UNIVERSIDADE TCNICA DE LISBOA

Faculdade de Medicina Veterinria

BIOMARCADORES CARDACOS EM MEDICINA VETERINRIA UTILIDADE DO NTproBNP NA DETECO DE CARDIOMIOPATIA HIPERTRFICA FELINA

Jessica Chanel Gis Ribeiro

CONSTITUIO DO JRI Doutor Jos Paulo Pacheco Sales Lus Doutor Antnio Jos de Freitas Duarte Doutora Anabela de Sousa Santos da Silva Moreira Dr. Maria Joo Dinis da Fonseca

ORIENTADORA Dr. Maria Joo Dinis da Fonseca

CO-ORIENTADORA Doutora Anabela de Sousa Santos da Silva Moreira

2010 LISBOA

UNIVERSIDADE TCNICA DE LISBOA

Faculdade de Medicina Veterinria

BIOMARCADORES CARDACOS EM MEDICINA VETERINRIA UTILIDADE DO NTproBNP NA DETECO DE CARDIOMIOPATIA HIPERTRFICA FELINA

Jessica Chanel Gis Ribeiro

DISSERTAO DE MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA VETERINRIA

CONSTITUIO DO JRI Doutor Jos Paulo Pacheco Sales Lus Doutor Antnio Jos de Freitas Duarte Doutora Anabela de Sousa Santos da Silva Moreira Dr. Maria Joo Dinis da Fonseca

ORIENTADORA Dr. Maria Joo Dinis da Fonseca

CO-ORIENTADORA Doutora Anabela de Sousa Santos da Silva Moreira

2010 LISBOA

DECLARAO

Nome ________________________________________________________________ Endereo electrnico ______________________Telefone __________/__________ Nmero do Bilhete de Identidade__________________________ Ttulo: Dissertao Tese ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ Orientadores ___________________________________________________________________ _________________________________________Ano de concluso____________ Designao do Mestrado ou do ramo de conhecimento do Doutoramento ___________________________________________________________________

AUTORIZADA A REPRODUO INTEGRAL DESTA TESE/TRABALHO APENAS PARA EFEITOS DE INVESTIGAO, MEDIANTE DECLARAO ESCRITA DO INTERESSADO, QUE A TAL SE COMPROMETE.

Faculdade de Medicina Veterinria da UTL, ___/___/_____

Assinatura:______________________________________________________________

Para realizar grandes conquistas, devemos no apenas agir, mas tambm sonhar; no apenas planejar, mas tambm acreditar." Anatole France

Por terem sempre acreditado em mim e fazerem-me acreditar, este trabalho dedicado aos meus pais e irm, que sempre foram e sempre sero o meu porto de abrigo.

Agradecimentos Dr. Maria Joo Dinis da Fonseca, por me ter concedido a oportunidade de estagiar no Hospital Veterinrio do Restelo (HVR), por me ter orientado, auxiliado e incentivado durante o estgio e realizao desta dissertao.

Professora Doutora Anabela Moreira, minha co-orientadora e professora da Faculdade de Medicina Veterinria (Universidade Tcnica deLisboa), pelo empenho manifestado na reviso e formatao desta dissertao.

Ao Dr. Jorge Cid, director clnico do HVR, por me ter recebido de braos abertos no seu hospital, pela boa-disposio e pela demostrao de total disponibilidade para com os estagirios.

Ao Dr. Rui Mximo, por toda a ajuda, disponibilidade, transmisso de conhecimentos de cardiologia, e muito mais, pois sem o seu auxlio, este trabalho no teria sido possvel.

Dr. Marta Cipriano pelos conhecimentos de cardiologia transmitidos.

Dr. Marina Coelho, Dr. Ana Eiras e Dr. Paula Santos, pela pacincia em explicar minuciosamente cada ecografia assistida.

Dr. Ana Rita Figueiredo, pela ajuda prestada e ensinamentos transmitidos na rea laboratorial.

Dr. Catarina Archer, Dr. Sofia Zamith pela ajuda e apoio na rea do internamento do hospital.

Ao Dr. Diogo Magno, pela partilha de conhecimentos de oftalmologia e de clnica de animais exticos.

Ao Dr. Hugo Pereira, pela sabedoria partilhada sobre ortopedia e neurologia, principalmente na rea de cirurgia.

Ao Dr. Simo Nabais, pela transmisso de conhecimentos sobre animais exticos, pela excelente boa disposio e por tornar os turnos nocturnos muito mais animados e fceis de ultrapassar.

ii

 Dr. Maria Andrade e ao Dr. Miguel Ramos pela sabedoria partilhada nas reas de Deramatologia e Ortopedia, respectivamente.

Dr. Ctia Barneto, pelos conheciementos transmitidos, pela extrema simpatia, pacincia, disponibilidade e incentivo demonstrados.

A todas as enfermeiras e auxiliares do HVR, por toda a ajuda prestada ao longo de todo o estgio.

Aos meus colegas estagirios, Catarina, Ana, Z, Clara, Ins, Mary Jane, Cleo, Miguel, Z Branco e Jorge Lino, pelo companheirismo, pela diverso e bons momentos partilhados durante esta aventura no HVR.

Aos donos dos gatos e aos prprios pela disponibilidade e por me terem permitido recolher amostras para o meu estudo.

Ao Sr. William Barber, supervisor nos Laboratrios IDEXX nos Estados Unidos da Amrica, pela informao disponibilizada e artigos fornecidos.

Dr. Patrcia Domingues e ao Laboratrio de Anlises Clnicas Doutor Edgar Botelho Moniz pela realizao das anlises bioqumicas necessrias para este trabalho.

Ao Professor Doutor Paulo Pereira e Professora Doutora Orqudea Ribeiro pela ajuda na realizao da anlise estatstica do estudo presente nesta dissertao.

s minhas amigas da faculdade, Natalina, Mariazinha, Mimi, Tnia, Sofia e Rita por estes 6 anos de aventuras, de muito estudo, bons e maus momentos, cumplicidade e amizade, dentro e fora das paredes da faculdade.

