo psoperatrio ( ovariohisterectomia) de gatas tratadas com buprenorfina pelas vias
transmucosa (GTM: n=25), subcutnea (GSC: n=25), intramuscular (GIM: n=25) e intravenosa (GIV: n=25)..................................................................................................41

LISTA DE APNDICES Apndice I: Valores individuais, mdias e desvio padro em quilogramas (kg) subdivididos em 04 grupos conforme via de administrao (transmucosa - TM, subcutnea SC, intramuscular - IM e intravenosa - IV) da buprenorfina 0,01 mg/kg dos animais avaliados...............................................................................................56 Apndice IIa: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Visual Analgica Interativa Dinmica (EAVID) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Transmucosa (GTM)..57 Apndice IIb: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Visual Analgica Interativa Dinmica (EAVID) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Subcutnea (GSC).....58 Apndice IIc: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Visual Analgica Interativa Dinmica (EAVID) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Intramuscular (GIM)....59 Apndice IId: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Visual Analgica Interativa Dinmica (EAVID) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Intravenoso (GIV).......60 Apndice IIIa: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Descritiva Simples (EDS) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina 0,01 mg/kg Grupo Transmucosa (GTM)......................................................61 Apndice IIIb: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Descritiva Simples (EDS) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina 0,01 mg/kg Grupo Subcutneo (GSC).........................................................62 Apndice IIIc: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Descritiva Simples (EDS) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina 0,01 mg/kg Grupo Intramuscular (GIM)........................................................63 Apndice IIId: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Descritiva Simples (EDS) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina 0,01 mg/kg Grupo Intravenoso (GIV)...........................................................64 Apndice IVa: Mdias e Desvios Padro (DP) dos escores de dor da Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Transmucosa (GTM)............................................................................65 Apndice IVb: Mdias e Desvios Padro (DP) dos escores de dor da Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Subcutneo (GSC)...............................................................................66 Apndice IVc: Mdias e Desvios Padro (DP) dos escores de dor da Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Intramuscular (GIM).............................................................................67

Apndice IVd: Mdias e Desvios Padro (DP) dos escores de dor da Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Intravenoso (GIV).................................................................................68 Apndice Va: Medianas e semi-amplitudes (SAT) da Escala Descritiva Simples (EDS) dos escores de dor no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Transmucosa (GTM)............69 Apndice Vb: Medianas e semi-amplitudes (SAT) da Escala Descritiva Simples (EDS) dos escores de dor no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Subcutneo (GSC)...............70 Apndice Vc: Medianas e semi-amplitudes (SAT) da Escala Descritiva Simples (EDS) dos escores de dor no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Intramuscular (GIM).............71 Apndice Vd: Medianas e semi-amplitudes (SAT) da Escala Descritiva Simples (EDS) dos escores de dor no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Intravenoso (GIV)................72 Apndice VIa: Nmero de animais avaliados e nmero total de resgates analgsicos por grupo no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia) de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg), pela via transmucosa (GTM: n=25).....................73 Apndice VIb: Nmero de animais avaliados e nmero total de resgates analgsicos por grupo no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia) de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg), pela via subcutneo (GSC: n=25)........................74 Apndice VIc: Nmero de animais avaliados e nmero total de resgates analgsicos por grupo no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia) de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg), pela via intramuscular (GIM: n=25)......................75 Apndice VId: Nmero de animais avaliados e nmero total de resgates analgsicos por grupo no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia) de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg), pela via intravenoso (GIV: n=25).........................76

LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SMBOLOS

EAVID = escala visual analgica interativa dinmica EDS = escala descritiva simples IASP = International Association for the Study of Pain EAV = escala analgica visual SNC = sistema nervoso central SDS = dados no paramtricos LNT = limiar nociceptivo trmico LNM = limiar nociceptivo mecnico GTM = grupo transmucosa GSC = grupo subcutneo GIV = grupo intravenoso GIM = grupo intramuscular ASA = americam society of anesthesiology SAT = semi amplitude total ANOVA = anlise de varincia AINE = anti-inflamatrio no esterioidal TM = transmucosa SC = subcutnea IM = intramusclar IV = intravenosa DP = desvio padro mg/kg = miligramas por quilogramas mm = milimetros cm = centmetros mL = mililitros g/kg = micrograma por quilograma mL/kg/h = mililitros por quilogramas por hora UI/kg = unidade internacional por quilograma = sigma = kappa = mu % = porcentagem p< = probabilidade menor que p = nvel de signficncia

 = mais ou menos r = correlao > = maior < = menor h = hora et al = colaboradores & = clave de sol C = graus celsius pKa = constante de acidez pH = potencial hidrogeninico min = minuto n = nmero = marca registrada = trade marked

SUMRIO

Resumo Abstract Lista de ilustraes Lista de tabelas Lista de apndices Lista de abreviaturas, smbolos e siglas 1. Introduo e justificativa.....................................................................................................16 2. Reviso de literatura...........................................................................................................18 2.1 Definio e fisiologia da dor.............................................................................................18 2.2 Reconhecimento da dor em gatos...................................................................................19 2.3 Escalas para avaliao de sedao e dor.......................................................................20 2.4 Opiides...........................................................................................................................20 2.5 Buprenorfina....................................................................................................................21 3. Objetivo...............................................................................................................................23 4. Materiais e mtodos............................................................................................................24 4.1 Gatos...............................................................................................................................24 4.2 Avaliao e preparao pr-operatria...........................................................................24 4.3 Delineamento experimental.............................................................................................25 4.4 Estudo experimental........................................................................................................25 4.4.1 Avaliao ps-operatria...........................................................................................26 4.4.2 Escala analgica visual interativa e dinmica (EAVID).............................................27 4.4.3 Escala descritiva simples (EDS)................................................................................28 5. Anlise estatstica...............................................................................................................30 6. Resultados..........................................................................................................................31 6.1 Escores de sedao EAVID e EDS.................................................................................31 6.2 Escores de dor EAVID e EDS..........................................................................................31 6.2.1 EAVID........................................................................................................................31 6.2.2 EDS ...........................................................................................................................32 6.3 Analgesia de resgate.......................................................................................................32 6.4 Correlao entre as escalas de avaliao de dor e sedao..........................................32 7. Discusso...........................................................................................................................42 8. Concluso...........................................................................................................................49 9. Referncias bibliogrficas...................................................................................................50

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1. INTRODUO E JUSTIFICATIVA

Existem aproximadamente 200 milhes de gatos em todo mundo, e em pases como Estados Unidos, Inglaterra e China esta espcie supera o nmero de ces (Robertson, 2007). No Brasil, particularmente no estado de So Paulo, estimou-se a relao entre a populao humana e a canina e felina domiciliada. A razo entre a populao humana e felina foi 30,57 (Dias et al., 2004), o que vale dizer existem ao redor de seis milhes de gatos no Brasil, com base numa populao estimada em 180 milhes de pessoas. Apesar do aumento dos gatos como animal de companhia, a dor nesta espcie ainda subestimada. Vrios estudos demonstraram que os mdicos veterinrios utilizam menos analgsicos nos gatos quando comparado aos ces (Hansen & Hardie, 1993; Dohoo & Dohoo, 1996; Lascelles et al., 1999; Williams et al., 2005). Apesar disso muitos profissionais atribuem o mesmo escore de dor para ces e gatos em determinados procedimentos cirrgicos, demonstrando o medo de efeitos colaterais dos opiides nos felinos (Dohoo & Dohoo, 1996; Lascelles et al., 1999). Na espcie felina, faltam informaes adequadas sobre frmacos, especialmente a respeito dos seus efeitos colaterais, suas doses clnicas e vias de administrao, que na maioria das vezes so extrapoladas da espcie canina, levando ao emprego inadequado de opiides e anti-inflamatrios no-esterides nesta espcie (Lascelles & Waterman-Pearson, 1997). Isto ocorre devido dificuldade de reconhecimento da dor, a falta de escalas de dor validadas, ao metabolismo diferenciado e os frmacos licenciados para esta espcie (Robertson, 2007). Os frmacos opiides so o principal suporte para o tratamento da dor devido sua eficcia e boa margem de segurana (Robertson, 2005b). Durante muitos anos no foram utilizados em felinos devido ao receio de causar excitao. Porm, recentes estudos com opiides mostram que quando utilizados em doses e intervalo adequados so eficazes no tratamento da dor aguda (Robertson & Taylor, 2004). A buprenorfina um opiide sinttico com propriedades altamente lipoflicas. Apresenta atividade agonista parcial de receptores e antagonista de receptores (Cowan et al., 1977). o opiide de emprego mais freqente em felinos na Gr-Bretanha (Lascelles et al., 1999) e na Austrlia (Watson et al., 1996) e o segundo mais utilizado na Nova Zelndia (Williams et al., 2005). A sua farmacocintica bastante peculiar. Alguns estudos demonstraram que no h relao entre a concentrao plasmtica e o efeito analgsico da buprenorfina (Taylor et al., 2001; Robertson et al., 2003b; Robertson et al., 2005b; Steagall et al., 2006). Portanto, somente o estudo farmacocintico no suficiente para se estabelecer a via de administrao mais eficaz para o frmaco. Desta forma, no apenas a escolha do frmaco

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analgsico que ser utilizado relevante, mas a escolha da via de administrao de suma importncia para a eficcia do tratamento analgsico, pois esta pode influenciar sobremaneira na latncia, durao e intensidade do efeito analgsico. Para os gatos, alm das questes discutidas anteriormente, quanto eficcia analgsica relacionada a escolha do frmaco e via de administrao, a facilidade na administrao do frmaco muito importante, pois o temperamento desta espcie pode dificultar o tratamento. O uso de injees repetidas desagradvel, doloroso e estressa os animais. Desta forma, mtodos fceis e efetivos so necessrios para a administrao do frmaco pelos proprietrios quando do uso domstico. A hiptese deste estudo que a via de administrao transmucosa seria to eficaz quanto a via intravenosa e intramuscular em termos de intensidade e durao da analgesia. Supe-se que a via subcutnea no seria to eficaz quando comparada s outras vias de administrao, baseado em resultados de estudos j realizados (Gassel et al., 2005; Steagall et al., 2006; Steagall et al., 2007; Taylor et al., 2007).

