ARTIGOS ORIGINAIS

glycoprotein, ristocetin, desmopressin.

Doena de von Willebrand

von Willebrand disease
Cristina Joo*

Introduo
A doena de von Willebrand (DvW) a doena hereditria da coagulao com maior prevalncia, atingindo cerca de 1% da populao geral1,2 e manifesta-se clinicamente em cerca de 125 indivduos por milho (aproximadamente o dobro da prevalncia da hemofilia A)3. O seu diagnstico deve ser considerado sempre que surge um doente com histria de hemorragias mucocutneas repetidas, especialmente se associadas a um padro familiar. O presente trabalho tem como objectivo rever aspectos fundamentais da fisiopatologia, da classificao, diagnstico e ainda da expresso clnica da doena. Apesar dos progressos feitos nos ltimos anos no estudo dos mecanismos fisiopatolgicos da doena de von Willebrand, a sintomatologia inespecfica e por vezes ligeira e a dificuldade de interpretao dos testes laboratoriais tornam o diagnstico difcil. Far-se- tambm uma reviso das situaes clnicas associadas ao aparecimento da sndroma de von Willebrand adquirido e dos seus mecanismos fisiopatolgicos.

Resumo
A doena de von Willebrand a doena congnita da hemostase mais frequente na humanidade, quer devido a alteraes quantitativas do factor de von Willebrand, quer a alteraes qualitativas do mesmo. Este trabalho apresenta uma reviso actualizada da fisiopatologia e caractersticas clnicas desta doena, bem como da sua classificao. So ainda revistas a biosntese, estrutura e funes do factor de von Willebrand, o modo de realizar o seu diagnstico e as diversas opes teraputicas so apresentadas. O autor rev ainda a doena de von Willebran adquirida e a pseudo-doena de von Willebrand. Palavras chave: factor de von Willebrand, doena de von Willebrand adquirida, pseudo doena de von Willebrand, glicoprotenas da membrana plaquetria, ristocetina, desmopressina

Histria
A forma hereditria da (DvW) foi descrita pela primeira vez em 1926, por Eric von Willebrand, como pseudohemofilia, sendo uma discrasia hemorrgica encontrada em 24 de um total de 66 membros de uma famlia das ilhas Aaland (ilhas finlandesas entre o Mar Bltico e o Golfo de Btria), sem predomnio de sexo 4. Von Willebrand colocou a hiptese de se tratar de uma disfuno das plaquetas ou de uma alterao vascular. Mais tarde, nos anos 50, foi descrita nestes doentes a diminuio do factor VIII da coagulao. Uma dcada depois, atravs de estudos transfusionais em que se detectou encurtamento do tempo de coagulao destes doentes quando transfundidos com plasma fresco ou fraces de plasma 1, tornou-se claro que a doena era devida a um dfice de um factor plasmtico, subsequentemente identificado por tcnicas imunolgicas e caracterizado quimicamente. A este factor denominou-se Factor de von Willebrand (FvW).

Abstract
Quantitative and qualitative abnormalities of von Willebrand factor (vWf) cause the most common congenital bleeding disorders in humans von Willebrand disease (vWD). This review will provide an update of the pathophysiological and clinical features of this disease and will highlight the revised classification of vWD. The variability of laboratory findings in vWD is describe diagnosis of this condition as well as the treatement options are describe. An overview of the biosynthesis, biochemical structure and binding functions of vWf is also given. The author includes a review on acquired von Willebrand disease and pseudo von Willebrand disease. Key words: von Willebrand factor, von Willebrand diasease, acquired von Willebrand disease, pseudo von Willebrand disease, platelet membrane

Factor de von Willebrand Estrutura molecular. O (FvW) uma glicoprotena

existente no plasma e nos grnulos a, citosol e membrana das plaquetas e constituda por uma srie de oligmeros contendo um nmero varivel de subunidades. Os multmeros de maiores dimenses podem atingir comprimento de 1300 nm, o que faz do FvW a maior protena solvel conhecida5 . A sua concentrao plasmtica normal cerca de 10 mg / ml, sem grande variao. Ao contrrio da maioria dos factores da coagulao, o FvW adquire total actividade funcional durante a vida fetal5,6 .

* Interna de Hematologia Clnica do Instituto Portugus de Oncologia de Francisco Gentil, Lisboa Recebido para publicao a 14.09.2000

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Biossntese e estrutura do FvW. O F v W

sintetizado por clulas endoteliais e megacaricitos . O gene que codifica o FvW est localizado no brao curto do cromossoma 12, tem 178 kb e contm 52 exes. O mRNA codifica um precursor com 2813 aminocidos (aa) (prepro FvW) que consiste num pptido de sinal (SP) de 22 aa, um propptido de 741 aa e uma subunidade madura de 2050 aa1,5. Aps remoo do pptido de sinal (SP), o proFvW forma dmeros que so depois agrupados em multmeros por ligaes dissulfureto e modificados por glicosilao1. Estes fenmenos de clivagem endoproteoltica e multimerizao ocorrem no aparelho trans Golgi. Aps estes processos, o FvW tem destinos diferentes, conforme esteja a ser produzido pelas clulas endoteliais ou por megacariocitos. Assim, nas clulas endoteliais armazenado em estruturas denominadas corpos de Weibel Palade ou segregado 1,6. Nos megacariocitos, o FvW armazenado nos grnulos 1,6. O contedo destes grnulos e dos corpos de Weibel Palade segregado em resposta a estmulos fisiolgicos. De salientar que a clivagem do proFvW necessria para o armazenamento. Desta forma, nas mutaes em que h impedimento da clivagem, h tambm uma abolio do armazenamento5 . Funes do factor de von Willebrand . So conhecidas as seguintes funes do FvW: 1. medeia a adeso plaquetria a locais de leso vascular, actuando como uma ponte entre os receptores na membrana das plaquetas (glicoprotena Ib e glicoprotena IIb/IIIa) e o subendotlio exposto, ou entre as plaquetas e as clulas endoteliais alteradas. A adeso plaquetria no uma funo exclusiva do FvW; outras protenas adesivas podem mediar esta aco, dependendo das caractersticas do fluxo sanguneo. No entanto, em condies de alta tenso tangencial na parede dos vasos (i.e. elevada tenso de cisalhamento) o FvW torna-se absolutamente necessrio hemstase normal1,5. 2. tem uma aco primordial na formao do trombo plaquetrio, mediando a aglutinao das plaquetas entre si. 3. protege o factor VIII da coagulao da degradao plasmtica, impedindo a sua inactivao pela protena C activada e a sua activao pelo factor X activado; alm disso promove a associao entre as cadeias pesadas e leves deste factor5,6. Os polmeros de maior peso molecular do FvW tm maior capacidade de promover a adeso plaquetria e a sua agregao5,7 quando comparados com os polmeros de menor peso molecular. O controlo da sua actividade conseguido atravs de protelise8,9, 10 .
1,5,6