Aos restantes colegas e amigos por todos os bons momentos e companheirismo e por terem tornado esta jornada mais enriquecedora.

minha Sasha, a cadela mais louca e com o feitio mais especial que j conheci at hoje, por manter viva todos os dias a minha paixo por animais.

Ao Ricardo, por me ter apoiado durante a realizao da dissertao ainda antes de se revelar a minha alma gmea, tornando os dias mais coloridos, por ser quem e por fazer parte de mim. iii

E como os ltimos so sempre os primeiros, o maior agradecimento vai para a minha famlia, por tudo!!

Aos meus avs pois, mesmo estando to longe, estiveram sempre perto e sempre me apoiaram e incentivaram durante o meu percurso acadmico.

Yolita, minha piolha, por estar sempre do meu lado em qualquer circunstncia da minha vida, por ser s a melhor irm do mundo.

minha Mum, no s melhor me do mundo mas tambm melhor amiga, por toda a coragem, pela educao que me deu, pelos valores, pelo amor e apoio incondicional, no s nesta etapa mas durante toda a minha vida.

Ao meu Daddy, o melhor pai do mundo, por todo o sacrifcio feito ao longo da vida em prol da famlia, por todo o amor, apoio, brincadeira e por estar sempre presente, mesmo passando muito tempo longe.

A todos vs que me ajudaram a concretizar este sonho, um sincero Muito Obrigada!!!

iv

RESUMO

Biomarcadores cardacos em Medicina Veterinria: utilidade do NT-proBNP na deteco de Cardiomiopatia Hipertrfica Felina A cardiomiopatia hipertrfica felina (CMH) a doena cardaca mais prevalente na clnica veterinria de felinos, caracterizando-se principalmente por uma hipertrofia a nvel do miocrdio, nomeadamente da parede ventricular esquerda e/ou do septo interventricular. Consequentemente, encontra-se afectado o fluxo sanguneo e a funo diastlica, podendo culminar no desenrolar de insuficincia cardaca congestiva ou at morte sbita. No entanto, muitos gatos possuem a doena mas no apresentam qualquer sinal clnico, sendo assintomticos durante muitos anos. O diagnstico desta doena feito aps excluso de outras causas secundrias no-cardacas de hipertrofia ventricular e o recurso mais eficaz, at ao momento, a ecocardiografia. Em Medicina Veterinria, actualmente, os biomarcadores cardacos como meio de diagnstico ainda so alvo de investigaes mas, devido ao interesse e suposta utilidade, estudos indicam que, num futuro prximo, podero ser ptimas ferramentas no auxlio ao despiste de doenas cardacas assintomticas, na monitorizao de pacientes e na determinao do prognstico do animal afectado. Esta dissertao visa abordar todos os aspectos relativos doena, aos biomarcadores cardacos, principalmente do NT-proBNP e, por fim, relatar um estudo efectuado com gatos com CMH. O objectivo foi analisar os valores de NT-proBNP sanguneos destes gatos, relacionando-os com caractersticas ecocardiogrficas e compar-los com os valores

obtidos num grupo controlo. Pretendeu-se, assim, contribuir para a determinao da utilidade deste marcador no diagnstico de cardiomiopatia hipertrfica. Aps o tratamento estatstico dos dados, concluiu-se que de facto, os parmetros ecocardiogrficos mais alterados em caso de CMH so a espessura da parede do ventrculo esquerdo e do septo interventricular, a relao entre o tamanho do trio esquerdo e aorta e o fluxo transmitral. Concluiu-se tambm que, no grupo controlo, no se verifica nenhuma relao significativa entre os parmetros ecocardiogrficos e o valor do biomarcador. Por sua vez, no grupo de estudo, verificam-se relaes significativas entre os parmetros ecocardiogrficos espessura da parede ventricular esquerda em distole e relao dimetro do trio esquerdo - aorta e o valor do biomarcador cardaco, sendo que ao aumento dos valores dos primeiros, corresponde um aumento no valor da concentrao do biomarcador. Deste modo, este biomarcador cardaco pode eventualmente ser de grande utilidade no auxlio ao diagnstico da CMH felina. Palavras-chave: gato, cardiomiopatia hipertrfica, biomarcador cardaco, NT-proBNP, ecocardiografia v

ABSTRACT

Cardiac Biomarkers in Veterinary Medicine: utility of NT-proBNP in the detection of Feline Hypertrophic Cardiomyopathy Feline Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) is the most prevalent cat cardiac disease, in veterinary medicine. Its main feature is the hypertrophy of the myocardium, primarily the left ventricular wall and/or the interventricular septum. Consequently, the blood flow and diastolic function are affected, possibly culminating in the course of congestive heart failure or even sudden death. However, many cats have the disease but show no clinical signs, being asymptomatic for many years. The diagnosis of this disease is made after excluding other secondary non-cardiac causes of ventricular hypertrophy and the most effective diagnostic exam used to date, is echocardiography. Currently, in veterinary medicine, cardiac biomarkers are still subject of investigations, but due to their interest and alleged usefulness, studies indicate that, in the near future, they may be great tools to aid in screening for occult heart disease, in patient monitoring and determining the prognosis of the affected animal. This thesis aims to address all aspects of the disease, the cardiac biomarkers, particularly NT-proBNP, and finally, elaborate a study with cats which have the disease. The objective was to analyze the NT-proBNP concentrations of these cats, linking them with echocardiographic characteristics, and compare them with those obtained in a control group. Thereby, it was intended contribute in determining the usefulness of this cardiac marker in the diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy. After statistical processing of data, we concluded that in fact, the most affected echocardiographic parameters in cases of HCM are the left ventricle wall thickness and interventricular septum thickness, the relation between the size of the left atrium ant the aorta and transmitral flow. It was also concluded that, in the control group, there is no significant relation between echocardiographic parameters and the value of the biomarker. On the other hand, in the study group, there is a significant relation between echocardiographic parameters of left ventricular wall thickness in diastole and ratio of the left atrium to aorta at the level of the aortic valve and the value of cardiac biomarkers. This means that to an increase of the values of the first, corresponds an increase in the concentration value of the biomarker. Thus, this cardiac biomarker could potentially be of great use in aiding the diagnosis of feline HCM.