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2. REVISO DE LITERATURA

2.1 Definio e fisiologia da dor

De acordo com a IASP (International Association for the Study of Pain) conceitua-se dor como uma experincia sensorial ou emocional desagradvel associada com uma leso tecidual real ou potencial (Hellebrekers, 2002). O processo de dor pode levar ao catabolismo protico, estresse, imunossupresso, retardo na cicatrizao de feridas e acelerao dos processos patolgicos (Lascelles et al., 1999). O termo nocicepo est relacionado com o reconhecimento de sinais sensoriais desencadeados pela leso tecidual, que ocorre pelo estmulo de nociceptores. Os nociceptores so terminaes nervosas aferentes (sensitivas) presentes em classes especficas de fibras (Hellebrekers, 2002). Eles podem ser definidos com transdutores que convertem vrias formas de energia em potenciais de ao, que so o cdigo de transmisso da informao no sistema nervoso (Pisera, 2005). As fibras A so de dimetro grande, mielinizadas e sua velocidade de conduo rpida. Essas fibras so de baixo limiar, e em condies fisiolgicas, frente a um estmulo mecnico, ocorre uma sensao incua primariamente ativada pelo toque, vibrao, presso e movimentao. As fibras A-delta so mielinizadas, de dimetro intermedirio e quando ativadas por estmulos trmicos e mecnicos, produzem uma percepo rpida e resposta de dor aguda. As fibras C, vinculadas a receptores polimodais, apresentam baixa velocidade de conduo por no apresentarem mielina e so ativadas por estmulos mecnico, trmico e qumico. Estas fibras apresentam uma percepo lenta e resposta de longa durao ou dor lenta (Woolf & Chong, 1993; Pisera, 2005). A dor clnica pode ser dividida em inflamatria e neuroptica. Ambas so caracterizadas por alteraes na sensibilidade, a partir da reduo da intensidade do estmulo necessrio para desencadear a dor, que no seria reconhecido como nociceptivo em uma situao normal (alodinia), bem como uma resposta exagerada ao estmulo (hiperalgesia) (Woolf & Chong, 1993;Hellebrekers, 2002). A atividade destes receptores modulada por vrias substncias qumicas, liberadas em decorrncia de processos inflamatrios, traumticos ou isqumicos. Entre estas substncias esto as prostaglandinas, histamina, serotonina, bradicinina, leucotrienos, substncia P, tromboxana, fator de ativao plaquetria e ons potssio (Fantoni & Mastrocinque, 2002). A dor somtica aquela que se origina na pele, msculos, ossos e outros tecidos do organismo, exceto vsceras. A dor visceral advm de rgos internos, como trato gastrointestinal, sistema respiratrio, cardiovascular, urinrio, reprodutivo, entre outros. J a

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dor referida tem origem num local, como por exemplo, a vscera e se reflete em outro local, como por exemplo, a pele. Isso se d por sinapses compartilhadas por fibras nervosas de tecidos diferentes (Teixeira, 2005). Resumidamente, na transduo, os nociceptores reconhecem e transformam os estmulos mecnicos, trmicos e qumicos em sinais eltricos, chamados de potencial de ao, que por meio da transmisso so conduzidos ao corno dorsal da medula espinhal, onde sofrem modulao e projeo para o tronco cerebral e encfalo. Neste local ocorre a percepo, onde os sinais so integrados, reconhecidos, identificados e por meio da modulao secundria, transformados em respostas motoras e outros fenmenos de autodefesa (Muir, 2002).

2.2 Reconhecimento da dor em gatos

A avaliao do sofrimento animal subjetiva e como tal, difcil de ser padronizada. A dor uma experincia individual, e o quanto desta se traduz em um comportamento observvel depende de alguns fatores com idade, sexo, estado nutricional, espcie, raa e tempo de exposio ao estmulo nocivo. Desta forma saber reconhec-la fundamental para o tratamento correto (Hellebrekers, 2002). O reconhecimento da dor em espcies domsticas pode ser difcil, mas felinos, por serem animais esticos, representam um desafio parte. Os sinais fisiolgicos de dor aguda refletem a ativao simpatoadrenal e podem incluir aumento da presso sangunea, freqncia cardaca e vasoconstrio perifrica que se manifesta com mucosas plidas. A freqncia respiratria tambm pode estar aumentada e os movimentos respiratrios podem estar restringidos se a cirurgia for torcica. No entanto estudos mostram que as freqncias cardacas e respiratrias podem no alterar em gatos operados ou no operados aps anestesia (Smith et al, 1996; Cambridge et al, 2000). As alteraes fisiolgicas podem ser causadas por alguns frmacos. A bandagem aps cirurgia torcica pode restringir os movimentos respiratrios e o fato dos animais estarem no hospital e submetidos ao estresse, pode desencadear alterao de comportamento (Wright, 2002). Os sinais de dor em um felino so postura curvada, cabea baixa, ausncia de resposta a estmulos externos, morder e lamber excessivamente a rea dolorosa e comportamento de evitar a palpao ao redor da rea dolorosa, reduo do apetite e do hbito de higiene, alterao da postura de mico e s vezes vocalizao. Nestes casos fundamental diferenciar quando o animal est incomodado com as bandagens ou por causa da dor, j que muitos gatos tm averso a bandagens, podendo morder a mesma e at lanar-se contra a jaula (Lamont, 2002; Wright, 2002; Robertson, 2005b).

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2.3 Escalas para avaliao de sedao e dor

A maioria das escalas de dor adaptada da medicina humana e a maior parte dos estudos em medicina veterinria est focada em ces e extrapolada para gatos. Uma variedade de tcnicas tem sido utilizada para avaliar a dor em pequenos animais (Grint et al, 2006). Segundo Hellyer (2002), as escalas disponveis so classificadas em: (1) escala analgica visual (EAV); (2) escala descritiva simples; (3) escala de contagem numrica; (4) escala da Universidade de Melbourne (Firth & Haldane, 1999); (5) "The Glasgow composite the pain tool" (Holton et al., 2001). Esses sistemas no so especficos para dor sendo passveis de variao intra e inter-usurio. O grau atribudo depende da impresso do observador e no necessariamente da dor que o animal sente (Grimm, 2002). A subjetividade do avaliador talvez seja o ponto crtico desse tipo de avaliao, porm o EAV por no definir categorias considerada uma escala mais sensvel que a descritiva e a numrica (Hellebrekers, 2002; Otero, 2005). A utilizao de uma interao fsica com o paciente por meio de uma abordagem dinmica e interativa (EAVID), ao invs de uma simples observao da aparncia e comportamento do animal tem sido reivindicada para melhorar a sensibilidade da EAV (Lascelles et al., 1995; Lascelles et al., 1998).

2.4 Opiides

Os frmacos opiides so o principal suporte para o tratamento da dor devido sua eficcia e boa margem de segurana. Quando utilizados em doses apropriadas, os opiides apresentam bom efeito analgsico (Robertson, 2005b). Estes frmacos se ligam a receptores especficos no sistema nervoso central (SNC) e medula espinhal e seus efeitos e a potncia variam conforme interao com estes receptores (Lascelles et al., 1999). Os opiides alteram a nocicepo e a percepo da dor (Fantoni & Mastrocinque, 2002) e no mesencfalo e medula, ativam as vias nociceptivas descendentes que modulam a nocicepo, por liberao de serotonina e talvez norepinefrina. Desta forma, reduzem a dor sem interferir na funo motora. Estes frmacos no causam inconscincia, a menos que doses excessivas sejam administradas (Thurmon et al., 1996; Pascoe, 2000; Wright, 2002). H uma variedade de receptores opiides que quando ativados podem resultar em analgesia, bem como efeitos farmacolgicos colaterais tais como vmito, nusea, bradicardia, hipertermia, depresso respiratria e inapetncia. Os principais receptores so designados (sigma), (kappa) e (mu). Dependendo de sua ao nos receptores, os opiides podem ser classificados em agonistas, antagonistas e agonistas - antagonistas (Hellebreks, 2002).

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A concentrao de receptores opiides na amgdala e no crtex frontal de espcies que apresentam depresso do sistema nervoso central em resposta aos opiides, como ces e primatas, cerca de duas vezes maior do que naquelas espcies que podem apresentar excitao em resposta aos mesmos, como em gatos e cavalos (Benson, 2004).

2.5 Buprenorfina

Trata-se de um analgsico derivado da tebana, opiide alcaloide, com propriedades altamente lipoflicas. Apresenta atividade agonista parcial de receptores e antagonista de receptores (Cowan et al., 1977). Um frmaco agonista parcial aquele que mesmo com a saturao total dos seus receptores, seus efeitos continuaro sendo menores que aqueles obtidos por agonistas totais (Walsh et al., 1994). Quando comparado a outros opiides, este frmaco apresenta um perodo de latncia longo, entre 30 e 45 minutos, e o seu perodo de ao varia de 6 a 12 horas dependendo da via de administrao (Lascelles & Waterman-pearson, 1999; Wagner, 2002; Robertson et al., 2003a). Uma propriedade farmacocintica caracterstica da buprenorfina a grande afinidade aos seus receptores, o que torna difcil o antagonismo de seus efeitos, alm do fato de apresentar uma curva dose-resposta sinuside, que resulta em reduo da analgesia em doses elevadas (Brearley, 1994; Wagner, 2002). Entretanto este fato clinicamente irrelevante, quando doses teraputicas so administradas (Robertson & Taylor, 2004), j que so menores que as associadas ao efeito teto (Cowan et al., 1977). Em felinos a buprenorfina pode causar midrase e sinais leves de euforia, entretanto na maioria das vezes, os gatos tornam-se calmos ao longo do tempo e aparentam sentiremse confortveis aps sua administrao transmucosa (Robertson et al, 2003b). Ocorre menor incidncia de disforia, vmito, excitao, menor depresso respiratria quando comparada aos agonistas totais e no causam hipertermia (Lamont, 2002; Robertson, 2005a). Existe uma controvrsia sobre a limitada eficcia anti-nociceptiva da buprenorfina quando comparada aos agonistas totais (Hellyer & Gaynor, 1998; Pascoe, 2000). Porm em um estudo clnico, o uso da buprenorfina em gatas submetidas ovariohisterectomia e oniquectomia, foi mais efetiva quando comparada a oximorfona (Dobbins et al, 2002) ou butorfanol e morfina (Robertson et al., 2003a). A buprenorfina produziu analgesia de qualidade superior fornecida pela meperidina em felinos submetidos

ovariosalpingohisterectomia (Slingsby & Waterman-Pearson, 1998).