Interaces do FvW com outras molculas/ receptores. Na Fig.1 podemos identificar vrios domnios

cujas mutaes alteram a ligao do FvW a outras molculas. Muitos estudos tm sido publicados nesta rea de modo a que a distribuio topogrfica das mutaes pelos diferentes domnios seja possvel (ver base de dados de mutaes pontuais, inseres, delees e polimorfismos na doena de von Willebrand na Internet em http:// mmg2.im.med.umich.edu/vwf). Ligao do FvW a receptores plaquetrios. O FvW liga-se s plaquetas atravs de duas glicoprotenas de superfcie, a GPIb e a GpIIb/IIIa 1,5,7. A ligao GpIb no ocorre normalmente in vivo, at que a hemostase seja iniciada num local de leso vascular5. A ligao de FvW ao subendotlio vascular exposto (colagnio) causa uma alterao espacial do domnio A1 que permite a interaco do FvW com a GpIb 5,11. Em seguida a ligao do FvW glicoprotena Ib promove um fluxo transmembranar de ies de clcio, activando um segundo receptor de ligao s plaquetas, a glicoprotena IIb/IIIa 5. Tal ocorre mesmo na ausncia de agonistas exgenos como o ADP ou a trombina. A ligao do FvW GpIb pode, in vitro, ser induzida pela ristocetina, molcula com propriedades antibiticas que interage com sequncias que ladeiam a ansa A1 da molcula do FvW. A capacidade da ristocetina induzir aglutinao das plaquetas numa determinada concentrao, designa-se por Actividade do Cofactor da Ristocetina (RiCof)5. Tal acontece tambm com um derivado de um veneno de cobra, a botrocetina, embora nestes casos a ligao seja entre as plaquetas e resduos diferentes do domnio A1 do FvW11 . Em condies de alta tenso de cisalhamento (high shear stress) a agregao das plaquetas deve-se ligao do FvW a ambas as glicoprotenas Ib e IIb/IIIa; em condies de baixa tenso de cisalhamento, i.e., diminuio da tenso tangencial vascular, a agregao das plaquetas faz-se pela interaco do FvW com a GpIIb/IIIa e pela interaco plaquetria via fibrinognio 5,12. So os polmeros do FvW de maior tamanho que tm um papel crucial na adeso plaquetria em condies de alta tenso de cisalhamento vascular, condio esta existente na microcirculao. Assim se explica que em situaes de ausncia destes multmeros, onde se encontram os domnios de ligao GpIb, ao colagnio e a integrinas como a GpIIb/IIIa 13 , ocorra hemorragia 5,14. Ligao do FvW ao colagnio . A ligao ao colagnio faz-se atravs dos domnios A1 e A3 da molcula de FvW5 . Diferentes tipos de colagnio estabelecem diversas ligaes ao FvW em diferentes condies de tenso tangencial vascular. O colagnio VI ter funes mais especficas na ligao ao FvW em condies de baixa tenso de cisalhamento15 . Ligao do FvW heparina. A importncia fisiolgica desta ligao ainda no est totalmente definida5. A ligao estabelecida por vrias sequncias no lineares

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Figura 1
SP Pro FvW Factor vW maduro (2050 aa) C N D1 D2 D' D3 A1 A2 A3 D4
B1B2B3

C1

C2

A1 - Domnio de ligao glicoprotena Ib, heparina e ao colagnio VI. Mutaes deste domnio originam doena von Willebrand (vW) tipo 2B A2 - Mutaes neste domnio originam doena de vW tipo 2A A3 - Domnio de ligao ao colagnio D' - Domnio de ligao ao factor VIII da coagulao. Mutaes neste domnio originam doena de vW tipo 2N. B - C1 (1744-7aa) - Domnio de ligao glicoprotena IIb/IIIa (tripptido Arg-Gli-Asp - RGD).
Esquema do precursor do factor de von Willebrand (prepro FvW)

da molcula de FvW, prximas do domnio de ligao GpIb 5 .

Ligao do FvW ao factor VIII da coagulao.

O domnio D permite a ligao do FvW ao FVIII da coagulao1,5,16. Esta ligao protege o FVIII de degradao proteoltica plasmtica e promove a associao entre cadeias leves e pesadas do FVIII5,6.