Keywords:

cat,

hypertrophic

cardiomyopathy,

cardiac

biomarker,

NT-proBNP,

echocardiography

vi

ndice Geral Introduo ............................................................................................................................ 1

I - Descrio do local de estgio......................................................................................... 3

II - Descrio das actividades realizadas durante o estgio curricular ........................... 3 1.1 - Casustica observada na rea clnica mdica ............................................................ 3 1.2 - Casustica observada na rea clnica cirrgica .......................................................... 6 1.3 - Diferentes meios complementares de diagnstico observados ................................. 7 III - Monografia sobre Cardiomiopatia Hipertrfica Felina e Biomarcadores Cardacos em Medicina Veterinria ............................................................................... 8 1 - Introduo s Cardiomiopatias Felinas......................................................................... 8 2 - Generalidades .............................................................................................................. 8 2.1 - Classificao ........................................................................................................... 8 2.2 - Patofisiologia .......................................................................................................... 9 2.3 - Diagnstico ........................................................................................................... 10 3 - Cardiomiopatia Hipertrfica Felina ............................................................................ 12 3.1 - Definio ............................................................................................................... 12 3.2 - Etiologia ................................................................................................................ 12 3.3 - Patofisiologia ........................................................................................................ 14 3.3.1 - Hipertrofia, Disfuno Diastlica e Insuficincia Cardaca Congestiva ............. 14 3.3.2 - Movimento Anterior Sistlico da Vlvula Mitral................................................. 15 3.3.3 - Tromboembolismo arterial ............................................................................... 16 3.3.4 - Derrame pleural ............................................................................................... 18 3.3.5 - Metabolismo de cidos gordos ........................................................................ 18 3.4 - Patologia ............................................................................................................... 19 3.4.1 - Anatomopatologia ............................................................................................ 19 3.4.2 - Histopatologia .................................................................................................. 21 3.5 - Diagnstico ........................................................................................................... 23 3.5.1 - Manifestaes clnicas .................................................................................... 23 3.5.1.1 - Sintomatologia ............................................................................................ 23 3.5.1.2 - Perfil radiogrfico........................................................................................ 25 3.5.1.3 - Electrocardiografia...................................................................................... 27 3.5.1.4 - Ecocardiografia........................................................................................... 27 3.5.1.4.1 - Avaliao do tamanho atrial esquerdo ................................................ 30 3.5.1.4.2 - Movimento anterior sistlico da vlvula mitral ..................................... 31 vii

3.5.1.4.3 - Avaliao da funo diastlica ............................................................ 33 3.5.1.4.4 - Importncia da ecocardiografia ........................................................... 35 3.5.2 - Outros mtodos de diagnstico ....................................................................... 35 3.5.2.1 - Ressonncia Magntica Cardaca .............................................................. 35 3.5.2.2 - Testes genticos ........................................................................................ 36 3.6 - Diagnsticos Diferenciais ...................................................................................... 37 3.7 - Tratamento ........................................................................................................... 38 3.7.1 - Tratamento da Cardiomiopatia Hipertrfica Assintomtica ............................... 38 3.7.1.1 - Antagonistas dos receptores -adrenrgicos .............................................. 39 3.7.1.2 - Antagonistas dos canais de clcio ............................................................. 40 3.7.1.3 - Inibidores da enzima conversora de angiotensina ...................................... 41 3.7.2 - Tratamento da Cardiomiopatia Hipertrfica com Insuficincia Cardaca Congestiva ........................................................................................................... 43 3.7.2.1 - Objectivos e teraputica geral .................................................................... 43 3.7.2.2 - Terapia para CMH com Insuficincia Cardaca Congestiva Aguda ............. 43 3.7.2.2.1 - Pleurocentese ..................................................................................... 44 3.7.2.2.2 - Furosemida ......................................................................................... 44 3.7.2.2.3 - Nitroglicerina ....................................................................................... 44 3.7.2.2.4 - Sedao ou anestesia......................................................................... 45 3.7.2.2.5 - Inibidores da enzima conversora da angiotensina ............................... 45 3.7.2.2.6 - Outras consideraes ......................................................................... 45 3.7.2.3 - Terapia para CMH com Insuficincia Cardaca Congestiva Crnica ........... 47 3.7.2.4 - Insuficincia cardaca congestiva refractria ou recorrente......................... 48 3.7.2.5 - Preveno e tratamento do tromboembolismo arterial ................................ 48 3.8 - Monitorizao do paciente .................................................................................... 50 3.9 - Prognstico ........................................................................................................... 50 4 - Marcadores bioqumicos de doena cardiovascular como mtodo de diagnstico ..... 51 4.1 - Definio de biomarcador ..................................................................................... 53 4.2 - Classificao dos biomarcadores cardacos ......................................................... 53 4.3 - Biomarcadores cardacos de leso ....................................................................... 54 4.3.1 - Lactato desidrogenase (LDH) .......................................................................... 54 4.3.2 - Mioglobina (Mb) ............................................................................................... 55 4.3.3 - Creatinoquinase (CK) ...................................................................................... 55 4.3.4 - Troponinas Cardacas...................................................................................... 56 4.4 - Biomarcadores cardacos funcionais ou indicadores de stress miocardial ............ 61 4.4.1 - Peptdeos Natriurticos.................................................................................... 61 4.4.1.1 - Peptdeo natriurtico atrial (ANP) e peptdeo natriurtico tipo-B (BNP) ...... 62 4.4.1.1.2 - Estrutura ............................................................................................. 62 viii