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A buprenorfina considerada um frmaco adequado para administrao properatria em gatos com dor leve a moderada, devido a sua eficcia, fcil administrao e longa durao de ao (Robertson & Taylor, 2004; Robertson, 2005a). Seu uso para a analgesia ps-operatria de grande valor, principalmente em centros veterinrios que no possuem regime de trabalho de 24 horas.

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3. OBJETIVO

O objetivo deste estudo foi o de comparar a sedao e a analgesia da buprenorfina administrada por diferentes vias em gatas submetidas ovariohisterectomia eletiva, por meio das escalas descritiva simples, escala analgica visual interativa e dinmica e nmero de resgates analgsicos.

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4. MATERIAIS E MTODOS

O estudo foi aprovado pela Cmara de tica em Experimentao Animal da Faculdade de Medicina Veterinria e Zootecnia - Universidade Estadual Paulista "Jlio de mesquita Filho" - Botucatu - SP, sob o nmero de protocolo 37/2007.

4.1 Animais

Foram utilizadas 100 gatas de diversas raas, com mnimo de quatro meses e mximo de seis anos de idade. Consideradas hgidas aps exame clnico compreendido por avaliao de colorao de mucosas, tempo de preenchimento capilar, auscultao crdiorespiratria, palpao do pulso arterial femoral, grau de hidratao, temperatura retal e palpao abdominal, sendo classificados como ASA I. Os animais que apresentaram qualquer tipo de alterao sistmica, arritmias cardacas, animais gestantes, agressivos, idosos, obesos ou debilitados, foram excludos do procedimento experimental. No dia anterior ao experimento as gatas foram levadas pelos proprietrios ao Hospital Veterinrio da Faculdade de Medicina Veterinria e Zootecnia de Botucatu para aclimatao e avaliao do seu comportamento. Os animais foram recebidos e alojados individualmente em gaiolas com 80 cm de altura, 60 cm de comprimento e 60 cm de largura equipadas com caixa e areia higinica, cama e brinquedos.

4.2 Avaliao e preparao pr-operatria

Durante o perodo pr-operatrio, o avaliador teve contato para interao com as gatas. Neste mesmo dia foi realizado exame fsico completo, com ateno especial palpao abdominal, tendo em vista se estabelecer um padro relacionado reao do animal quando palpado na regio em que seria realizado o procedimento cirrgico. Todos os parmetros aferidos e avaliao comportamental foram anotados em uma ficha individual. Fornece-se rao seca at o perodo de 12 horas antes do procedimento cirrgico e gua fresca vontade.

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4.3 Delineamento experimental

A distribuio dos animais entre os grupos experimentais foi realizada por meio de um sorteio aleatrio prvio ao experimento, com a buprenorfina1 administrada sempre pela mesma pessoa e sem o conhecimento do avaliador.

4.4 Estudo experimental

O estudo ocorreu sempre no perodo da manh. O nmero de gatas realizadas em um mesmo dia do experimento variou entre trs e oito. A medicao pr-anestsica foi realizada com 80 g/kg de medetomidina2 IM. Aps efeito completo do sedativo, ao redor de 10 minutos, foi realizada tricotomia do membro torcico e a veia ceflica foi cateterizada com um cateter 24-G aps antissepsia com clorexidine3. Um adaptador PRN foi acoplado ao cateter e fixado com esparadrapo ao membro do animal. As gatas foram divididas de forma aleatria em quatro grupos de vinte e cinco animais e tratadas com 0,01 mg/kg de buprenorfina. Cada grupo de 25 animais recebeu o frmaco por uma das vias de administrao a seguir: intravenosa (GIV), administrado respectivamente na veia ceflica, por meio de cateter 24G inserido aps a sedao; intramuscular (GIM), no membro plvico, na regio do msculo semi tendinoso; transmucosa (GTM), com auxlio de seringa plstica de um mL no canto da boca e subcutnea (GSC) na regio supraescapular. Em todos os casos a buprenorfina foi diluda em at 0,3 mL em soluo de cloreto de sdio a 0,9%.4 Imediatamente aps da administrao da buprenorfina, a induo da anestesia foi realizada com 5mg/kg de cetamina5 IV, seguido da injeo de um mL de ringer com lactato
6

para direcionamento do frmaco para o compartimento vascular e manuteno da fluidoterapia na taxa de 10 mL/kg/h durante o perodo trans-operatrio. Durante o procedimento cirrgico foi administrado 100% de oxignio por meio de uma mscara facial e isofluorano7 fornecido apenas quando necessrio para manuteno da anestesia. Os animais foram posicionados em decbito dorsal sobre um cobertor trmico para a realizao de ovariohisterectomia, atravs de inciso na linha mdia de aproximadamente 2

1 2 3

Temgesic Schering-Plough S/A, Cotia - So Paulo Domitor - Pfizer, Inglaterra Riohex 0,5%, Bioquimica, Valinhos So Paulo 4 Cloreto de sdio 0,9%, JP Industria Farmacutica, Ribeiro Preto So Paulo 5 Vetaset, Fort Dodge, Campinas So Paulo 6 Ringer com Lactato, JP Industria Farmacutica, Ribeiro Preto So Paulo 7 Isoforine, Cristlia, Itapira So Paulo

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cm. Utilizou-se fio nylon 2-0 para ligadura dos pedculos ovarianos, crvix e parede abdominal. Para aproximao do espao morto subcutneo e sutura da pele utilizou-se fio nylon 3-0. O mesmo cirurgio operou todos os animais com a mesma tcnica cirrgica. Ao final do procedimento cirrgico, foi administrado 200 g/kg de atipamezol8 IM, como antagonista da medetomidina. A seguir administrou-se 40.000 UI/kg de penicilina benzatina9 SC em todos os animais. O tempo mdio de procedimento cirrgico, do momento da inciso de pele at a aplicao do ltimo ponto de sutura cirrgica e o perodo anestsico, da administrao de medetomidina at a administrao de atipamezol foram registrados.

4.4.1 Avaliao ps-operatria

A analgesia ps-operatria e a sedao foram avaliadas sempre pelo mesmo observador no ciente do tratamento administrado. Para tal utilizou-se a escala analgica visual interativa e dinmica (EAVID) (Figura 1) e a escala descritiva simples descrita por Slingsby e Waterman-Pearson (1998) (Tabela 1).

Antisedan, Pfizer, Inglatera Pentabitico reforado, Fort Dodge, Campinas Sao Paulo

27

4.4.2 Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica

A escala visual analgica dinmica (EAVID) apresentada como uma rgua graduada de 0 a 100 mm, em que o 0 representa ausncia total de dor e 100 o grau mximo de dor. O observador marcou a linha com um sinal entre 0 e 100 mm que melhor descrevesse a severidade da dor (Lascelles et al., 1995; Lascelles et al., 1998). A distncia marcada sobre a linha foi medida por uma rgua da esquerda para a direita.

Figura 1: Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) para avaliao de dor e sedao

100 |_______________________________________|

Ausncia de dor

maior dor possvel

100

|_______________________________________| Ausncia de sedao maior sedao possvel (sono)

28

4.4.3 Escala Descritiva Simples A Escala Descritiva Simples utiliza 4 ou 5 categorias e descries do que cada nmero representa para avaliar a intensidade da dor. O avaliador observa o animal e classifica o nvel de dor e sedao escolhendo uma categoria (Hardie, 2002).

Figura 2: Escala Descritiva Simples de avaliao da dor e sedao usada por Slingsby e Waterman-Pearson (1998). Escore 0 Sedao - Ausncia de sedao. Dor Ausncia de sinais de dor.

Aparncia feliz, ronronando e mostrando-se amigvel.

- Animal em posio 1 quadrupedal, mas apresenta-se cambaleante.

Apresenta retrao postural e reao de defesa compresso da ferida cirrgica, mas sem reaes em resposta ao toque suave.

- Animal em decbito esternal. 2 -

Aparncia feliz. Apresenta retrao postural e reao de defesa quando a ferida cirrgica tocada.

- Cabea erguida, mas animal 3 se apresenta em decbito lateral.

Claramente desconfortvel, mas permite o toque da ferida cirrgica.

- Dormindo, com ausncia de 4 resposta ao bater de palmas. -

A pior dor possvel. Aparncia desconfortvel e no permite o toque da ferida cirrgica.

Rosna e possivelmente tenta a agresso.

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Os animais foram avaliados para dor ps-operatria e sedao 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, e 24 horas aps o trmino do procedimento cirrgico. Durante este perodo os animais permaneceram em gaiolas equipadas com caixa e areia higinica, cama e brinquedos num ambiente silencioso, limpo e confortvel. As gatas foram alimentadas com rao seca e mida e gua. A avaliao foi realizada de forma dinmica, inicialmente com os animais no interior das gaiolas, por meio de inspeo visual, observando-se postura, movimentao, expresso facial, conforto e interao com o ambiente. Depois a gaiola foi aberta e as gatas foram acariciadas, estimulando-as a sarem da gaiola para observao de postura e deambulao e classificao do escore de sedao. Quando as gatas voltavam gaiola eram acariciadas suavemente a partir da cabea, seguindo pelo flanco, abdome e rea ao redor da inciso at palpao e compresso da ferida cirrgica. Posteriormente os escores para dor foram estabelecidos. O uso da medicao analgsica foi orientado pela escala de Slingsby & WatermanPearson (1998). Quando o escore estipulado foi igual ou superior a trs o resgate analgsico foi realizado. Neste caso o escore na EAVID foi necessariamente igual ou superior a 50mm na rgua graduada de 0 a 100mm. O resgate foi realizado com buprenorfina na dose de 0,02 mg/kg pela via intramuscular. O animal submetido analgesia de resgate foi retirado da anlise estatstica. Caso em uma das avaliaes seguintes ao resgate com buprenorfina os animais no sassem do critrio de resgate citado acima, um segundo resgate com 4,4mg/kg carprofeno10 SC foi realizado. Ao final das 24 horas de avaliao, todos as gatas receberam carprofeno 4,4 mg/kg pela via subcutnea, excluindo aquelas que j tivessem sido tratadas no segundo resgate.