Clnica, classificao e diagnstico da doena de von Willebrand Clnica. Nas formas ligeiras, o quadro clnico inexistente
ou dominado por hemorragias ligeiras cutneas e/ou mucosas 4. Por outro lado, nas formas severas, em que a quantidade plasmtica de FVIII baixa, podem existir hemartroses e hematomas intramusculares dissecantes graves 4 . importante ter presente que a ocorrncia de petquias rara, sendo mais comuns as epistaxis (em cerca de 60% dos doentes), hemorragias gastrintestinais (em cerca de 10% dos doentes), menorragias (em cerca de 35 a 65% das mulheres afectadas), equimoses fceis e hematomas (em cerca de 40% dos doentes) e gengivorragias (em cerca de 35% dos doentes)1,17. Pode tambm surgir angiodisplasia em vrios locais, especialmente no tubo digestivo 4. As hemorragias mucocutneas so frequentes aps traumatismos de vria ordem, como feridas (em cerca de 35% dos casos), ps-partum (25% dos casos) e ps-cirurgia (em cerca de 20% dos casos). Hemartroses espontneas ocorrem apenas em doentes com formas severas de doena, como o tipo 31,4. As manifestaes hemorrgicas tornam-se menos severas com a idade. A teraputica estrognica, que eleva os nveis de FVIII, e a gravidez, tambm diminuem a incidncia de

hemorragias nestas doentes. Muitos outros factores influenciam ainda as manifestaes clnicas da doena, como sejam o stress, os nveis de hormonas tiroideias, o grupo sanguneo ABO, o grupo sanguneo Lewis, etc1,4. Classificao. Em 1994 o Subcomittee on von Willebrand Factor of the International Society on Thrombosis and Haemostasis publicou uma nova classificao da DvW que agrupa as vrias formas da doena em 3 grupos distintos 3,18: DvW tipo 1 Deve-se a um defeito quantitativo do FvW e compreende cerca de 80% dos casos da doena 5 . Transmite-se de forma autossmica dominante, sendo a expressividade da doena varivel e a penetrncia incompleta. DvW tipo 2 Deve-se a alteraes qualitativas/funcionais do FvW e corresponde a 15 a 20% dos casos de DvW 5 . Pode transmitir-se de forma autossmica recessiva ou autossmica dominante. Foram descritas numerosas mutaes genticas que do origem a 4 variantes do tipo 2 da DvW: 2A, 2B, 2M e 2N. O tipo 2A resulta de uma perda dos multmeros de peso molecular alto e intermdio, devida a uma alterao no transporte intracelular dos multmeros do FvW (mutaes do tipo I) ou por alteraes na degradao proteoltica do FvW (mutaes do grupo II)11. Este tipo de mutaes incide especialmente sobre o domnio A2 do FvW11 . O tipo 2B caracteriza-se por perda dos multmeros de alto peso molecular como consequncia de uma maior afinidade do FvW para a GpIb, levando a um aumento do valor do RIPA (ristocetin induced platelet agreggation) , i.e., aumenta a facilidade de ligao do Fvw s plaquetas na presena de baixas concentraes de ristocetina5,11. Este ganho de funo do FvW est paradoxalmente associado

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a maior risco de hemorragia, pois os multmeros de maiores dimenses do FvW associam-se espontaneamente s plaquetas, e a GpIb deixa de estar livre para mediar a adeso plaquetria necessria em condies de leso vascular11,14. O tipo 2M caracterizado por um padro de multmeros do FvW normal mas com diminuio da afinidade de ligao GpIb e, consequentemente, uma diminuio do RiCof e do RIPA 5,11. O tipo 2N (tipo Normandia) refere-se a todas as variantes em que existe diminuio da afinidade para o factor VIII da coagulao5,16. A quantificao do FvW e a RiCof so usualmente normais. Inicialmente, todos os casos descritos de DvW tipo 2N tinham um padro multimrico normal. No entanto, foram recentemente descritas variantes do tipo 2N com alteraes da distribuio multimrica do FvW, mantendo-se a diminuio da afinidade para o factor VIII da coagulao16 . Por cursar com valores baixos de factor VIII da coagulao este tipo pode confundir-se com a hemofilia A. DvW tipo 3 Corresponde a uma forma grave de DvW caracterizada pela ausncia do FvW. a forma mais rara, atingindo cerca de 1 indivduo em 1 milho, e transmite-se de forma autossmica recessiva4,5. De notar que nos tipos 1 e 3 de DvW o dfice de FvW causa diminuio da adeso plaquetria e, consequentemente, as alteraes da hemostase. Nas diversas variantes do tipo 2, so as alteraes funcionais no FvW que provocam a diminuio da adeso plaquetria ou da adeso ao factor VIII. Algumas disfunes plaquetrias podem mimetizar a DvW. Tal situao designa-se por DvW do tipo plaquetrio ou pseudo DvW. Trata-se, em geral, de uma alterao da ligao do FvW s plaquetas causada por um defeito na prpria GPIb. Tm sido descritos vrios tipos de mutaes na GpIb 19 capazes de provocar a doena que herdada, mais frequentemente, de forma autossmica dominante4 e causa trombocitopenia e diminuio do FvW e do FVIII. A diminuio dos dois factores explica-se pela aglutinao das plaquetas entre si atravs da GpIb e do FvW, com consumo deste e arrastamento do FVIII quando as plaquetas aglutinadas so retiradas da circulao4 . A pseudo DvW facilmente se confunde com a DvW tipo 2B, pois ambas tm um valor de aglutinao plaquetria induzida pela ristocetina (RIPA) aumentado, devido ligao aumentada entre as plaquetas e o FvW. No caso de um resultado deste tipo, sempre necessrio averiguar se a hiperagregao plaquetria com baixas concentraes de ristocetina se deve a um defeito plaquetrio (pseudo DvW) ou a um defeito no FvW com aumento da afinidade para a GpIb (DvW tipo 2B). O teste feito juntando plaquetas do doente a plasma normal e observando o resultado. No caso de pseudo DvW, ocorre uma hiperagregao, ao contrrio da DvW tipo 2B, em que as plaquetas do doente no provocam agregao do plasma normal mas o plasma do doente que provoca agregao de plaquetas normais na presena de ristocetina a baixas concentraes. importante salientar que o valor do RIPA e RiCof s est aumentado na pseudo DvW quando se faz o teste anterior com plaquetas do doente, e que a maioria dos testes que medem o cofactor da ristocetina usam plaquetas normais fixadas, reflectindo apenas o nvel plasmtico do FvW e no avaliando qualquer defeito plaquetrio 4. Esto actualmente a ser desenvolvidos ensaios com anticorpos monoclonais que permitem um fcil diagnstico da pseudo DvW 4 . Diagnstico laboratorial. preciso ter presente que o diagnstico laboratorial da DvW pode ser difcil20 e que os resultados dos vrios testes se correlacionam mal entre si e com a gravidade da situao clnica. Este facto exige frequentemente a repetio das anlises se a suspeita clnica grande e os resultados inconclusivos 20 . Existem vrios testes que se podem e devem utilizar no diagnstico de DvW e na sua classificao. possvel agrup-los em trs nveis: testes de rastreio; testes especficos para o FvW, que permitem estabelecer o diagnstico, e testes mais discriminativos que permitem de forma precisa caracterizar os diferentes subtipos da doena21 . Dentro do primeiro grupo, incluimos a determinao do tempo de hemorragia (TH), do tempo de protrombina (TP) e do tempo de tromboplastina parcial activado (APTT). O TP normal e os valores do TH e do APTT podem estar aumentados ou normais. Estes so contudo testes pouco sensveis no que diz respeito ao diagnstico da DvW1,21. Os testes que permitem estabelecer o diagnstico de DvW incluem o doseamento do factor VIII plasmtico, o doseamento do antignio do FvW e a determinao do valor do cofactor da ristocetina e do valor da RIPA (aglutinao plaquetria induzida pela ristocetina)1,4, 21. Para subclassificar a doena deve recorrer-se electroforese do FvW, o que permite a anlise dos diferentes multmeros1,4,21. Tempo de Hemorragia. Embora importante na deteco inicial de muitos casos de DvW, pouco til na monotorizao da resposta teraputica. O mtodo de Ivy o que se recomenda pela sua maior sensibilidade; de salientar que o cido acetilsaliclico, mesmo em baixas doses, prolonga o tempo de hemorragia dos indivduos normais, pelo que importante excluir o uso deste frmaco para uma interpretao vlida do teste.