4.4.1.1.3 - Aces fisiolgicas .............................................................................. 64 4.4.1.1.4 - Liberao, metabolismo e eliminao ................................................. 65 4.4.1.1.5 - Anlise, armazenamento e intervalos de referncia ............................ 66 4.4.2 - Peptdeos natriurticos em doena cardaca ................................................... 68 4.4.2.1 - Diagnstico de doena cardaca ................................................................. 69 4.4.2.2 - Distino de causas cardacas e no-cardacas de sinais respiratrios ...... 70 4.4.2.3 - Despiste e deteco de patologia cardaca oculta ...................................... 71 4.4.2.4 - Estabelecimento de um prognstico ........................................................... 72 4.4.2.5 - Seleco e monitorizao de teraputica ................................................... 73 4.5 - Novos marcadores de leso e disfuno cardacos .............................................. 73 IV Utilidade do NT-proBNP na deteco de Cardiomiopatia Hipertrfica Felina 1 - Objectivos .................................................................................................................. 75 2 - Material e Mtodos ..................................................................................................... 75 2.1 - Caracterizao da amostra ................................................................................... 75 2.1.1 - Raa dos gatos da amostra ............................................................................. 75 2.1.2 - Sexo dos gatos da amostra ............................................................................. 76 2.1.3 - Idade dos gatos da amostra............................................................................. 76 2.2 - Protocolo ecocardiogrfico .................................................................................... 76 2.3 - Medio da concentrao plasmtica do biomarcador cardaco NT-proBNP.........78 2.4 - Anlise estatstica ................................................................................................. 79 3 - Resultados ................................................................................................................. 80 3.1 - Estatstica descritiva dos parmetros ecocardiogrficos e do NT-proBNP ............ 80 3.1.1 - Parmetros ecocardiogrficos ......................................................................... 80 3.1.2 - Biomarcador cardaco NT-proBNP................................................................... 81 3.2 - Comparao dos parmetros ecocardiogrficos e da [NT-proBNP] entre os gatos saudveis (Grupo 1 Controlo) e os gatos com cardiomiopatia hipertrfica (Grupo 2 CMH) ............................................................................... 83 3.2.1 - Comparao dos parmetros ecocardiogrficos .............................................. 83 3.2.2 - Comparao biomarcador cardaco NT-proBNP .............................................. 84 3.3 - Relao entre cada parmetro ecocardiogrfico e o valor do biomarcador cardaco ................................................................................................................... 85 3.3.1 - Considerando o valor do biomarcador como varivel quantitativa.................... 85 3.3.1.1 - No Grupo 1 Gatos normais e saudveis (Controlo)................................. 85 3.3.1.2 - No Grupo 2 - Gatos com CMH.................................................................... 86 3.3.2 - Considerando o valor do biomarcador agrupado por categorias ...................... 86 3.3.2.1 - No Grupo 1 Gatos normais e saudveis (Controlo)................................. 86 3.3.2.2 - No Grupo 2 Gatos com CMH .................................................................. 87 ix

3.4 Determinao do poder discriminativo do biomarcador NT-proBNP ..................... 89 4 - Discusso .................................................................................................................. 90 5 Concluso ................................................................................................................. 94 Bibliografia ......................................................................................................................... 96

Anexos.............................................................................................................................. 105 Anexo 1 Valores ecocardiogrficos de referncia em felinos ( , 2010) ............................ 106 Anexo 2 - Imagens ecocardiogrficas de um gato do Grupo 1 ........................................... 106 Anexo 3 - Imagens ecocardiogrficas de gatos do Grupo 2 cardacos nos 30 gatos do estudo ........................................................................................................... 107 Anexo 4 Registo dos valores dos parmetros ecocardiogrficos e do biomarcador ...................................................................................................... 108 Anexo 5 - Resultado da anlise ao proBNP de um gato do Grupo 1 Controlo .............. 109 Anexo 6 - Resultado da anlise ao proBNP de um gato do Grupo 2 CMH................... 110 Anexo 7 - Anlise estatstica descritiva dos parmetros ecocardiogrficos ........................ 111 Anexo 8 - Anlise estatstica descritiva do biomarcador cardaco NT-proBNP ................... 113 Anexo 9 - Anlise de inferncia estatstica para comparao dos parmetros ecocardiogrficos entre o Grupo 1 e o Grupo 2 ................................................. 114 Anexo 10 - Anlise de inferncia estatstica para comparao dos valores do biomarcador cardaco entre o Grupo 1 e o Grupo 2 ........................................... 115 Anexo 11 - Anlise de inferncia estatstica para o estudo da relao entre os parmetros ecocardiogrficos e o biomarcador no Grupo 1 ............................... 116 Anexo 12 - Anlise de inferncia estatstica para o estudo da relao entre os parmetros ecocardiogrficos e o biomarcador no Grupo 2 ............................... 118