10

Rymadyl, Pfizer, Inglaterra

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5. ANLISE ESTATSTICA

Os dados paramtricos, como o escore de analgesia da escala analgica visual interativa e dinmica foram analisados por meio de anlise de varincia (ANOVA), para dois fatores (grupo e tempo), no modelo de medidas repetidas. Quando diferenas significativas foram observadas, utilizou-se o teste de Tukey para mltiplas comparaes. Os dados foram registrados como mdias e desvios padro. Os dados no-paramtricos (escala descritiva simples de analgesia e sedao) e os escores de sedao da escala analgica visual interativa e dinmica, por no apresentarem distribuio normal, foram analisados pelo teste de Kruskal-Wallis, seguido de comparaes mltiplas realizadas pelo teste de Dunn. Diferenas ao longo do tempo dentro de cada grupo foram avaliadas pelo teste de Friedman no modelo de medidas repetidas, seguido de comparaes mltiplas pelo teste de Dunn. Os resultados foram apresentados como medianas e semi-amplitudes total, equivalente a metade da amplitude do valor mnimo ao mximo. O nmero total de resgate analgsico por grupo foi analisado pelo teste de KruskalWallis, seguido de comparaes mltiplas realizadas pelo teste de Dunn. O coeficiente de correlao no paramtrico de Spearman foi utilizado para avaliar a correlao entre os escores de analgesia e sedao da escala analgica visual interativa e dinmica com a escala descritiva simples. O nvel de significncia considerado foi de 5% (p<0,05). Para indicar diferenas estatsticas entre os grupos foram utilizadas letras minsculas em vermelho e ao longo de tempo dentro de cada grupo, letras maisculas em azul. Nas tabelas onde no constam letras, no houve significncia estatstica. Devido ao delineamento de resgate analgsico, somente foram analisados estatisticamente os escores de analgesia obtidos pelos animais at a administrao da analgesia de resgate. As anlises foram realizadas pelo programa Sigma-Stat 3.511

11

SigmaStat Statistical Software (version 3.5).

31

6. RESULTADOS

Os animais apresentaram peso mdio de 2,6 0,65 kg, sem diferena significante entre os grupos. No houve diferena significante entre os grupos para tempo anestsico e tempo cirrgico, que foram de 26 0,67 e 9,3 0,3 respectivamente. A anestesia ocorreu sem complicaes em todos os casos. Requereu-se anestesia adicional com isofluorano em trs animais do GTM, trs do GSC, dois do GIM e quatro do GIV, sem diferena estatstica entre os grupos.

6.1 Escores de sedao EAVID E EDS (Tabela 1; Figura 3; Tabela 2)

Os escores de sedao para EAVID e EDS foi zero antes da cirurgia em todos os animais. Imediatamente aps cirurgia os escores de sedao da EAVID e EDS aumentaram significantemente quando comparado ao pr-operatrio, reduzindo para zero 24 horas aps cirurgia. Os escores de sedao diminuram significativamente ao longo do tempo em todos os grupos.

6.2 Escores de dor EAVID E EDS

Imediatamente aps cirurgia os escores de dor da EAVID e EDS aumentaram significantemente quando comparado ao pr-operatrio.

6.2.1 EAVID (Tabela 3; Figura 4)

No foi observada diferena significante entre GTM e GSC e entre GIM e GIV em nenhum momento de avaliao. Os valores de GTM foram significantemente maiores quando comparados GIV 1h e GIM s 3,4,6,8 e 12 horas. Os valores de GSC foram significantemente maiores quando comparados GIV s 2 h e GIM s 2,3,4,8,12 e 24 horas. No houve diferena significante nos escores de dor ao longo do tempo nos grupos GTM, GSC e GIM. No GIV os escores de dor s 8h foram significativamente maiores que na 1h.

32

6.2.2 EDS (Tabela 4)

No houve diferena significante entre os grupos nem ao longo dos momentos dentro de cada grupo.

6.3 Analgesia de resgate (Tabela 5; Figura 5; Tabela 6)

No total, quatro animais do GIM (16%), seis do GIV (24%), treze do GSC (52%) e dezessete do GTM (68%) necessitaram de analgesia de resgate. O nmero total de resgate analgsico no GTM foi significativamente maior que no GIM e GIV. O resgate analgsico no GSC no diferiu significativamente do outros grupos avaliados. Foi realizada analgesia adicional com carprofeno em 3 animais do GTM (12%), 3 do GSC (12%), 2 do GIM (8%) e 1 do GIV (4%).

6.4 Correlao entre as escalas de avaliao de dor e sedao

Foi observado uma correlao moderada (r=0,616; p=0,000) entre os escores de dor da escala analgica interativa e dinmica e a escala descritiva simples. Foi observada uma correlao alta (r= 0,944; p=0,000) entre os escores de sedao da escala analgica interativa e dinmica e a escala descritiva simples.

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Tabela 1. Medianas e semi-amplitudes total dos escores da Escala Visual Analgica Interativa e Dinmica (EAVID) para sedao de gatas antes e aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg) pelas vias transmucosa (TM), subcutnea (SC), intramuscular (IM) e intravenosa (IV)

Escores da EAVID (mm) Momentos

pr operattio 2h 2525 a AB 2518,5 ab AB 2520 ab AB 1817 b AB c BC C 010 0 4,5 ab BC C 1117,5 0 10 00 C 00 C ab BC CD D 1213,5 07 00 a BC CD D 1215 08 00 00 D 00 D 00 C 00 C 3h 4h 6h 8h

ps operatrio 12h 00 D 00 D 00 C 00 C 24h 00 D 00 D 00 C 00 C

Grupos

0h

1h

TM

00

3318

SC

00

3418

IM

00

3525

IV

00

3113,5

Letras minsculas em vermelho expressam diferenas significativas entre os grupos a>b>c. Letras maisculas em azul expressam diferenas significativas ao longo do tempo dentro de cada grupo com A>B>C>D.

34

70

60

GTM GSC GIM GIV

50 ab ab

40 b

30 a ab ab

Escore de sedao EAVID

20

10

0 2h 3h 4h 6h 8h 12h 24h

1h

Momentos (ps-operatrio)

Figura 3: Medianas e semi-amplitudes total dos escores de sedao da Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) no perodo pr e ps-operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina pelas vias transmucosa (GTM: n=25), subcutnea (GSC: n=25), intramuscular (GIM: n=25) e intravenosa (GIV: n=25). Letras minsculas expressam diferenas significativas entre os grupos a>b.

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Tabela 2: Medianas e semi-amplitudes total dos escores da Escala Descritiva Simples (EDS) para sedao de gatas antes e aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg) pela via pelas vias transmucosa (GTM: n=25), subcutnea (GSC: n=25), intramuscular (GIM: n=25) e intravenosa (GIV: n=25).

Escores da EDS Momentos ps operatrio 2h 3h 4h 6h 8h 12h 24

pr operatrio

Grupos

0h

1h

TM 11 A 10,5 A 10,5 A 00,5 B 0 0,5 B 10,5 A 00 B 00 B

00

10,5 A

00 B 00 B

00 B 00 B

00 B 00 B

SC

00

10,5 A

IM 10,5 A 00,5 BC 00,5 C 10,5 AB 00,5 BC 10,5 AB

00

10 A

00 C 00 C

00 C 00 C

00 C 00 C

00 C 00 C

IV

00

10,5 A

Letras maisculas em azul expressam diferenas significativas ao longo do tempo dentro de cada grupo com A>B>C.

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Tabela 3 - Mdias e desvios padro dos escores de dor da Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) no perodo pr e ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg) pelas vias transmucosa (GTM: n=25), subcutnea (GSC: n=25), intramuscular (GIM: n=25) e intravenosa (GIV: n=25).

Escore da EAVID (mm) Momentos ps-operatrio 2h 28,320,1 ab 28,829,4 a 20,315,9 b 21,615,6 bAB 22,7 17 abAB 21,515,2 bcAB 1713,5 b 16,513,2 c 24,615,3 a 27 20 ab 19,29,8 ab 18,214,2 b 23,315,5 abAB 28,818,1 a 32,216,4 a 28,412,6 a 3h 4h 6h 8h 29,513,9 a 23,913,2 a 17,710,2 b 24,212,1 abA 12h 28,615,7 a 21,312,1 a 16,411,2 b 22,715,3 abAB 24h 19,15,1 ab 14,28,9 a 9,86,2 b 13,811,6 abAB

pr operatrio

Grupos

0h

1h

TM

00

32,823,2 a

SC

00

32,121,3 ab

IM

00

21,119,3 ab

IV

00

18,515,7 bB

Letras minsculas em vermelho expressam diferenas significativas entre os grupos a>b>c. Letras maisculas em azul expressam diferenas significativas ao longo do tempo dentro de cada grupo com A>B>.

37

70

60 a

GTM GSC GIM GIV

ab a a a a a b b b c ab b a b ab ab AB a b b AB a ab A bc AB bc AB ab AB abAB a ab

50

ab

ab

40

bB

Escores de dor EAVID

30

20

10

0 2h 3h 4h 6h 8h 12h 24h

1h

Momentos (ps-operatrio)

Figura 4: Mdias e desvios padro dos escores de dor da Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) no perodo pr e ps-operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina pelas vias transmucosa (GTM: n=25), subcutnea (GSC: n=25), intramuscular (GIM: n=25) e intravenosa (GIV: n=25). Letras minsculas expressam diferenas significativas entre os grupos a>b>c. Letras maisculas expressam diferenas significativas ao longo do tempo dentro de cada grupo com A>B>.

38

Tabela 4: Medianas e semi-amplitudes total dos escores de dor da Escala Descritiva Simples (EDS) no perodo pr e ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg) pelas vias transmucosa (GTM: n=25), subcutnea (GSC: n=25), intramuscular (GIM: n=25) e intravenosa (GIV: n=25).

Escore de EDS Momentos ps operatrio 2h 3h 4h 6h 8h 12h 24h

pr operatrio

Grupos

0h

1h

GTM 12 11 1 1,5 1 1,5 1 1,5 11 11 1 1,5 1 1,5 1 1,5 1 1,5 11

00 1 1,5 1 1,5 11 11

1 1,5

11 11 11 1 1,5

11 1 0,5 1 1,5 11

1 0,5 1 0,5 11 11

GSC

00

1 1,5

GIM

00

1 1,5

GIV

00

1 1,5

39

Tabela 05: Nmero de animais avaliados, nmero total e porcentagem de resgates analgsico por grupo, no perodo ps-operatrio (ovariohisterectomia) de gatas tratadas com buprenorfina pelas vias transmucosa (GTM: n=25), subcutnea (GSC: n=25), intramuscular (GIM: n=25) e intravenosa (GIV: n=25).

