Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
OconceitodeTolerncia nocontextodaImunopatologia
ISCSN,CESPU
22052012
DefiniesdeTolernciaimunolgica
http://dicionario.sensagent.com/tolerncia+imunolgica/ptpt/
http://wapedia.mobi/pt/Tolerncia_imunolgica
http://pt.wikipedia.org/wiki/Tolerncia_imunolgica
Tolernciaimunolgica oprocessopeloqualosistemaimunolgiconoatacaoantigenio.
Definiocorreta
TOLERNCIA IMUNOLGICA
AUSNCIADEUMARESPOSTADOSISTEMAIMUNOLGICO(ADAPTATIVO)QUE VISEAELIMINAODEUMANTIGNIO
DC
T cell NK cell
- TOLERNCIA -
Clulas
Tolernciaimunolgicaumestadodenorespostaaoprprioouself
4
ISCSN,CESPU
22052012
DC
T cell NK cell
- TOLERNCIA -
Clulas Tumorais
IMUNOLOGIA TUMORAL
Clulas Tumorais
Clulas Tumorais
Ainduodetolernciacomeacedo mascontinuapormuitosanos
TOLERNCIA CENTRAL
TOLERNCIA PERIFRICA
ISCSN,CESPU
22052012
PERIFERIA
TIMO
MEDULA SSEA
TolernciaCentral
Ocorrenosrgoslinfidesprimrios duranteodesenvolvimentodoslinfcitosTedos linfcitosB Consistenadeleooueliminao clonalde linfcitosTeBpotencialmenteautoreactivos atravsdeprocessosdeseleconegativa
ISCSN,CESPU
22052012
Osmecanismosdetolernciacentralsoimperfeitos
Precursor hematopietico
Seleco positiva
Seleco negativa
TIMO PERIFERIA
Alguns linfcitos T escapam seleco negativa e saem periferia
TolernciaPerifrica
TolernciaPerifrica
10
ISCSN,CESPU
22052012
11
12
ISCSN,CESPU
22052012
KIR
IL-10, TGF-
IL-10, TGF-
13
14
ISCSN,CESPU
22052012
15
ClulasDendrticasTolerognicas
DC tolerognica
IL-10 CTLA-4
TGF- CD95L
16
ISCSN,CESPU
22052012
ClulasDendrticas:umanotciaquefoinotcia
http://science.cancerresearchuk.org/research/whoandwhatwefund/browsebylocation/london/londonresearchinstitute/caetanoreisesousa591
17
Tolernciaimunolgicaduranteagravidez
A imagem mostra linfcitos Treg identificados atravs da expresso de Foxp3 no tero de um ratinho durante a gravidez. gravidez
Os linfcitos Treg presentes no tero so responsveis pela ausncia de respostas imunolgicas mediadas por linfcitos Th1 e Tc1 da me contra o feto.
18
ISCSN,CESPU
22052012
Trofoblasto:efeitosbiolgicosnosistemaimunolgico
PNAS 2008;105:15819-15824
Aplacenta: umsitioimunoprivilegiado
Os trofoblastos expressam receptores de superfcie (sobretudo HLAG) assim como molculas solveis (sobretudo TGF ) que contribuem para tornar a placenta (e o feto) feto um lugar imunoprivilegiado, promovendo o desenvolvimento do feto na interface maternofetal.
Hunt et al. The FASEB Journal. 2005;19:681-693.