ndice de tabelas Tabela 1 Frequncia relativa dos animais observados nas consultas, por espcie ............. 4 Tabela 2 Frequncia relativa dos ces e gatos observados, por gnero ............................. 4 Tabela 3 Frequncia relativa do tipo de consultas observadas ........................................... 5 Tabela 4 Frequncia relativa das consultas observadas, por especialidade clnica ............ 5 Tabela 5 Frequncia relativa das consultas de reavaliao, tratamento e outras intervenes ........................................................................................................ 6 Tabela 6 Frequncia relativa das cirurgias de tecidos moles observadas ........................... 7 Tabela 7 Percentagem relativa dos meios complementares de diagnstico observados .... 7 Tabela 8 Percentagem relativa dos meios complementares de diagnstico observados .. 11 Tabela 9 Alteraes ecocardiogrficas nas Cardiomiopatias Felinas ................................ 28 Tabela 10 Categorias dos agentes teraputicos utilizados no tratamento da Cardiomiopatia Hipertrfica Felina ........................................................................................... 49 Tabela 11 Terapia para Cardiomiopatia Hipertrfica Felina ............................................... 50 Tabela 12 Vrias causas para a elevao de Troponinas Cardacas circulantes em ces e gatos ............................................................................................................... 60 Tabela 13 Nveis de corte sricos de NT-proBNP na deteco de doena cardaca ........ 67 Tabela 14 Recomendaes dos laboratrios IDEXX na utilizao de NT-proBNP em ces e gatos ............................................................................................................ 68 Tabela 15 Estatsticas de localizao e disperso dos parmetros ecocardiogrficos ...... 81 Tabela 16 Estatsticas de localizao e disperso do proBNP felino................................. 81 Tabela 17 Valores de referncia dos Laboratrios IDEXX para o proBNP felino ................ 82 Tabela 18 Correlao entre os parmetros ecocardiogrficos e o pro-BNP no Grupo 1 ........................................................................................................... 85 Tabela 19 Correlao entre os parmetros ecocardiogrficos e o pro-BNP no Grupo 2 ........................................................................................................... 86 Tabela 20 Estimativa da rea abaixo da curva ROC (representada no grfico 22) ........... 89 Tabela 21 Valores de Sensibilidade e 1-Especificidade para cada valor de cut-off possvel para classificao da doena ............................................................... 90

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ndice de grficos Grfico 1 Percentagem dos animais exticos observados nas consultas ........................... 4 Grfico 2 Percentagem das pequenas cirugias observadas ................................................ 6 Grfico 3 Percentagem dos animais do Grupo 1 por raa ................................................. 75 Grfico 4 Percentagem dos animais do Grupo 2 por raa ................................................. 75 Grfico 5 Percentagem dos animais da amostra por sexo ................................................ 76 Grficos 6 e 7 Histograma (A) e Caixa de bigodes (B) respeitantes concentrao de pro-BNP (pmol/l) ........................................................................................... 82 Grfico 8 Percentagem de animais com probabilidade de CMH, de acordo com o valor do proBNP felino ....................................................................................... 83 Grficos 9 e 10 Valores mdios e distribuio de valores dos parmetros ecocardiogrficos no dois grupos de estudo ...................................................... 83 Grfico 11 e 12 - Valores mdios e distribuio de valores da [NT-proBNP] nos dois grupos de estudo ............................................................................................... 84 Grfico 13 Percentagem dos animais do Grupo 1 e do Grupo 2, separados por categorias .......................................................................................................... 85 Grficos 14 e 15 - Valores mdios e distribuio de valores dos parmetros ecocardiogrficos conforme as categorias correspondentes aos cut-offs para a [NT-proBNP], para o Grupo 1 ............................................................... 86 Grficos 16, 17, 18 e 19 - Valores mdios e distribuio de valores dos parmetros ecocardiogrficos conforme as categorias correspondentes aos cut-offs para a [NT-proBNP], para o Grupo 2 ............................................................... 87 Grficos 20 e 21 - Valores mdios e distribuio de valores dos parmetros ecocardiogrficos conforme as categorias correspondentes aos cut-offs para a [NT-proBNP], para o Grupo 2 (cont.) .................................................... 88 Grfico 22 - Curva ROC para o biomarcador cardaco na amostra de gatos (n=30) ............ 89

ndice de figuras Figura 1 Corao de gato com CMH e tromboembolismo arterial ..................................... 16 Figura 2 Coraes de gatos com CMH demonstrando a grande variedade de expresses fenotpicas, caractersticas da doena ................................................................. 19 Figura 3 Placa fibrtica localizada no tracto de sada ventricular esquerdo, prxima ao folheto anterior da vlvula mitral .......................................................................... 20 Figura 4 Arquitectura celular de coraes de gatos com CMH, evidenciando a desorientao das miofibras ................................................................................ 21 xii

Figura 5 Areteriosclerose de artrias coronrias intramurais em ventrculos esquerdos de coraes de gatos com CMH .............................................................................. 22 Figura 6 e 7 Radiografias de gatos com CMH ilustrando cardiomeglia evi dente e corao em forma de copas ............................................................................................. 25 Figura 8 Angiograma de gato com CMH, evidenciando hipertrofia ventricular esquerda e dilatao do trio esquerdo .................................................................................. 26 Figura 9 Imagem ecocardiogrfica de um cogulo sanguneo localizado no trio esquerdo .............................................................................................................. 31 31 Figura 10 Imagens ecocardiogrficas em modo bidimensional e Doppler a cores de um gato com CMH e hipertrofia ventricular esquerda severa ..................................... 32 Figura 11 Imagem ecocardiogrfica em Modo-M, de um gato com CMH, evidenciando o MAS da vlvula mitral e obstruo dinmica no tracto de sada ventricular esquerdo .............................................................................................................. 33 Figura 12 Imagem utilizando Doppler pulsado num corao de gato com CMH, evidenciando diminuio da relao onda E/onda A do fluxo transmitral ............. 34 Figura 13 Complexo regulador de contraco muscular ................................................... 58 Figura 14 Processo de liberao das troponinas no sangue, aps leso dos micitos...... 59 Figura 15 Representao da estrutura dos diferentes peptdeos natriurticos .................. 61 Figura 16 Representao esquemtica da clivagem do proBNP em NT-proBNP e BNP e estrutura bsica do BNP .................................................................................... 64 Figura 17 Representao grfica dos efeitos hemodinmicos dos peptdeos natriurticos atrial (ANP) e tipo-B (BNP) atravs do receptor de peptdeos natriurticos tipo-A (NPR-A) ............................................................................................................... 65 Figura 18 Imagem ecocardiogrfica do corte paraesternal direita longitudinal de 5 cmaras de um gato do Grupo 1 - Controlo e um do Grupo 2 - CMH, evidenciando a diferena significativa da espessura da parede do ventrculo esquerdo .............................................................................................................. 77 Figura 19 Imagem ecocardiogrfica do corte apical, gravada em Modo M, de um gato do Grupo 1 - Controlo (A) e um do Grupo 2 - CMH (B)......................................... 77 Figura 20 Imagem ecocardiogrfica da medio do fluxo transmitral (E/A) de um gato do Grupo 1 - Controlo e um do Grupo 2 - CMH .................................................... 78