Nmero e Porcentagem Total de Resgate Analgsico por Grupo n animais 25 25 25 25 6b 4b 13 ab 17 a n resgate analgsico % 68 52 16 24

Grupos

GTM

GSC

GIM

GIV

Letras minsculas em vermelho expressam diferenas significativas entre os grupos a>b.

40

18

a
GTM GSC GIV GIM

16

14

68% ab

12

10

52%

b b 16%

Nmero de animais resgatados

24%

0 1-12h

Momentos (ps-operatrio)

Figura 5: Nmero total e porcentagem de resgates analgsicos por grupo, no perodo ps-operatrio ( ovariohisterectomia) de gatas tratadas com buprenorfina pelas vias transmucosa (GTM: n=25), subcutnea (GSC: n=25), intramuscular (GIM: n=25) e intravenosa (GIV: n=25). Letras minsculas expressam diferenas significativas entre os grupos a>b.

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Tabela 6: Nmero de animais que receberam analgesia de resgate, no perodo ps-operatrio ( ovariohisterectomia) de gatas tratadas com buprenorfina pelas vias transmucosa (GTM: n=25), subcutnea (GSC: n=25), intramuscular (GIM: n=25) e intravenosa (GIV: n=25).

Nmero de animais que receberam analgesia de resgate Momentos (ps operatrio)

Grupos

1h

2h

3h

4h

6h

8h

12

24h

6 2 0 1 1 1 0 0 1 1 1 3

2 1 0 1

1 0 1 0

0 0 0 0

GTM n GSC n GIM n GIV n

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7. DISCUSSO

Para avaliao do efeito antinociceptivo e analgsico de um determinado frmaco importante utilizar vrios mtodos, tendo em vista que a dor um fenmeno multifatorial. Apesar dos dados resultantes das avaliaes por meio de escalas visuais e numricas serem subjetivos, os estudos clnicos referentes dor e analgesia em gatos so importantes para corroborar ou no estudos experimentais e serem aplicados na prtica do mdico veterinrio. A despeito de haver disponibilidade de alguns estudos na literatura relacionados validao de mtodos de avaliao experimental da dor em felinos (Dixon et al., 2002; Robertson et al., 2003b; Steagall et al., 2006; Dixon et al., 2007; Steagall et al., 2007; Taylor et al., 2007; Steagall et al., 2008a), no h a disposio escalas de avaliao clnica da dor em felinos j validadas (Balmer et al., 1998; Slingsby & Waterman-Pearson, 2002; Dobbins et al., 2002). Neste estudo optou-se pelo uso das escalas de avaliao de dor descritiva simples e analgica visual interativa e dinmica, dado ao grande nmero de animais avaliados, o que impossibilitaria o uso de escalas mais detalhadas, que inclussem parmetros objetivos, tais como tamanho de pupila, presso arterial, frequncia cardaca e respiratria. Entretanto diversos estudos demonstram que estes parmetros no necessariamente apresentam correlao direta com a intensidade da dor (Smith et al., 1996; 1999; Cambridge et al. 2000; Mollenhoff et al., 2005). Desta forma preferiu-se trabalhar com um maior nmero de animais que permitisse uma interpretao direta da diferena da eficcia analgsica entre as vias de administrao, a partir da utilizao de escalas mais simples. Observou-se correlao entre EAVID e EDS para avaliao da dor e sedao, Para a avaliao da dor esta correlao foi moderada e no alta como para avaliao da sedao. Isto pode ter ocorrido pelo fato de que quando os escores de dor foram avaliados, os animais eram retirados da avaliao aps o resgate analgsico e quando os escores de sedao foram avaliados nenhum animal foi retirado. Desta forma o maior nmero de animais na anlise estatstica da correlao das escalas de sedao produziram maior fidedignidade dos resultados. A EAVID se mostrou mais sensvel e eficaz que a EDS, para avaliao da dor, pois apenas a primeira apresentou diferenas significantes entre os grupos e entre os momentos avaliados. A EAVID tem sido amplamente utilizada como avaliao subjetiva da dor, desde que realizada por um mesmo observador, dada a grande variabilidade inter-observador (Slingsby and Waterman-Pearson, 2000). Da o fato de neste estudo todas as avaliaes terem sido realizadas por um nico observador, no ciente do tratamento utilizado. Os altos valores de desvio padro e semi-amplitude total observados neste estudo pode ser justificado pela variabilidade individual dos gatos em relao aos frmacos

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opiides (Johnson et al., 2007). Vrias publicaes demonstram as grandes diferenas de resultados e respostas buprenorfina pelos gatos dada a alta variabilidade individual (Taylor et al., 2001; Robertson et al., 2005b; Steagall et al., 2006, 2007, 2008a,b; Johnson et al., 2007). Um fator que poderia dificultar a distino de analgesia e sedao o protocolo anestsico, pois na fase ps-operatria imediata, os animais podem estar sob efeito dos frmacos anestsicos e apresentar excitao ou sedao, que poderiam comprometer resposta a estmulos externos ou as expresses e comportamentos associados a dor (Slingsby & Waterman-Pearson, 1998). Neste estudo o protocolo anestsico utilizado foi a medetomidina associado a cetamina. Estes frmacos possuem propriedades analgsicas que provavelmente contribuem para o alvio da dor ps-operatria (Slingsby & WatermanPearson, 1998). Para se evitar o possvel efeito analgsico residual do frmaco alfa-2 adrenorreceptor agonista, medetomidina, utilizou-se o antagonista atipamezol altamente especfico, para no influenciar a avaliao da analgesia da buprenorfina. No entanto os animais continuaram sob o efeito da cetamina, o que pode ter influenciado a avaliao da dor principalmente na primeira hora, particularmente por ter sido observado excitao em 38% dos animais. Estudos anteriores so conflitantes a respeito da importncia real da cetamina na interferncia da avaliao analgsica de outros frmacos (Hanna et al., 1988 Sawyer et al., 1993; Gassel et al., 2005). Este protocolo foi escolhido dado o grande nmero de animais includos no estudo, o que tornaria difcil a utilizao de um protocolo anestsico mais complexo, como, por exemplo, o uso de anestesia intravenosa ou inalatria, que inviabilizaria a realizao sequencial da cirurgia em vrios animais. Pelo fato do mesmo protocolo ter sido administrado em todos os grupos, foi possvel a comparao dos resultados em termos iguais e pode se inferir que o protocolo apresentou pouco influenciou os resultados, particularmente porque as avaliaes se estenderam por um perodo de 24 h e portanto bem acima do perodo anestsico da cetamina no felino (Gassel et al., 2005) A dose de buprenorfina utilizada foi de 0,01 mg/kg, pois deduziu-se que a menor dose demonstraria mais claramente as diferenas entre as vias de administrao e doses maiores poderiam mascarar as diferenas. O maior nmero de resgates realizados na primeira hora pode ter ocorrido pelo fato da buprenorfina ter sido administrada imediatamente antes da induo anestsica e do procedimento cirrgico, dada a dificuldade de se canular a veia dos animais antes da sedao e pela grande quantidade de animais avaliados no mesmo dia. Desta forma pelo longo perodo de latncia do frmaco, pode ter ocorrido sensibilizao central transoperatria. O resgate analgsico foi realizado quando a pontuao da EAVID foi igual ou maior que 50 mm na rgua graduada de 1 a 100 mm da mesma forma descrito em estudos

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anteriores (Balmer et al., 1998; Slingsby & Waterman-Pearson, 1998; Gassel et al.,2005). Para a EDS o resgate foi realizado quando a pontuao foi igual ou superior a 3 na escala de 0-4 (Slingsby & Waterman-Pearson, 1998). Quando um animal recebeu escore igual ou superior 50 mm na EAVID e escore igual ou superior a 3 na EDS, os animais foram

resgatados e retirados da anlise estatstica a partir do momento do resgate, apesar de continuamente avaliados e tratados novamente com buprenorfina se necessrio. Este mtodo foi utilizado porque se os valores obtidos antes do resgate fossem mantidos no estudo, os escores de dor seriam superestimados comprometendo a significncia estatstica (Balmer et al., 1998; Slingsby & Waterman-Pearson, 2002). Da mesma forma, se os animais resgatados continuassem sendo avaliados, seus escores de dor diminuiriam e se includos na anlise estatstica o resultado final seria subestimado (Gozzani, 1997). Assim as escalas foram utilizadas apenas como referncia para o uso de resgate analgsico e atribuiu-se maior importncia do ponto de vista estatstico diferena entre o nmero de resgates em cada grupo. O analgsico administrado para o resgate foi a buprenorfina na dose de 0,02 mg/kg IM. Quando os escores de dor se mantinham altos na avaliao seguinte, administrou-se o carprofeno na dose de 4,4 mg/kg pela via SC. Provavelmente caso a dose de 0,04 mg/kg de buprenorfina fosse utilizada para resgate, o segundo resgate no teria sido necessrio, j que em estudo anterior as gatas que foram resgatadas com 0,04 mg/kg de buprenorfina aps ovariohisterectomia, pareceram confortveis e no necessitaram qualquer outro analgsico (Steagall et al., 2008a). Quando a dose de 0,04 mg/kg foi comparada s doses de 0,01 e 0,02 mg/kg, a maior dose apresentou maior durao de ao, que pode ser explicado pela afinidade e lenta dissociao da buprenorfina por seus receptores (Steagall et al., 2008b). Optou-se pela continuidade da utilizao da buprenorfina para o resgate analgsico pois sups-se que se um outro opiide agonista mu tivesse sido utilizado, no ocorreria a plenitude de sua eficcia analgsica, dada a afinidade da buprenorfina pelo mesmo receptor (Brearley, 1994; Wagner, 2002). No optou-se pela utilizao de um AINE ao primeiro resgate, dada a longa latncia destes frmacos. Desta forma como o intervalo de avaliao foi de 1h nas 4 primeiras horas, na avaliao seguinte ao resgate, o AINE poderia no estar exercendo seu efeito (Taylor et al., 1996). No foi observado um efeito sedativo da buprenorfina aps a 3h, o que pode-se inferir que o aumento dos escores de sedao nas primeiras horas foi primariamente produzido pelo protocolo anestsico utilizado. Por outro lado observou-se euforia em seis animais, somente aps o resgate analgsico. Os animais ronronavam, rolavam, afofavam e se esfregavam contra a grade da jaula. Esses efeitos j foram previamente descritos em