19
Trofoblasto:efeitosbiolgicosnosistemaimunolgico
ISCSN,CESPU
10
22052012
ReceptoresdelinfcitosNK
Localizao CD CD16 CD160 CD244 CD336 CD337 CD56 CD57 CD314 CD94 CD159 CD69 CD161 CD85 CD158 CD158 CD305 CD89 CD335 CD328 CD66 Outros Nomes FcRIIIA BY55 2B4 NKp44 p NKp30 NCAM HNK1 NKG2D KRLD1 NKG2 AIM NKRP1A LILR,ILT KIRL KIRS LAIR1 FcR NKp46 SIGLEC7 CEACAM Famlia Ig Ig Ig Ig g Ig Ig Ig LectinaC LectinaC LectinaC LectinaC LectinaC Ig Ig Ig Ig Ig Ig Ig Ig Funo Activador Activador Activador Activador Activador ? ? Activador Inibidor Activador ? Activador Inibidor Inibidor Activador Inibidor Activador Activador Inibidor Inibidor Ligando IgG CD155 CD48 Proteoglicanos g B7H6 ? ? MICA,B,ULBP15 HLAE HLAE ? LLT1 HLAA,B,C,E,F,G,UL18 HLAA,B,C,G HLAA,B,C Colagnio IgA Hemaglutininaviral, Proteoglicanos cidoSilico CEACAM
21
Cromossoma1
Cromossoma6 Cromossoma11
Cromossoma12 (ComplexoNKC)
Cromossoma19 (ComplexoLRC)
PropriedadestolerognicasdasmolculadeHLAG
22
ISCSN,CESPU
11
22052012
PropriedadestolerognicasdasmolculadeHLAG
TROFOBLASTO
23
Modelopropostoparaainduodetolerncianaplacenta
Duranteumagestaonormalostrofoblastoscontribuemparamanterumambiente tolerognico caracterizadopelapresenadeclulasdendrticastolerognicaselinfcitosTreg.
24
ISCSN,CESPU
12
22052012
Modelopropostoparaainduodetolerncianaplacenta
Duranteumaperdagestacionalostrofoblastosnofuncionamcorrectamente,peloquesedesenvolveumambiente inflamatrio,caracterizadopelapresenadelinfcitosNKprodutoresdeIFN emacrfagosprodutoresdeTNF, oqueresultanaactivaodeclulasdendrticasenaproduodeoutrascitocinasproinflamatrias,comoaIL12
25
AssociaoentrelinfcitosTregeagravidez
DeficinciasnaquantidadedelinfcitosTrege/ounasuafunosupressoraesto associadascomainfertilidade,abortosespontneosrecorrentesepreeclampsia
26
Guerin L R et al. Hum. Reprod. Update 2009;15:517-535
ISCSN,CESPU
13
22052012
27
AUTOIMUNIDADE
Incapacidadedediscriminarentreoprprio donoprprio (self)(nonself) Aperdadetolernciaimunolgica
28
ISCSN,CESPU
14
22052012
Autoimunidade:
MECANISMOSPROPOSTOSPARAAPERDADETOLERNCIA
MutaesnofactordetranscrioAIRE
MimetismoMolecular semelhanaentreprotenasdeagentes
LibertaodeAgnormalmente sequestrados
infecciososeprotenashumanas
ExpressodeMHCIIinapropriada
29
OfactordetranscrioAIRE:AutoImmune REgulator
OfactordetranscrioAIREpromoveatranscriodegenesemnumerososlocaiscromossmicosnas clulasepiteliaisdotimodazonamedular(mEC),aumentandoaexpressodegenesquenormalmente apenasseriamexpressosemtecidosperifricosespecficos.
30
ISCSN,CESPU
15
22052012
Mimetismomolecular
Omimetismomolecularoumolecularmimicry definidocomoapossibilidadetericadequesemelhanas entresequnciasaminoacdicasentreantigniosestranhoseprpriossejamsuficientesparalevaractivao cruzada delinfcitosTeBautoreactivosporantigniosderivadosdeagentespatognicos UmlinfcitoTCD4+potencialmenteautoreactivo, possuindoumTCRquepodereconhecerquerum pptido p p exgeno g (viral) ( )quer q umpptido p p prprio, p p , activadoporumpptidoviral. EstelinfcitoTCD4+,potencialmenteautoreactivo, almdemediarumarespostaantiviral,podertambm mediarrespostasautoimunescontratecidosprprios. Estefenmenofoidenominadomimetismomolecular.