xiii

Lista de abreviaturas e smbolos C = beta graus graus Celsius igual maior maior ou igual mais ou menos menor trio direito trio esquerdo relao dimetro do trio esquerdo - aorta peptdeo natriurtico atrial adenosina trifosfato duas vezes por dia peptdeo natriurtico cerebral ou tipo-B batimentos por minuto clcio cardiomiopatia arritmognica do ventrculo direito 3,5-Monofosfato de Guanosina Cclica imagem cintica por ressonncia magntica creatinofosfoquinase creatinoquinase MB centmetros cardiomiopatia dilatada cardiomiopatia hipertrfica cardiomiopatia hipertrfica obstrutiva protena C de ligao miosina cardiomiopatia restritiva cardiomiopatia no-classificvel peptdeo natriurtico tipo-C troponina cardaca I troponina cardaca T peptdeo natriurtico dendroapsis doppler tecidual dimetro do ventrculo esquerdo em distole dimetro do ventrculo esquerdo em sstole dimetro ventricular esquerdo no final da distole dimetro ventricular esquerdo no final da sstole relao entre onda E e onda A distncia entre o folheto anterior da vlvula mitral e o septo interventricular, aquando da abertura mxima da vlvula (E point septal separation) espessura da parede ventricular esquerda em distole dorsoventral electrocardiograma cido etilenodiaminotetractico electroimunoensaio fraco de encurtamento Vrus da Leucemia Felina (Feline Leukemia Virus) Vrus da Imunodeficincia Felina (Feline Immunodeficiency Virus) grama horas xiv

< AD AE AE:Ao ANP ATP BID BNP bpm Ca2+ CAVD cGMP Cine-RMC CK CK-MB Cm CMD CMH CMHO cMyBPC3 CMR CMNC CNP cTnI cTnT DNP DT DVEd DVEs DVEFd DVEFs E:A EPSS EPVEd DV ECG EDTA EIA FE FeLV FIV g h

hFABP HVE HVR IC ICC IECA IMA IRMA Kg L LDH LL LR+ MAS Mb mg mm mmHg mL mRNA mV NPR-A NPR-B NPR-C NT-proANP NT-proBNP OMS PO proANP proBNP pmol q RIA RMC S4 SID SIV SIVd SRAA TEA TID TNF- TRIV VD VE VHS VNP VPLd

protena ligadora de cidos gordos tipo cardaca hipertrofia ventricular esquerda Hospital Veterinrio do Restelo insuficincia cardaca insuficincia cardaca congestiva inibidores da enzima conversora de angiotensina albumina modificada pela isqumia ensaio imunoradiomtrico quilograma litro lactato desidrogenase laterolateral razo de verossimilhana positiva (positive likelihood ratio) movimento anterior sistlico (da vlvula mitral) mioglobina miligramas milmetros milmetros de mercrio mililitros cido ribonuclico mensageiro milivolts receptores especficos tipo-A receptores especficos tipo-B receptores especficos tipo-C peptdeo natriurtico atrial amino-terminal peptdeo natriurtico tipo-B amino-terminal Organizao Mundial de Sade via oral (per os) molcula precursora do peptdeo natriurtico atrial molcula precursora do peptdeo natriurtico tipo-B picomole a cada radioimunoensaio ressonncia magntica cardaca quarto som cardaco uma vez por dia septo interventricular espessura do septo interventricular em distole sistema renina-angiotensina-aldosterona tromboembolismo arterial trs vezes por dia factor de necrose tumoral-alpha tempo de relaxamento isovolumtrico ventrodorsal ventrculo esquerdo escala vertebral (vertebral heart scale) peptdeo natriurtico ventricular vista parasternal direita longitudina

xv

Introduo

Com a finalidade de concluir o Mestrado Integrado em Medicina Veterinria, impe-se a realizao de um estgio curricular, e subsequente dissertao sobre um tema especfico, de escolha livre, que aborde uma das diversas vertentes de aco existentes em Medicina Veterinria, desde que relacionado com a rea contactada e desenvolvida durante o estgio. Ao longo dos 5 anos de curso na Faculdade de Medicina Veterinria de Lisboa, foram apresentadas todas as opes e possveis reas de trabalho inerentes ao Mdico Veterinrio. Aps a aquisio de vrios conhecimentos tericos, prticos, experincias vividas e trocadas entre colegas e com Professores, desenvolveu-se um especial interesse pela rea de clnica e cirurgia de animais de companhia. Os objectivos principais de um estgio deste tipo incluem o enriquecimento curricular para integrao dos conhecimentos adquiridos durante o percurso acadmico na faculdade, o contacto e integrao do estagirio com a prtica clnica da profisso Mdico Veterinrio e o enquadramento no contexto real de trabalho atravs da observao, compreenso e prtica assistida dos actos clnicos. Para alm disso, pretende-se, com o acompanhamento dirio da rotina clnica, compreender a realidade profissional e adquirir noes de avaliao inicial do paciente, tomada de decises clnicas e seguimento clnico; aprender a adoptar a postura adequada em relao ao corpo clnico do local de estgio, auxiliares, clientes e pacientes e, por fim, um enriquecimento terico, prtico e interpessoal, tendo como finalidade facilitar a insero profissional futura do estagirio. Aps o perodo recomendado de estgio, ento oferecida a oportunidade de desenvolver a dissertao final de Mestrado. Deste modo, o local escolhido para efectuar o estgio curricular foi o Hospital Veterinrio do Restelo (HVR), um hospital de referncia no que toca a diversas especialidades clnicas, durante um perodo de 6 meses. As reas abordadas foram a clnica e cirurgia de animais de companhia, incluindo animais exticos, sob orientao da Dra. Maria Joo Fonseca. Na primeira semana de estgio foi estipulado, em conjunto com os restantes estagirios, um horrio rotativo que abrangeu perodos diurnos, perodos nocturnos, fins-de-semana e feriados, de modo a conseguir acompanhar todo o tipo de situaes clnicas, incluindo urgncias clnicas e cirrgicas. Durante o perodo de estgio acompanharam-se vrias consultas de todas as especialidades oferecidas pelo HVR, cirurgias, participou-se activamente no acompanhamento de animais internados e assistiu-se a consultas feitas ao domiclio. Nas consultas, acompanhouse o Mdico Veterinrio na recolha de dados e elaborao da anamnese do paciente, no exame fsico e participou-se activamente na realizao de exames complementares de diagnstico, com o objectivo de chegar ao diagnstico final. Foi igualmente possvel ir acompanhando o 1