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outros estudos (Robertson et al., 2003b; Robertson et al, 2007; Steagall et al., 2006, 2007, 2008a,b). A via TM e SC no foram eficazes para analgesia ps-operatria de

ovariohisterectomia em gatas e no apresentaram diferena significante entre elas. As vias IM e IV apresentaram maior eficcia analgsica e tambm no apresentaram diferena significante entre elas. Por meio da aplicao dos princpios farmacocinticos e farmacodinmicos, o conhecimento da relao entre a concentrao plasmtica de um frmaco e seu efeito permite ao clnico melhorar o benefcio teraputico, reduzir a toxicidade e os efeitos colaterais de determinados frmacos (Robertson et al., 2005b). Para alguns analgsicos, como o fentanil, h uma correlao direta entre a concentrao plasmtica e a analgesia (Robertson et al., 2005a). Entretanto, com a buprenorfina, o mesmo no acontece, j que no h uma relao entre o efeito analgsico e a concentrao plasmtica (Robertson et al., 2005b). A via de administrao influencia sobejamente os perodos de ao e latncia e a intensidade da analgesia. Estudos recentes demonstram que a hidromorfona, tanto pela via IM como IV apresenta perodo de latncia semelhante. No entanto a intensidade do efeito analgsico e a durao de ao foram menores quando o opiide foi administrado pela via IM (Lascelles & Robertson, 2004; Wegner et al., 2004). Adicionalmente, um outro fator a ser considerado a variao do efeito farmacodinmico de acordo com a via de administrao, j que a incidncia de nusea e vmito foi maior quando a hidromorfona foi administrada pela via SC do que pela via IM (Robertson & Taylor, 2004; Wegner et al., 2004). Os resultados obtidos, associados s pesquisas com modelo experimental, sugerem que a dose e a via de administrao so de grande relevncia para o efeito analgsico da buprenorfina (Taylor et al., 2001; Robertson et al., 2003a, b, 2005a; Steagall et al., 2006, 2007). Por exemplo, os felinos apresentaram mximo limiar nociceptivo trmico (LNT) por volta de 54C aps administrao IV, 51C aps administrao TM e IM ( Robertson et al., 2003a, 2005b) e por volta de 45C aps a administrao por via SC ( Steagall et al., 2007). Em estudo realizado por Murrel et al. (2007), com a utilizao do emplastro de buprenorfina, no ocorreram alteraes no LNT, mesmo com o opiide tendo alcanado concentraes plasmticas que em outros estudos produziram analgesia. A administrao de frmacos pela via TM considerada simples e no causa dor. Quando absorvido pela mucosa oral atinge a circulao venosa sistmica, sem a ocorrncia de primeira passagem pelo fgado, o que diminuiria sua absoro (Robertson 2003b). A captao TM de vrios opiides como a morfina, o fentanil, a metadona e a buprenorfina foram estudadas em seres humanos e observou-se que a biodisponibilidade da buprenorfina foi de ao redor de 30% (Weinberg et al., 1998 apud Robertson 2003a). Em

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felinos a biodisponibilidade da buprenorfina administrada por esta via foi de 100% (Robertson et al., 2003a), portanto bem mais alta que a descrita em seres humanos. A buprenorfina uma base fraca com alto pKa (8,24), cuja absoro pode ser facilitada em ambiente alcalino. O pH da boca do homem varia de 5,39 a 7,64. No homem, o aumento do pH oral disponibilizou uma maior quantidade de buprenorfina no ionizada na saliva, o que sugere uma maior absoro do opiide em ambiente alcalino (Mendelson et al., 1997 apud Robertson et al., 2003a). Na cavidade oral do felino, o pH mais alcalino entre 8 e 9, em relao ao ser humano, pode explicar a completa absoro do frmaco por esta via nesta espcie (Robertson et al., 2003b). Dezessete animais (68%) foram resgatados quando a via TM foi utilizada neste estudo. Este resultado no condiz com os resultados de estudos anteriores utilizando-se a mesma via de administrao. Robertson et al.,(2003b) e Robertson, (2005b) demonstraram que dados farmacocinticos da via TM foram similares aos da via IM e IV. Adicionalmente, nesse mesmo estudo, a via TM foi a preferida pelos proprietrios dos gatos devido a facilidade de administrao e eficcia. No estudo em pauta, a buprenorfina foi diluda em soluo de cloreto de sdio a 0,9%, at um volume de 0,3 mL em todas as vias, com o intuito de aumentar e padronizar o volume de administrao, pois algumas gatas pesavam por volta de 1 kg, o que tornaria o volume muito pequeno, ou seja de 0,033 mL. Ao considerar que a biodispoinibilidade da buprenorfina tem relao direta com o pH sublingual e sabendo-se que a soluo de cloreto de sdio a 0,9%, em que a buprenorfina foi diluda, tem pH de 4,77, de acordo com a mensurao realizada em nossas condies experimentais, inferiu-se que a acidificao da soluo de buprenorfina pudesse ter contribudo para a menor eficcia analgsica do frmaco quando administrado pela via TM em comparao via IM e IV. Para confirmar tal suposio, mensurou-se o pH da buprenorfina em um pHmetro12. O valor do pH para o opiide puro foi de 5,5. Quando diludo para uso em um animal de 1kg, 2,5 kg e 4 kg foi de 4,93; 4,94 e 4,95 respectivamente. Desta forma aparentemente a diluio do frmaco pode ter reduzido a biodisponibilidade frmaco e contribudo pelo menos em parte para a menor eficcia da via TM. Outro aspecto que pode ter contribudo para a menor absoro da buprenorfina foi a administrao prvia de medetomidina, tendo em vista o efeito vasoconstrictor deste frmaco. Esta uma desvantagem a ser considerada quando outras vias que no a IV so utilizadas, pelo fato que a absoro depende do fluxo sanguneo regional, da temperatura local e da integridade da mucosa (Robertson, 2005b). A buprenorfina um opiide altamente lipoflico, que quando associada a cetamina pode competir pela mesma protena transportadora na barreira hemato-enceflica e diminuir

12

pH meter TEC 2 - Tecnal

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as propriedades antinociceptivas deste opiide (Gassel et al., 2005). Entretanto neste estudo todos os animais receberam a mesma dose de cetamina. Uma hiptese adicional da baixa eficcia do efeito analgsico da buprenorfina por via TM a possibilidade de administrao do analgsico por via oral ao invs de TM. Neste contexto, o frmaco poderia sofrer o efeito de primeira passagem, pela absoro na mucosa gastrointestinal, passando pelo sistema porta heptico e a biotransformao ocorreria antes de atingir o local de ao (Brow, 2003). Considerando-se o volume administrado de 0,3 mL por animal, o cuidado ao se administrar o frmaco, o fato dos animais estarem profundamente sedados, que impediu tanto que o frmaco fosse expelido, como a deglutio imediata, pode-se descartar esta hiptese. Em felinos domsticos a administrao de frmacos pela via SC utilizada com frequncia por provocar menor estresse e dor em relao s vias IM e IV (Steagall et al., 2006). Apesar de no ter ocorrido diferena significante entre a via SC e as vias IM e IV, 13 (52%) gatas foram resgatadas no perodo ps-operatrio no GSC. Quando 0,01 mg/kg de buprenorfina foi aplicada pela via IM, os valores de LNT aumentaram significativamente de quatro a oito horas (Robertson et al., 2003a), enquanto que na dose de 0,02 mg/kg pela via SC o valor do LNT e o limiar nociceptivo mecnico (LNM) aumentaram significativamente apenas aos 45 min e dos 30 aos 45 min, aps o tratamento respectivamente (Steagall et al, 2006). Aparentemente mesmo com uma dose elevada (0,02 mg/kg) a via SC continua sendo limitada para analgesia. Taylor et al., (2007) sugere que a ineficcia analgsica da buprenorfina para prevenir hiperalgesia em modelo de dor inflamatria em gatos quando o LNT utilizado, no se deva somente a baixa dose de 0,01 mg/kg, mas tambm devido a via SC ter sido utilizada. Em contraste, observou-se um alto LNT de at 15C a partir do valor basal aps a administrao IV, IM e TM nas doses de 0,01 e 0,02 mg/ kg de buprenorfina (Robertson et al., 2003b; Robertson et al., 2005b; Murrel et al., 2007, Steagall et al.,2006 e 2007b). As vias IM e IV no apresentaram diferenas significantes em nenhum momento, porm a via IM apresentou menores escores de dor em todos os momentos a partir da segunda hora de avaliao at as 24h. Estes resultados demonstram que o perodo de latncia da via IV foi menor do que a via IM, por isso na primeira hora o escore de dor foi menor. Este resultado est condizente com os obtidos por Robertson et al., (2003b), quando aps administrao IM da buprenorfina sua eficcia analgsica s foi detectada a partir de 4h e sua durao de ao foi de 12horas. A curva de tempo x concentrao da buprenorfina quando administrada pela via IM e IV sugerem uma alta biodisponibilidade da via IM (Taylor et al., 2001). Observou-se diferena significante entre a primeira e a oitava hora nos escores de dor para a via IV, isto provavelmente ocorreu por que o efeito analgsico da buprenorfina

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nesta via apresentou menor latncia e menor perodo de ao que a via IM, o que est de acordo com Robertson et al., (2005b), onde aps administrao da buprenorfina IV o aumento do LNT teve incio aos 30min, com pico de efeito aos 90 min e foi efetivo at 6 horas. A via IV seria uma vantagem nos animais que j possuem um cateter intravenoso, pois evitaria a via IM que mais dolorosa e estressante para o animal. Os dados apresentados neste estudo e os citados por outros autores sugerem que a via de administrao da buprenorfina importante para que o frmaco atinja o stio de ao. Pela via SC ou transdrmica a absoro do frmaco pode ser lenta em relao as outras vias e talvez sua concentrao plasmtica no seja suficiente para que gradientes de concentrao elevados sejam atingidos, necessrio para que o frmaco entre na biofase (Steagall et al., 2006). A via TM amplamente utilizada clinicamente, aparentemente com bons resultados para o ps-operatrio tardio, o que no foi o caso deste estudo onde a aplicao foi pr-operatria e para dor aguda. Adicionalmente os bons resultados demonstrados nos estudos citados anteriormente foram experimentais e no clnicos, onde a complexidade do estmulo doloroso maior. Desta forma deve-se reavaliar a eficcia analgsica da buprenorfina quando administrada pela via TM. J as vias IM e IV so as mais eficazes, podendo se optar por uma ou outra de acordo com a facilidade tcnica no momento de administrao.