APC,clulaapresentadoradeantignio MHC,complexomajordehistocompatibilidade TCR,receptordaclulaT
31
Mimetismomolecularentreantigniosdeagentespatognicoseprprios
Doena
Febre reumtica (miocardite) Sndrome GuillainBarr Miastenia gravis Diabetes tipo I Esclerose mltipla
Microrganismo
Estreptococo Clostridium jejuni Poliovrus Vrus do Papiloma Vrus de Epstein Barr Vrus da Hepatite B Vrus da Gripe A Vrus da Hepatite B DTP BCG DTP
Autoantignio
Miosina cardaca Ganglisidos humanos Receptor da acetilcolina Receptor da insulina Protena mielnica bsica (MBP) Glicoprotena mielnica dos oligodendrcitos (MOG) Filagrina Pptidos citrulinados Filagrina Pptidos citrulinados
Artrite reumatide
Artrite reactiva
DPT:difteria+ttano+toseconvulsa
32
ISCSN,CESPU
16
22052012
Mimetismomolecularedoenasautoimunes:aESCLEROSEMULTIPLA
33
Mimetismomolecularedoenasautoimunes:asVACINAS
34
ISCSN,CESPU
17
22052012
ESCLEROSE MLTIPLA
Esclerose Mltipla: doena neurodegenerativa que resulta na destruio dos neurnios responsveis pela conduo dos impulsos nervosos que controlam todos os movimentos conscientes e inconscientes do organismo. Autoantignio: mielina, uma substncia constituda por protenas e gorduras que reveste e isola as fibras nervosas.
a)
b)
INTERVENIENTES
LinfcitosTh1recrutadosdaperiferiaqueactivamM causainflamaodoSNC LinfcitosTc1 citotxicosrecrutadosdaperiferiaqueirodestruirabainhademielina.
35
36
ISCSN,CESPU
18
22052012
MIASTENIA GRAVIS
Miasteniagravis:doenaneuromuscularquecausafadigaefraqueza,causadaestaltimaporum defeitonatransmissodosimpulsosdosnervosparaosmsculos. Autoantignio:oreceptordaacetilcolina
INTERVENIENTES
LinfcitosTc1ouTCD8+citotxicos:produodeIFN eTNF. LinfcitosBprodutoresdeautoanticorpos:induodeADCC OslinfcitosTc1eosautoAcsreagemcontraasclulasbetado pncreas,produtorasdeinsulina,easdestroem. relaoentreadiabetesedoenaperiodontal
38
ISCSN,CESPU
19
22052012
ARTRITE REUMATIDE
Artritereumatide:doenacaracterizadapelainflamaodosinvioeedestruiodacartilagem dasarticulaes. Autoantignio:pptidoscitrulinados comoafilagrina poderoestarenvolvidos.
INTERVENIENTES
LinfcitosBprodutoresdeautoanticorpos IgM(conhecidoscomofactorreumatide)contra imunoglobulinasIgG.OsimunocomplexosIgMIgG depositamsenasarticulaeseactivamo complemento. LinfcitosTh1queactivamM inflamaodamembranasinovialedestruiodacartilagem eosso.
39
ESPONDILITE ANQUILOSANTE
EspondiliteAnquilosante: doenainflamatriacrnicaqueafectasobretudoasarticulaesdacoluna vertebral.Pertencefamliadasespondiloartropatias,doenascaracterizadaspelainflamaodas vrtebras.AEspondiliteAnquilosanteestfortementeassociadapresenadamolculadeHLAB27 (95%dosdoentesapresentamoaleloHLAB27). Autoantignio:desconhecido
INTERVENIENTES
LinfcitosT(Tc1,Th1eTh17)eNKautoreactivos causamdestruiodotecidovertebral. Macrfagoseclulasdendrticasativadas causaminflamaoedestruiodetecido
40
ISCSN,CESPU
20
22052012
Dependente do Antignio
Pptido Artritognico A t it i
Mimetismo Molecular
Independente do Antignio
Misfoldingde molculasHLAB27
Retardamentonaformaodemolculasde HLAB27noRE
Acumulaodemolculas HLAB27noRE;inflamao
Formaodepontesdissulfuretoentre cadeiasHLAB27pesadas
Reatividadeentredmeros deHLAB27erecetoresNK
41
42
ISCSN,CESPU
21
22052012
Tam LS et al. (2010) Pathogenesis of ankylosing spondylitis. Nat. Rev. Rheumatol. 6:399-405
43
44
ISCSN,CESPU
22