progresso dos pacientes, assistindo s consultas de reavaliao. Na rea de internamento, dividida em diferentes alas para ces, gatos, animais exticos e animais com doenas infectocontagiosas, foi possvel acompanhar e monitorizar de perto cada animal, analisando o historial clnico e tendo a possibilidade de administrar a medicao diria e manuteno de cuidados bsicos, assim como efectuar tratamentos. Por fim, no bloco cirrgico, foi oferecida a oportunidade de realizar exames pr-cirrgicos, monitorizar a anestesia, assistir e/ou auxiliar nas diversas cirurgias e ainda, acompanhar o ps-operatrio dos pacientes. Durante o perodo de estgio, foi requisitado aos estagirios a realizao e apresentao de pequenos trabalhos, a elaborao de um boletim informativo e, ainda, a resoluo de um questionrio de autoavaliao para averiguao de conhecimentos adquiridos anteriormente. Ainda no decorrer do percurso acadmico, surgiu o especial interesse pela rea da Cardiologia. Tendo demonstrado esse mesmo interesse, a escolha do tema da presente dissertao foi feita com o auxlio e aps sugesto do Dr. Rui Mximo, Mdico Veterinrio vocacionado para a especialidade no HVR. A temtica dos biomarcadores cardacos tem suscitado enorme importncia e utilidade em Medicina Humana e, visto que tem sido alvo de cada vez mais estudos cientficos e pesquisas em Medicina Veterinria, o facto deste tema ser inovador e, em parte, desconhecido nesta rea, despoletou interesse e iniciativa para o desenvolvimento da dissertao. Por sua vez, a escolha da Cardiomiopatia Hipertrfica (CMH) felina deveu-se ao facto de ser uma doena extremamente importante no seio da cardiologia veterinria, uma vez que uma das doenas mais frequentes na populao felina. Esta dissertao encontra-se dividida em trs partes essenciais. A primeira consiste numa breve descrio do local de estgio e da casustica das actividades desenvolvidas no mesmo, no perodo compreendido entre 13 de Setembro de 2009 e 1 de Maro de 2010. A segunda parte refere-se a uma monografia, baseada numa extensa pesquisa bibliogrfica, esta tambm divida em dois subtemas. Inicialmente efectuou-se uma compilao sobre toda a informao existente relativamente CMH felina, expondo e abordando todos os aspectos relativos doena seguindo-se uma abordagem geral aos biomarcadores cardacos em Medicina Veterinria, com especial ateno ao biomarcador peptdeo natriurtico tipo-B amino-terminal (NT-proBNP). Este o biomarcador alvo de estudo na terceira e ltima parte da dissertao, cujo objectivo foi a avaliao da variao da concentrao do mesmo em gatos com CMH, comparando os valores com os obtidos em animais normais e saudveis, pacientes no HVR e relacionando-os tambm com aspectos ecocardiogrficos.

I Descrio do local de estgio O Hospital Veterinrio do Restelo foi inaugurado em Agosto de 2002 e surgiu como um projecto pensado para dar resposta s solicitaes, cada vez mais actuais, que se perspectivavam na Medicina Veterinria. Foi criado como uma estrutura viva, em constante evoluo, cujas directrizes vitais assentam num empenho incondicional e no compromisso inquebrvel em fazer sempre o melhor pelos seus clientes e pacientes. Inicialmente inaugurado com uma equipa de 4 mdicos veterinrios, o Hospital conta presentemente com 20 Mdicos Veterinrios, cujas funes se encontram distribudas pelas diferentes reas de especializao. O Hospital, aberto 24 horas por dia, todos os dias da semana incluindo feriados e fins-de-semana, disponibiliza equipamento mdico avanado e essencial para o auxlio ao diagnstico, contando recentemente com novos servios, nomeadamente Tomografia Helicoidal, tecnologia inovadora em Portugal e hemodilise. Apresenta vrios consultrios, um laboratrio, sala de tratamentos e cuidados intensivos, uma zona de internamento devidamente dividida em reas independentes para ces, gatos, exticos e animais com doenas infecto-contagiosas e 2 salas de cirurgia, para alm das salas de ecografia e radiografia.

II - Descrio das actividades realizadas durante o estgio curricular

1 - Casustica observada na totalidade No decorrer do perodo de 6 meses de estgio, a casustica observada pode ser dividida em trs pontos principais: rea clnica mdica; rea clnica cirrgica e observao de diferentes meios de diagnstico complementares. De seguida, apresenta-se a anlise estatstica da casustica observada nestas trs reas, na forma percentual.

1.1 Casustica observada na rea clnica mdica De entre a totalidade dos animais que compareceram s consultas no HVR (Tabela 1), a grande maioria pertencia espcie canina, com uma frequncia relativa de 55.3%, seguida da espcie felina (41.9%). Verificou-se tambm que os animais exticos representam parte da estatstica com uma frequncia relativa de 2.8%.