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8. CONCLUSES

A escala analgica visual interativa e dinmica foi mais sensvel e eficaz que a escala descritiva simples na avaliao da dor em felinos domsticos submetidos

ovariohisterectomia. A intensidade de analgesia produzida pela buprenorfina tem relao direta com a via de administrao do frmaco, sendo que em ordem de maior para menor eficcia tem-se a via IM, IV, SC e TM. O efeito analgsico da buprenorfina administrada pela via SC e TM insatisfatrio, dada a alta necessidade de resgate analgsico.

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Apndices
Apndice I: Valores individuais, mdias e desvio padro em quilogramas (kg) subdivididos em 04 grupos conforme via de administrao (transmucosa - TM, subcutnea - SC, intramuscular - IM e intravenosa - IV) da buprenorfina 0,01 mg/kg dos animais avaliados. Peso (kg) TM Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Mdia Desvio padro 2,4 2,5 3 2,3 2,3 2,4 3,7 2,5 2,2 2,7 2,9 2,5 1,7 2,2 4 2,8 2,9 2 3,2 3,5 2,2 2,5 0,9 2,3 3,2 2,59 0,65 2,3 2,1 2,7 1,9 2,5 3,1 2,9 2,4 2,7 2,2 2,7 2,6 2,5 3,1 3,7 2,9 2,7 1,9 2,7 2,3 2,4 2,2 1,6 2,4 1,2 2,47 0,51 2,1 3,7 3 3,4 2,4 3,3 2,7 1,8 2,8 2 3,1 2,7 2,7 3,1 3,9 3,6 0,9 1,7 3,2 3,1 2,4 1,5 1,9 2 2,7 2,63 0,75 3,5 3 1,6 2,2 2,5 1,3 2,4 3,6 2,7 2,8 3,9 2,8 3,7 3 2,2 2,7 1,9 1,5 3 2,3 2,5 1,8 3,2 2,3 2,8 2,61 0,69 SC IM IV

57

Apndice II: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Visual Analgica Interativa Dinmica (EAVID) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg).

Apndice IIa: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Visual Analgica Interativa Dinmica (EAVID) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Transmucosa (GTM) Escores da EAVID (mm) GTM Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 35 25 36. 16 31 46 21 39 40 27 35 26 35 33 52 30 40 40 35 38 30 30 22 31 31

2h 26 25 26 0 22 31 11 31 50 15 25 20 30 27 42 25 36 32 23 25 20 12 21 23 30

3h 13 0 0 0 11 14 0 10 26 14 23 0 11 10 26 12 27 30 24 20 0 14 8 12 16

4h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 0 0 0 16 0 10 16 0 0 0 0 0 0 0

6h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

8h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

12h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

24h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Mediana SAT

33 18

25 25

12 15

0 8

0 0

0 0

0 0

0 0

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Apndice IIb: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Visual Analgica Interativa Dinmica (EAVID) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Subcutnea (GSC)

Escores da EAVID (mm) GSC Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 31 25 30 14 38 46 X 38 33 46 27 38 50 38 37 22 30 28 36 15 40 35 32 29 42

2h 25 14 18 0 28 35 19 26 22 25 22 29 32 28 33 14 25 30 25 10 22 37 22 20 20

3h 0 0 14 16 17 25 0 17 0 0 13 11 12 27 21 14 12 0 15 0 14 12 14 12 7

4h 0 0 0 0 0 14 0 0 0 0 0 0 0 0 12 12 0 0 0 0 0 0 0 0 0

6h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

8h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

12h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

24h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Mediana SAT

34 18

25 18,5

12 13,5

0 7

0 0

0 0

0 0

0 0

59

Apndice IIc: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Visual Analgica Interativa Dinmica (EAVID) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Intramuscular (GIM)

Escores da EAVID (mm) GIM Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 35 12 23 33 17 0 29 38 38 40 40 33 37 28 50 40 40 40 22 46 38 32 36 32 33

2h 21 12 26 31 15 0 27 27 27 23 13 13 30 22 35 34 40 35 12 34 29 25 24 15 22

3h 0 0 26 20 14 0 17 0 0 24 0 0 30 10 20 18 35 20 0 18 18 11 10 0 9

4h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 15 0 10 0 20 0 0 0 0 0 0 0 0

6h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

8h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

12h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

24h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Mediana SAT

35 25

25 20

11 17,5

0 10

0 0

0 0

0 0

0 0

60

Apndice IId: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Visual Analgica Interativa Dinmica (EAVID) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Intravenoso (GIV)

Escores da EAVID (mm) GIV Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 27 39 26 40 22 23 14 31 34 32 22 41 31 22 34 28 22 20 22 30 35 33 32 36 40

2h 13 30 14 24 14 13 0 24 20 21 13 34 11 0 10 0 20 12 11 31 25 26 20 27 18

3h 10 0 0 0 10 0 0 10 0 0 0 12 0 0 0 0 10 12 0 0 20 13 9 10 0

4h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 9 0 0 0

6h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

8h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

12h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

24h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Mediana SAT

31 13,5

18 17

0 10

0 4,5

0 0

0 0

0 0

0 0

61

Apndice III: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Descritiva Simples (EDS) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina (0,01 mg/kg).

Apndice IIIa: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Descritiva Simples (EDS) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina 0,01 mg/kg Grupo Transmucosa (GTM) Escores da EDS GTM Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 2 2 1 1 2 1 1 1 1

2h 1 1 1 0 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

3h 1 0 0 0 1 1 0 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

4h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 1 1 0 0 1 0 0 0 0

6h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

8h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

12h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

24h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Mediana SAT

1 0,5

1 1

1 0,5

0 0,5

0 0

0 0

0 0

0 0

62

Apndice IIIb: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Descritiva Simples (EDS) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina 0,01 mg/kg Grupo Subcutneo (GSC). Escores da EDS GSC Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 1 1 1 1 1 2 1 1 1 2 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2

2h 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

3h 0 0 1 1 1 1 0 1 0 1 1 0 1 1 1 1 1 0 1 0 1 1 1 1 1

4h 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0

6h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0

8h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

12h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

24h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Mediana SAT

1 0,5

1 0,5

1 0,5

0 0,5

0 0,5

0 0

0 0

0 0

63

Apndice IIIc: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Descritiva Simples (EDS) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina 0,01 mg/kg Grupo Intramuscular (GIM). Escores da EDS GIM

Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 2 1 1 1 2 1 1 2 1 2 1 1 1 1 1

2h 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

3h 0 0 1 1 1 0 1 0 0 1 0 0 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 0 1

4h 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 1 1 1 0 0

6h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

8h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

12h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

24h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Mediana SAT

1 0

1 0,5

1 0,5

0 0,5

0 0

0 0

0 0

0 0

64

Apndice IIId: Medianas e semi-amplitudes total (SAT) dos escores da Escala Descritiva Simples (EDS) para sedao de gatas aps administrao de buprenorfina 0,01 mg/kg Grupo Intravenoso (GIV). Escores da EDS GIV Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2

2h 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 0 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1

3h 1 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 1 0 0 1 0 1 1 0 0 1 1 1 1 0

4h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 1 0 0 0

6h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

8h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

12h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

24h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Mediana SAT

1 0,5

1 0,5

0 0,5

0 0,5

0 0

0 0

0 0

0 0

65

Apndice IV: Mdias e Desvios Padro (DP) dos escores de dor da Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg).

Apndice IVa: Mdias e Desvios Padro (DP) dos escores de dor da Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Transmucosa (GTM). Escores da EAVID (mm) GTM Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 0 24 12 0 13 56 21 39 80 60 21 13 19 31 24 30 25 38 35 6 69 20 81 43 60

2h 0 23 23 0 10 56 21 57 80 60 24 12 20 43 22 45 37 38 61 10 69 20 81 72 60

3h 0 23 62 0 21 56 32 57 80 60 34 24 20 60 41 42 36 38 61 8 69 20 81 72 60

4h 14 25 62 25 31 56 31 57 80 60 36 43 10 60 42 44 60 60 61 8 69 22 81 72 60

6h 24 25 62 33 30 56 15 57 80 60 35 30 10 60 57 42 60 60 61 20 69 20 81 72 60

8h 24 23 62 53 20 56 15 57 80 60 56 30 25 60 57 40 60 60 61 20 69 19 81 72 60

12h 37 66 62 53 21 56 13 57 80 60 56 30 20 60 57 30 60 60 61 20 69 21 81 72 60

24h 23 66 62 53 21 56 13 57 80 60 56 26 20 60 57 20 60 60 61 20 69 10 81 72 60

Mdia DP

32,8 23,2

28,3 20,1

28,8 18,1

32,2 16,4

28,4 12,6

29,5 13,9

28,6 15,7

19,1 5,1

66

Apndice IVb: Mdias e Desvios Padro (DP) dos escores de dor da Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Subcutneo (GSC).

Escores da EAVID (mm) GSC Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 0 32 42 70 10 12 X 39 33 36 0 10 80 28 10 60 50 29 10 50 55 41 22 28 25

2h 15 26 42 70 39 12 27 38 34 88 0 12 80 27 9 60 50 30 9 50 55 30 63 28 20

3h 11 24 40 70 38 12 40 27 32 88 0 12 80 28 10 60 50 29 10 50 55 62 63 28 16

4h 10 25 30 70 73 24 60 24 34 88 0 12 80 50 12 60 50 28 0 50 55 62 63 28 23

6h 10 36 28 70 73 22 60 14 30 88 13 14 80 50 12 60 50 26 0 50 55 62 63 24 21

8h 0 50 40 70 73 22 60 14 40 88 27 23 80 50 13 60 50 24 15 50 55 62 63 23 20

12h 0 50 27 70 73 21 60 14 52 88 27 22 80 50 14 60 50 23 14 50 55 62 63 23 19

24h 0 50 13 70 73 10 60 22 52 88 26 22 80 50 12 60 50 22 0 50 55 62 63 10 20

Mdia DP

32,1 21,3

28,8 29,4

24,6 15,3

27 20

19,2 9,8

23,9 13,2

21,3 12,1

14,2 8,9

OBS: (X) No foi possvel avaliao

67

Apndice IVc: Mdias e Desvios Padro (DP) dos escores de dor da Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Intramuscular (GIM).