Doseamento do tempo de protrombina e do tempo de tromboplastina parcial activado (APTT). Na maioria dos doentes o APTT encontra-se
prolongado. No entanto, em doentes com valores de FVIII normal ou quase normal, o APTT pode ser tambm normal. O TP est dentro dos valores normais na maioria dos casos1.

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Doseamento do Ag FVIII. Aproximadamente 90%

dos doentes com manifestaes clnicas moderadas ou severas, tem nveis de FVIII diminudos1. Se a clnica for ligeira, os nveis de FVIII esto geralmente dentro dos valores normais. Doseamento do Ag FvW plasmtico. Esta quantificao feita por electroimunoensaio ou radioimunoensaio. Por electroimunoensaio pode usar-se a tcnica de Laurell4, na qual se procede imunoprecipitao do Ag vW num gel contendo anticorpo anti FvW. Se existirem alteraes quantitativas do FvW, o resultado deste teste correlaciona-se com o valor do cofactor da ristocetina, embora continue a ser menos sensvel e especfico que este ltimo 1 . Quando h apenas alteraes qualitativas do FvW (por exemplo, alterao da distribuio multimrica) o doseamento do Ag vW plasmtico normal1 . Um grande nmero de factores pode alterar os nveis plasmticos do Ag FvW, como o grupo sanguneo ABO (os indivduos do grupo O tem nveis de FvW plasmtico mais baixos do que os AB), o grupo sanguneo de Lewis, estrognios, hormonas tiroideias, a idade e o stress1 . Cofactor da ristocetina (RiCof). Este teste, que mede a capacidade que o FvW plasmtico tem de aglutinar plaquetas na presena da ristocetina, o mais sensvel e especfico na deteco da DvW e tem um elevado grau de reprodutibilidade1 . Como j foi mencionado a botrocetina (veneno de cobra da espcie Botrops) tambm aglutina plaquetas na presena de FvW. Em geral as formas variantes da doena com diminuio dos multmeros de alto peso molecular tm maior actividade do cofactor com a botrocetina do que com a ristocetina1 . De notar que uma diminuio na razo entre o RiCof e o Ag FvW favorece o diagnstico do tipo 2A, 2B ou 2M, em que existe uma deficiente ligao de FvW GpIb. Se h diminuio da razo entre FVIII e o Ag FvW de considerar o diagnstico de DvW do tipo 2N 21 .

baixos, face inexistmcia de multmeros de alto peso molecular de FvW. portanto necessrio realizar os dois testes, RIPA e RiCof, no diagnstico dos diversos subtipos de DvW. Electroforese do FvW em gel de agarose. Esta tcnica permite analisar os vrios multmeros do FvW. Utilizase um lisado de plaquetas ou o FvW j separado para discriminar os vrios multmeros com base no seu peso molecular. Estes so visualizados por tcnicas de autorradiografia aps incubao com anticorpos anti FvW marcado com125 ou por marcao com imunoperoxidase ou fosfatase alcalina1. A electroforese dos multmeros do FvW realiza-se apenas em laboratrios de referncia. Assim, em presena de um doente com histria de hemorragias mucocutneas frequentes, surgindo ou no aps traumatismo, e aps colheita de histria pessoal e familiar detalhada, importante pedir o doseamento de Ag FvW, FVIII, RiCof e de RIPA. Com estes dados geralmente possvel confirmar ou excluir o diagnstico de DvW. H que caracterizar, em seguida, o subtipo de DvW, para poder decidir qual a abordagem teraputica mais adequada. Para isso, so de particular utilidade as razes entre RiCof e Ag FvW e entre FVIII e Ag FvW, bem como a anlise multimrica do FvW. De salientar que o subtipo 2N no pode ser diagnosticado atravs de testes laboratoriais especficos de rotina e que o tipo 2M inclui uma pequena percentagem de doentes que poder manifestar alteraes similares ao tipo 2A, apesar de ter uma anlise multimrica normal e apenas uma afinidade do FvW para a GpIb diminuda4 . O diagnstico pr-natal da DvW j possvel atravs de anlise gentica22 .

Teraputica
Vrias so as teraputicas que se podem usar no tratamento da DvW. Por um lado podemos tentar substituir o factor em dfice ou mesmo os multmeros em falta, por outro podemos tentar induzir a produo de FvW atravs do uso de substncias como a desmopressina. Ambos os tipos de teraputicas tm vantagens e desvantagens e a escolha do tipo de tratamento depende do subtipo da doena e do objectivo imediato da teraputica. Independentemente do tipo de tratamento muito importante transmitir a estes doentes medidas profilcticas que incluem aconselhamento da no ingesto de anti inflamtrios no esteroides, de recorrerem ao mdico assistente sempre que lhe seja proposto realizao de manobras invasivas, de evitarem desportos radicais e aconselhamento gentico e estudo da famlia. Desmopressina (1-desamino-8-D-arginina vasopressina, DDAVP). um derivado da hormona antidiurtica (HAD) no tratamento da hemofilia A, da doena de von Willebrand e noutras doenas da hemstase associadas a

Aglutinao plaquetria induzida pela ristocetina (RIPA). Este teste difere do anterior pois
avalia a capacidade de concentraes crescentes de ristocetina aglutinarem plaquetas, na presena de FvW. Assim, em doentes com alteraes quantitativas de FvW (tipo 1), a aglutinao plaquetria pode ser normal se usarmos concentraes de ristocetina superiores a 1,2 mg/dl1 e a RIPA est normal ou diminuda. Em variantes da doena como a 2B ou a pseudo DvW (em que existe maior afinidade do FvW para a GpIb ou vice-versa, respectivamente), as plaquetas aglutinam-se espontaneamente ou com concentraes de ristocetina apenas de 0,2 a 0,7 mg/dl1 e a RIPA est aumentada. Em concentraes to baixas o plasma normal rico em plaquetas no promove a aglutinao. Na variante 2A os valores de RiCof e da RIPA so ambos muito

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Tabela 1

Indicao estabelecida DvW tipo 1 com contagem plaquetria normal DvW tipo 2N

Indicao possvel DvW tipo 1 com trombocitopenia DvW tipo 2A DvW tipo 2B

Indicao duvidosa DvW tipo 3 Pseudo DvW

Indicaes do uso da desmopressina

disfunes hepticas e renais, defeitos congnitos ou adquiridos do funcionamento das plaquetas e outros 23. A desmopressina induz um aumento dos nveis de factor VIII e FvW por actividade ps-traducional e leva libertao de FvW dos locais de armazenamento intracelular. No induz aumento da presso arterial, vasoconstrio, contraco uterina ou gastro intestinal, sendo bem tolerada pelos doentes 23 . Para alm disso, o uso da desmopressina no est associado a infeces virais e o produto comercializado em vrias formulaes (e.v., subcutnea ou intranasal) com um custo relativamente baixo. Nos doentes com o tipo 1 de doena existe um aumento em 2 a 3 vezes na actividade do FvW e do factor VIII e encurtamento do tempo de hemorragia 15 a 20 minutos aps a administrao endovenosa (e.v.) de DDAVP (0.2 a 0.3 g/Kg de peso em 100 cc de soro fisiolgico durante 30 minutos). As administraes cutneas so realizadas com as mesmas doses que as e.v., mas cada injeco s deve ter no mximo 1,5 ml/local de picada, o que implica que cada tratamento seja de aproximadamente 4 injeces s.c. As administraes intranasais devem ser feitas com a soluo de 1,5 mg/ml numa dose de 150 mg (75 mg por narina), o que equivale dose de 0,2 g/Kg de peso endovenosa. Devido ao risco de hiponatremia a administrao de DDAVP s deve ser efectuada uma vez por dia e o doseamento de sdio deve ser vigiado diariamente se o tratamento for feito em dias consecutivos24 . O grau de indicao do uso de DDAVP varia com os tipos de doena de vW 23, 25 (Tabela1) controverso o uso de DDAVP no tipo 2B de DvW e na pseudo DvW, pelo risco de potencial agregao plaquetria e, subsequentemente, trombocitopenia 24,26. No entanto, existem referncias a alguns doentes com estes tipos de DvW que responderam a DDAVP 23 . No caso do tipo 3 de DvW o uso da desmopressina no tem geralmente vantagens 5,24, pois no existe FvW circulante ou intracelular capaz de ser libertado ou existe em nveis muito reduzidos; no entanto, foram j descritos casos de doentes com DvW severa, autossmica recessiva, que responderam teraputica com DDAVP 27 .