Escores da EAVID (mm) GIM Momentos

1H Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 0 41 0 0 0 21 22 9 19 0 70 35 20 22 28 10 15 9 22 0 9 42 42 63 29

2H 0 31 0 0 0 20 20 9 20 0 70 35 40 22 43 10 18 18 20 0 44 41 42 63 34

3H 13 18 13 0 0 15 18 8 12 0 70 34 30 11 42 0 15 10 20 0 22 38 41 63 33

4H 12 20 12 0 0 13 19 9 12 0 70 33 23 11 42 0 15 11 42 0 16 37 30 63 24

6H 12 18 11 13 0 28 10 9 10 0 70 22 22 24 60 0 15 10 42 10 15 37 29 63 23

8H 11 17 20 12 0 16 10 10 12 15 70 22 22 34 60 0 15 20 42 9 14 35 11 63 21

12H 13 16 53 25 15 0 10 10 12 15 70 20 21 32 60 0 15 9 28 10 15 20 11 63 12

24H 12 12 53 13 16 0 10 10 16 0 70 10 13 24 60 0 10 8 0 10 10 22 10 63 0

Mdia DP

21,1 19,3

20,3 15,9

17 13,5

16,5 13,2

18,2 14,2

16,7 10,2

16,4 11,2

9,8 6,8

68

Apndice IVd: Mdias e Desvios Padro (DP) dos escores de dor da Escala Analgica Visual Interativa e Dinmica (EAVID) no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Intravenoso (GIV). Escores da EAVID (mm) GIV Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 22 0 25 11 22 0 0 20 26 0 14 11 31 20 9 10 32 75 22 0 18 33 20 24 18

2h 43 12 13 12 25 22 0 20 60 0 13 10 44 33 10 20 43 75 22 9 8 40 20 33 7

3h 42 15 0 36 25 20 0 18 60 0 23 11 44 72 11 22 44 75 31 20 9 25 19 30 7

4h 43 12 0 34 24 11 0 15 60 0 22 11 45 72 10 40 56 75 31 23 9 25 18 27 18

6h 58 32 15 55 30 11 0 14 60 0 33 11 34 72 10 38 56 75 29 21 9 30 17 25 19

8h 58 32 28 55 41 11 40 10 60 0 33 31 33 72 9 28 56 75 26 20 9 30 18 41 20

12h 58 10 14 55 40 0 40 11 60 0 43 46 34 72 10 40 56 75 14 19 9 18 10 38 18

24h 58 10 0 55 14 0 20 24 60 10 16 46 12 72 0 23 56 75 0 10 9 10 10 20 30

Mdia DP

18,5 15,7

21,6 15,6

22,7 17

21,5 15,2

23,3 15,5

24,2 12,1

21,7 15,3

13,8 11,6

69

Apndice V: Medianas e semi-amplitudes (SAT) da Escala Descritiva Simples (EDS) dos escores de dor no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg).

Apndice Va: Medianas e semi-amplitudes (SAT) da Escala Descritiva Simples (EDS) dos escores de dor no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Transmucosa (GTM).

Escores de dor da EDS - GTM Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 0 1 1 0 1 3 1 1 3 3 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 3 1 3 2 3

2h 0 1 1 0 1 3 1 3 3 3 1 1 1 2 1 2 2 2 3 1 3 1 3 3 3

3h 0 1 3 0 1 3 1 3 3 3 2 1 1 3 2 2 2 2 3 1 3 1 3 3 3

4h 1 1 3 1 1 3 1 3 3 3 2 2 1 3 2 2 3 3 3 1 3 1 3 3 3

6h 1 1 3 1 1 3 1 3 3 3 2 1 1 3 3 2 3 3 3 1 3 1 3 3 3

8h 1 1 3 3 1 3 1 3 3 3 3 1 1 3 3 2 3 3 3 1 3 1 3 3 3

12h 2 3 3 3 1 3 1 3 3 3 3 1 1 3 3 2 3 3 3 1 3 1 3 3 3

24h 1 3 3 3 1 3 1 3 3 3 3 1 1 3 3 2 3 3 3 1 3 1 3 3 3

Mediana SAT

1 1,5

1 1,5

1 1,5

1 1

1 1

1 1

1 1

1 0,5

70

Apndice Vb: Medianas e semi-amplitudes (SAT) da Escala Descritiva Simples (EDS) dos escores de dor no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Subcutneo (GSC). Escores de dor da EDS - GSC Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 0 2 2 3 1 1 1 2 1 2 0 1 3 1 1 3 3 1 1 3 3 2 1 1 1

2h 1 2 2 3 2 1 1 2 1 4 0 1 3 1 1 3 3 1 1 3 3 1 3 1 1

3h 1 1 2 3 2 1 2 1 1 4 0 1 3 1 1 3 3 1 1 3 3 3 3 1 1

4h 1 1 1 3 3 1 3 1 1 4 0 1 3 3 1 3 3 1 1 3 3 3 3 1 1

6h 1 3 1 3 3 1 3 1 1 4 1 1 3 3 1 3 3 1 1 3 3 3 3 1 1

8h 0 3 2 3 3 1 3 1 1 4 1 1 3 3 1 3 3 1 1 3 3 3 3 1 1

12h 0 3 1 3 3 1 3 1 1 4 1 1 3 3 1 3 3 1 1 3 3 3 3 1 1

24h 0 3 1 3 3 1 3 1 1 4 1 1 3 3 1 3 3 1 0 3 3 3 3 1 1

Mediana SAT

1 1,5

1 2,0

1 1,5

1 1,5

1 1

1 1

1 0,5

1 0,5

71

Apndice Vc: Medianas e semi-amplitudes (SAT) da Escala Descritiva Simples (EDS) dos escores de dor no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Intramuscular (GIM).

Escores de dor da EDS - GIM Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 0 2 0 0 0 1 1 1 1 0 3 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 2 2 3 1

2h 0 2 0 0 0 1 1 1 1 0 3 1 2 1 2 1 1 1 1 0 2 2 2 3 1

3h 1 1 0 0 0 1 1 1 1 0 3 1 1 1 2 0 1 1 1 0 1 2 2 3 1

4h 1 1 1 0 0 1 1 1 1 0 3 1 1 1 2 0 1 1 2 0 1 2 1 3 1

6h 1 1 1 1 0 1 1 1 1 0 3 1 1 1 3 0 1 1 2 1 1 2 1 3 1

8h 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 3 1 1 1 3 0 1 1 2 1 1 2 1 3 1

12h 1 1 3 1 1 2 1 1 1 1 3 1 1 1 3 0 1 1 1 1 1 1 1 3 1

24h 1 1 3 1 1 2 1 1 1 0 3 1 1 1 3 0 1 1 1 1 1 1 1 3 0

Mediana SAT

1 1,5

1 1

1 1

1 1

1 1,5

1 1

1 1,5

1 1

72

Apndice Vd: Medianas e semi-amplitudes (SAT) da Escala Descritiva Simples (EDS) dos escores de dor no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia), de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg) Grupo Intravenoso (GIV).

Escores de dor da EDS - GIV Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 1 0 1 1 1 0 0 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 3 1 0 1 1 1 1 1

2h 2 1 1 1 1 1 0 1 3 0 1 1 2 2 1 1 2 3 1 1 1 2 1 1 1

3h 2 1 0 2 1 1 0 1 3 0 1 1 2 3 1 1 2 3 1 1 1 1 1 1 1

4h 2 1 0 2 1 1 0 1 3 0 1 1 2 3 1 2 3 3 1 1 1 1 1 1 1

6h 3 2 1 2 1 1 0 1 3 0 1 1 1 3 1 2 3 3 1 1 1 1 1 1 1

8h 3 2 1 3 2 1 2 1 3 0 1 1 1 3 1 2 3 3 1 1 1 1 1 2 1

12h 3 1 1 3 2 0 2 0 3 0 1 2 1 3 1 2 3 3 1 1 1 1 1 2 1

24h 3 1 0 3 1 0 1 1 3 0 1 2 1 3 1 1 3 3 0 1 1 1 1 1 1

Mediana Semi amplitude

1 1,5

1 1,5

1 1,5

1 1,5

1 1,5

1 1,5

1 1

1 1

73

Apndice VI: Nmero de animais avaliados e nmero total de resgates analgsicos por grupo no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia) de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg).

Apndice VIa: Nmero de animais avaliados e nmero total de resgates analgsicos por grupo no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia) de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg), pela via transmucosa (GTM: n=25)

Nmero total de resgates analgsico GTM Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Total Resgate 1 Total Resgate 2

Legenda: 1- Buprenorfina 2- Carprofeno

2h

3h

4h

6h

8h

12h

24h

1 1 2 1 1 1 1 1 1

1 1 1 1 1 1 1 1 6 2 1 3

2 2 2 1 2 1 0

74

Apndice VIb: Nmero de animais avaliados e nmero total de resgates analgsicos por grupo no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia) de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg), pela via subcutneo (GSC: n=25) Nmero total de resgates analgsico GSC Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Total Resgate 1 Total Resgate 2

Legenda: 1- Buprenorfina 2- Carprofeno

2h

3h

4h

6h

8h

12h

24h

1 1 1 1 2

1 1 1 1

1 1

2 1 1

75

Apndice VIc: Nmero de animais avaliados e nmero total de resgates analgsicos por grupo no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia) de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg), pela via intramuscular (GIM: n=25) Nmero total de resgates analgsico GSC Momentos

1h Animais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Total Resgate 1 Total Resgate 2

Legenda: 1- Buprenorfina 2- Carprofeno

2h

3h

4h

6h

8h

12h

24h

1 2

2 0 0 0 1 0 1 0

76

Apndice VId: Nmero de animais avaliados e nmero total de resgates analgsicos por grupo no perodo ps operatrio (ovariohisterectomia) de gatas tratadas com buprenorfina (0,01 mg/kg), pela via intravenoso (GIV: n=25) Nmero total de resgates analgsico GIV

Momentos

1h ANIMAIS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Total Resgate 1 Total Resgate 2

Legenda: 1- Buprenorfina 2- Carprofeno

2h

3h

4h

6h 1

8h

12h

24h

1 1