Outras teraputicas. Na DvW pode ainda utilizarse: concentrados pasteurizados e intermediamente purificados de factor VIII (Humate-P) que contm multmeros de alto peso molecular de FvW. Os concentrados altamente purificados de factor VIII no contm FvW, crioprecipitados, i.e., fraces de plasma que contm factor VIII, FvW, fibrinognio e fibronectina. Esta teraputica acarreta riscos de infeco viral (como hepatites e HIV), devendo a sua utilizao ser limitada a situaes em que no estejam disponveis concentrados plasmticos contendo FvW1,4,5,25, agentes hormonais progestagnicos e outros, como agentes hemostticos locais inibidores da fibrinlise ou concentrados de plaquetas. Em resumo, as teraputicas disponveis e com melhor resposta para cada tipo de doena so as seguintes: Tipo 1 de DvW DDAVP SubTipos 2 humate P ou crioprecipitados Tipo 3 humate P ou crioprecipitados + DDAVP Tipo plaquetrio concentrado de plaquetas Doena de von Willebrand adquirida
A doena de von Willebrand adquirida (DvWA) surge subitamente, no associada a histria familiar ou pessoal anterior e afectando igualmente ambos os sexos. uma situao rara 28 ao contrrio da DvW congnita e est associada a diversas patologias 29 . A primeira descrio de DvWA foi provavelmente reportada por Simone et al em 196830, que descreveram um caso associado a lupus eritematoso disseminado. Desde ento foram reportados j cerca de 200 casos29 . As manifestaes clnicas so ligeiras a moderadas, caracterizando-se por hemorragias mucocutanas (em particular epistaxis, gengivorragias e hemorragias gastrintestinais) e hemorragias secundrias a traumatismos e actos cirrgicos 29 . No entanto, h casos em que a hemorragia moderada a severa. A DvWA surge associada a diversas patologias (Tabela2). A associao mais frequente com gamapatias monoclonais de significado indeterminado28,29. O controlo da DvWA depende da resoluo da doena

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Tabela 2
Doenas linfides leucemias linfticas crnicas linfomas no Hodgkin Gamapatias monoclonais mieloma mltiplo macroglobulinemia MGUS Doenas mieloproliferativas policitemia vera trombocitemia essencial Lleucemia mielide crnica mielofibrose Tumores tumor de Wilms tumor de Grawitz astrocitoma cancro gstrico cancro do pulmo hiperplasia prosttica Doenas autoimunes lupus eritematoso disseminado Doena mista do tecido conjuntivo esclerodermia doena de Sjgren doena enxerto contra hospedeitro Doenas do tecido conjuntivo angiodisplasia/telangiectasia doena de Ehlers-Dahlos Hemoglobinopatias talassemias anemia das clulas falciformes anemia hemoltica Medicamentos ciprofloxacina griseofulvina tetraciclina hidroxietil amido pesticidas cido valprico uso prolongado de factor VIII recombinado teraputica tromboltica Stress mecnico defeitos valvulares congnitos tenso tangencial vascular aumentada Doenas metablicas/hormonais hipotiroidismo diabetes mellitus doenas de acumulao de glicognio uremia amiloidose

Patologias associadas a DvWA (adaptada da referncia 29)

de base. No entanto, no possvel prever quais os doentes que tero uma boa resposta ao tratamento da patologia de base e/ou DDAVP 31 . Existem vrias hipteses fisiopatolgicos que explicam estas associaes 28,29. Dividem-se elas em dois grandes grupos: 1. DvWA induzida por auto anticorpos; 2. DvWA no induzida por anticorpos.

DvWA induzida por anticorpos.

Os anticorpos que inibem regies, activos na molcula do FvW, denominam-se anticorpos neutralizadores. Aqueles que reagem com centros no funcionantes do FvW so designados anticorpos no neutralizadores 14,29. A ligao destes anticorpos ao FvW resulta num catabolismo acelerado, com eliminao de multmeros do FvW28 .

Em cerca de 20% dos casos de DvWA associada a gamapatias monoclonais e/ou a doenas linfides possvel demonstrar, in vitro, um inibidor do FvW29. Os anticorpos so maioritariamente IgG ou IgA 28,29 e associam-se frequentemente existncia de paraprotena, mas tal pode no acontecer29 . No caso da associao com angiodisplasia parece ser a inactivao funcional do FvW mediada por anticorpos o principal factor fisiopatolgico da doena32 .

DvWA no induzida por anticorpos.

Na ausncia de anticorpos anti FvW vrios mecanismos podem ser responsveis pela DvWA: 1. diminuio da sntese de FvW 2. defeitos de libertao das reservas endoteliais

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3. adsoro/absoro de FvW pelas clulas malignas 4. protelise do FvW plasmtico 5. precipitao do FvW A diminuio da sntese do FvW pelas clulas endoteliais tem sido o mecanismo mais frequentemente incriminado na patognese da DvWA associada a hipotiroidismo 33 . A adsoro (adeso de uma protena extracelular superfcie membranar de uma clula) e a absoro (incorporao de uma protena extracelular dentro de uma clula) de FvW plasmtico em clulas malignas parece ser um dos mecanismos que induz DvWA associada a doenas malignas. Este facto facilitado pela expresso aberrante de glicoprotena Ib (CD42) superfcie de algumas clulas tumorais 14,29,34. Outro mecanismo que promove o desaparecimento do FvW plasmtico a sua protelise, mecanismo muitas vezes presente em doenas mieloproliferativas 29. Este mecanismo pode tambm estar implicado na DvWA aps citorreduo teraputica, aps tratamento antibitico com ciprofloxacina e em casos de diabetes mellitus com mau controlo glicmico29 . A infuso de grandes concentraes de FVIII purificado (como nos casos de hemofilia A) pode levar a DvWA por depleco das reservas de FvW 35 . Devido frequente associao entre gamapatia monoclonal e DvWA, deve realizar-se uma electroforese de protenas sricas e imunoelectroforese em doentes com suspeita de DvWA 28 . Em casos de doenas linfoproliferativas pode fazer-se, por citometria de fluxo, anlise de expresso aberrante de FvW ou GpIb superficie dos linfocitos do sangue perifrico28 . Deve tentar-se sempre a identificao de um anticorpo anti FvW. Para isso realizam-se testes chamados de mistura, em que se junta plasma do doente com plasma normal, com o objectivo de tentar corrigir os nveis de FvW e excluir a presena de um possvel inibidor do FvW no plasma do doente. Estes testes tm, no entanto, problemas tcnicos vrios e o resultado por vezes errneo29 .

Tratamento da DvWA.
Tm sido propostos e utilizados vrios tipos de tratamento de acordo com a patologia qual se associa a DvWA, apesar de sabido que o tratamento da DvWA o tratamento da patologia de base. Estes tratamentos podem incluir tratamento do tumor primrio com resseco cirrgica, quimioterapia ou radioterapia, substituio hormonal, reparao cirurgica valvular, suspenso de frmacos, citorreduo se existe trombocitose28,29,36. Pode ainda tentarse uma teraputica de substituio do FvW, atravs da infuso de concentrados de FvW/FVIII, de crioprecipitado, ou atravs de estimulao da libertao endotelial de FvW com DDAVP2,14,19. Muitas vezes os doentes tornam-se refractrios a estas teraputicas, havendo ainda a possibilidade de utilizar imunoglobulina humana intravenosa (IgIv)28,29,31,35,36,37 ou imunossupresso com corticosterides ou ciclofosfamida14,29,37. O tratamento com IgIv parece ter vantagens se usado de uma forma prolongada36, em casos de sndroma de von Willebrand adquirido associada a gamapatia monoclonal de significado indeterminado. Ao contrrio da DvW congnita, a DvWA uma situao rara, com diagnstico difcil e muitas vezes com teraputicas cujos resultados so pouco satisfatrios. A associao com gamapatias monoclonais prevalece sobre as restantes associaes e torna esta situao uma das etiologias a considerar no caso de hemorragias nestes doentes.

Diagnstico de DvWA.
Deve suspeitar-se de DvWA, ou incluir esta patologia no diagnstico diferencial de doentes com histria recente de hemorragias, na ausncia de doena hemorrgica familiar ou congnita, especialmente se esses doentes tm outras patologias que se associam a DvWA (Tabela 2). Nestes casos, deve iniciar-se a investigao laboratorial com um estudo da coagulao que inclua o tempo de hemorragia, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial activado e contagem de clulas do sangue perifrico28,29. De notar que o tempo de hemorragia de Ivy um teste com baixa sensibilidade e especificidade e de difcil padronizao28, pelo que um valor normal no exclu a doena. Deve seguir-se a investigao laboratorial com doseamento de FVIII, RiCof , RIPA e doseamento do Ag FvW14,28,29. O Ag FvW pode estar normal ou ligeiramente diminudo enquanto a actividade funcional de FvW, dada pelo valor do RiCof e RIPA, est tipicamente diminuda ou mesmo ausente29 . Uma anlise da distribuio multimrica do FvW pode ser til, especialmente em situaes em que h valores do cofactor da ristocetina e do Ag FvW discordantes entre si, o que sugere diminuio dos multmeros de maior peso molecular29. Este o padro mais comum na DvWA (tipo 2), podendo ocasionalmente surgir um padro tipo 129 . Em muitos casos no possvel a distino laboratorial entre DvWA e DvW congnita28. No entanto, testes que quantificam os nveis de propptidos de FvW permitem, na maioria das vezes, distinguir as duas formas, pois na primeira verifica-se um aumento compensatrio de propptido do FvW 29 .

Concluso
A DvW uma patologia que, dada a sua prevalncia, deve ser includa no diagnstico diferencial dos quadros clnicos que se apresentam com hemorragias mucocutneas repetidas. uma situao na maioria das vezes pouco grave, mas que deve ser acompanhada pelo mdico, a fim de se prevenir situaes potencialmente perigosas para o doente. importante que o clnico conhea os mecanismos implicados na fisiopatologia da doena, de modo a conduzir correctamente o processo diagnstico e a escolher as teraputicas que melhor se adaptam a cada subtipo da doena. De salientar que as propostas teraputicas devem adequar-se ao estilo de vida do doente. Este dever modificar as suas actividades de modo a evitar situaes de risco de hemorragia.

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Bibliografia
1. Beutler et al. Williams Hematology, 5 edio. Mc Graw Hill. 2. Rodeghiero F, Castman G, Dini E. Epidemiological investigation of the prevalence of von Willebrands Disease. Blood 1987; 69(2): 454-459. 3. Sadler JE, Gralnick HR: Commentary: A New Classification for von Willebrand Disease. Blood 84(3): 676-679, 1994. 4. Lee R, et al. Wintrobes Clinical Hematology 1999. 5. Perutelli P, Biglino P, Mori P. von Willebrand Factor: Biological Functions and Molecular Defects. Pediatric Hematology and Oncology 1997;14: 499-152. 6. Vlot AJ, Koppelman SJ, Meijers JCM, Damas C, van der Berg HM, Bouma BN, Sixma JJ, Willems GM. Kinetics of Factor VIII-von Willebrand Factor Association. Blood 1996;87(5): 1809-1816. 7. Federici AB, Bader R, Pagani S, Colibretti ML, De Marco L, Mannucci M. Binding of von Willebrand factor to glycoproteins Ib and IIb/IIIa complex: affinity is related to multimeric size. Br J Haematol 1989;73: 93-99. 8. Tsai HM. Physiologic Cleavage of von Willebrand Factor by a Plasma Protease Is Dependent on Its Conformation and Requires Calcium Ion. Blood 1996;87(10): 4235-4244. 9. Tsai HM, Sussman II, Nagel RL. Shear Stress Enhances the Proteolysis of von Willebrand Factor in Normal Plasma. Blood 1994;83(8): 2175-2179. 10. Furlas M, Robles R, Lamia B. Partial Purification and Characterization of a Protease from Human Plasma cleaving von Willebrand factor to Fragments Produced by in vivo Proteolysis. Blood 1996;87(10): 4223-4234. 11. Jenkins PV, Pasi KJ, Perkins SJ. Molecular Modeling of Ligand and Mutation Sites of the Type A Domains of Human von Willebrand Factor and their Relevance to von Willebrands Disease. Blood 1998;91(6): 2032-2044. 12. Goto S, Salomon DR, Ikeda Y, Ruggeri ZM. Characterization of the Unique Mechanism Mediating the Shear-dependent Binding of Soluble von Willebrand Factor to Platelets. J Biol Chem 1995;270: 23352-23361. 13. Lankhof H, Damas C, Schiphorst ME, Ijsseldijk MJW, Bracke M, Sixma JJ, Vink T, Groot PG. Functional Studies on Platelet Adhesion With Recombinant von Willebrand Factor Type 2B Mutants R543Q and R543W Under Conditions of Flow. Blood 1997;89(8): 2766-2772. 14. Rinder MR, Richard RE, Rinder HM. Acquired von Willebrands Disease: A Concise Review. Am J Hematol 1997;54: 139-145. 15. Ross JM, McIntire LV, Moake JL, Rand JH. Platelet adhesion and aggregation on human type VI collagen surfaces under physiological flow conditions. Blood 1995;85(7): 1826-1835. 16. Jorieux S, Gaucher C, Goudemand J, Mazurier C. A Novel mutation in the D3 Domain of von Willebrand Factor Markedly Decreases Its Ability to Bind factor VIII and Affects Its Multimerization. Blood 1998;92(12): 4663-4670. 17. Kadir RA, Economides DL, Sabin CA, Owens D, Lee CA. Frequency of inherited bleeding disorders in women with menorrhagia. Lancet 1998;351: 485-489. 18. Sandler JE. A revised classification of von Willebrand disease For the Subcommittee on von Willebrand factor of the Scientific and Standardization Committee Society on Thrombosis and Haemostasis. Trom. Haemostasis 1994; 71: 520-525. 19. Moriki T, Murata M, Kitaguchi T, Anbo H, Handa M, Watanabe K, Takahashi H, Ikeda Y. Expression and Funtional Characteriration of na Abnormal Platelet Membrane Glycoprotein Iba (Met 239 Val) Reported in Patients With Platelet-Type von Willebrand Disease. Blood 1997;90(2): 698-705. 20. Abildgaard CF, Suzuki Z, Harrison J, Jefcoat K, Zimmerman TS. Serial Studies in von Willebrands Disease: Variability Versus Variants. Blood 1980;56(4): 712-716. 21. Veyradier A, Fressinaud E, Meyer D. Laboratory diagnosis of von Willebrand disease. Int J Clin Lab Res1998 ; 28(4): 201-210. 22. Goodeve AC. Laboratory methods for the genetic diagnosis of bleeding disorders. Clin Lab Haematol 1998;20(1): 3-19 . 23. Mannucci PM. Desmopressin (DDAVP) in the Treatment of Bleeding Disorders: The First 20 Years. Blood 1997;90(7): 25152525. 24. Hoffman et al. Hematology Basic Principles and Practice. 3 Edio. Churchill Livingston. 25. P. M. Mannucci et al: Treatment of von Willebrands Disease. J Intern Med Suppl 1997;740: 129-132. 26. Holmberg L, Nilsson IM, Borge L, Gunnarsson M, Sjorin E. Platelet Aggregation Induced By 5-Desamino-8-D-Arginine Vasopressin (DDAVP) in von Willebrands Disease. N Engl J Med 1983;309: 816-821. 27. Castaman G, Lattuada A, Mannucci PM, Rodeghiero F. Factor VIII:C increases after desmopressin in a subgroup of patients with recessive severe von Willebrand disease. Br J Haemtol 1995;89(5): 147-151 . 28. Tefferi A, Nichols WL. Acquired von Willebrand Disease: Concise Review of Ocurrence, Diagnosis, Pathogenesis, and Treatment. Am J Med 1997;103: 536-540. 29. Genderen PJJ, Michiels JJ. Acquired von Willebrand disease. Bailires Clinical Haematology 1998;11(2): 319-330. 30. Simone JV, Cornet JA, Abildgaard CF. Adquired von Willebrands syndrome in Systemic Lupus Erythematous. Blood 1968;31: 806812. 31. Mohri H, Motomura S, Kanamori H, Matsuzaki M, Watanabe SI, Maruta A, Kodama F, Okubo T. Clinical Significance of Inhibitors in Acquired von Willebrand Syndrome. Blood 1998; 91(10): 36233629. 32 . Inbal A, Bank I, Zivelin A, Varon D, Dardik R, Shapiro R, Rosenthal E, Shenkman B. Acquired von Willebrand disease in a patient with angiodysplasia resulting from immune-mediated clearance of von Willebrand factor. Br J Haematol 1997;96: 579-582. 33. Dalton RG, Savidge GF, Matthews KB, Dewar MS, Kernoff PB, Greaves M. Hypothyroidism as a cause of Adquired von Willebrands Disease. The lancet 1987 ; 2: 1007-1009. 34. Scrobohaci ML, Daniel MT, Levy Y, Marolleau JP, Brouet JC. Expression of GpIb on plasma cells in a patient with monoclonal IgG and acquired von Willebrand disease. Br J Haematol 1993;84: 471-475. 35. Rock G, Adamkiewicz T, Blanchette V, Pson A, Sparling C. Acquired von Willebrand factor deficiency during high-dose infusion of recombinant factor VIII. Br J Haematol 1996; 93(3): 684-687. 36. Federici AB, Stabile F, Castaman G, Canciani MT, Mannucci PM. Treatment of Acquired von Willebrand Syndrome in Patients With Monoclonal Gammapathy of Uncertain Significance: Comparison of Three Different Therapeutic Approaches. Blood 1998; 92(8): 2707-2711. 37. Alhumood SA, Devine DV, Lawson L, Nantel SH, Carter CJ. Idiopathic immune-mediated Acquired von Willebrands Disease in a patient with angiodysplasia: demonstration of na unusual inhibitor causing a functional defect and a rapid clearence of von Willebrand factor. Am J Hemat 1990; 60(2): 151-157.

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