Tabela 1 Frequncia relativa dos animais observados nas consultas, por espcie Animais Candeos Felinos Exticos Percentagem 55.3% 41.9% 2.8%

Relativamente aos candeos e felinos, observou-se maioritariamente animais machos em ambas as espcies (Tabela 2). Tabela 2 Frequncia relativa dos ces e gatos observados, por gnero Animais Candeos Gnero Machos Fmeas Machos Fmeas Percentagem 51% 49% 55% 45%

Felinos

De entre os animais exticos compareceram maioritariamente lagomorfos (42%), seguindo-se os rpteis (22%), incluindo iguanas e tartarugas, e, por fim, as aves (papagaios, caturras, piriquitos, entre outros) com uma frequncia relativa de 20%, e roedores (16%), tais como chinchilas, esquilos, hamsters e porcos da ndia (Grfico 1). Grfico 1 Percentagem dos animais exticos observados nas consultas

Roedores 16% Aves 20% Lagomorfos 42%

Rpteis 22%

As vrias consultas assistidas durante o perodo de estgio podem ser divididas em trs tipos distintos: consultas de patologia clnica, em diversas especialidades; consultas de rotina ou 4

baseadas em reavaliaes, tratamentos ou outras intervenes; e consultas de Medicina Preventiva (Tabela 3), nas quais se incluem vacinaes, desparasitaes, preveno para a dirofilariose e testes para o Vrus da Imunodeficincia Felina (FIV) e Vrus da Leucemia Felina (FeLV). No caso das vacinaes, estas observaram-se com maior frequncia em ces (70%). Foram administradas em gatos numa percentagem de 27% e, em animais exticos apenas se verificaram em lagomorfos (3%). Tabela 3 Frequncia relativa do tipo de consultas observadas Tipo de consulta Patologia clnica Rotina, Reavaliao, Tratamentos Medicina Preventiva Frequncia relativa 73% 15% 12%

O facto das consultas de patologia clnica apresentarem maior frequncia relativa no de estranhar visto o HVR ser um hospital de referncia, com grande afluncia nas diversas especialidades clnicas. Na Tabela 4, encontram-se as frequncias relativas das consultas observadas nas diversas especialidades clnicas, existentes dentro da Patologia Clnica. Um aspecto a referir o facto de os candeos se apresentarem maioritariamente s consultas de gastrenterologia e os felinos a consultas de urologia. No entanto, cada animal pode apresentar mais do que uma patologia, estando portanto includo em mais do que uma das especialidades. Tabela 4 Frequncia relativa das consultas observadas, por especialidade clnica Especialidade Gastrenterologia Urologia/Nefrologia Dermatologia Hematologia/Infecciologia Cardiologia Pneumologia Oncologia Ortopedia Frequncia Relativa 18% 14% 10% 8% 8% 8% 7% 6% Especialidade Oftalmologia Neurologia Trauma Reproduo Toxicologia Odontologia Endocrinologia Outros Frequncia Relativa 4% 4% 4% 2% 2% 2% 2% 1%

No que diz respeito s consultas baseadas em reavaliaes, tratamentos ou outras intervenes (Tabela 5), estas incluram a observao e/ou tratamentos de animais aps 5

intervenes cirrgicas, tais como realizao de pensos e observao de suturas ou remoo de pontos; ou aps consultas prvias. Outras intervenes incluem a colocao de chip de identificao, corte de unhas, entre outros. Neste grupo tambm se incluem algumas intervenes que no foram realizadas durante a consulta propriamente dita, mas que esto relacionadas com ela, como por exemplo as necrpsias, transfuses e eutansias. Tabela 5 Frequncia relativa das consultas de reavaliao, tratamento e outras intervenes Interveno Pensos Remoo de pontos/ agrafos Algaliao Eutansia Frequncia Relativa 51% 17% 10% 6% Interveno Fluidoterapia subcutnea Necrpsia Transfuso sangunea / plasma Outras Frequncia Relativa 5% 5% 4% 2%

1.2 Casustica observada na rea clnica cirrgica A rea da clnica cirrgica inclui trs tipos de intervenes distintas sendo elas, cirurgia de tecidos moles (67%), cirurgia ortopdica (10%) e pequenas cirurgias (23%), ou seja, aquelas em que o animal, salvo raras excepes, apenas necessitou de uma ligeira sedao ou pequena anestesia. As frequncias relativas das diversas pequenas cirurgias observadas encontram-se representadas no Grfico 2. Grfico 2 Percentagem das pequenas cirurgias observadas Pericardiocentese Remoo de cavilhas Destartarizao Bipsias Toracocentese Abdominocentese Cistocentese Suturas
2% 2% 4% 12% 12% 16% 25% 27%

Em relao ao tipo de cirurgia mais observada, a que registou maior frequncia relativa foi a cirurgia de tecidos moles (Tabela 6), que pode ser dividida consoante a regio onde se efectua a interveno, ou o tipo de interveno em si. Tabela 6 Frequncia relativa das cirurgias de tecidos moles observadas Cirurgia de tecidos moles Aparelho reprodutor feminino Aparelho reprodutor masculino Neoplasias Aparelho digestivo Frequncia Relativa 35% 19% 14% 14% Cirurgia de tecidos moles Aparelho ocular Aparelho urinrio Aparelho auditivo Outras Frequncia Relativa 5% 5% 1% 7%

1.3 Diferentes meios complementares de diagnstico observados A realizao de exames complementares praticamente quase sempre indispensvel para o estabelecimento de um diagnstico definitivo e para a monitorizao de um paciente que se encontra em tratamento. Na tabela 7, encontram-se listados, resumidamente, os exames complementares efectuados e observados durante o perodo de estgio. Uma vez que o HVR apresenta grande parte dos equipamentos necessrios, grande parte dos exames complementares so efectuados no prprio hospital. No entanto, algumas anlises tm de ser enviadas para laboratrios especializados para o efeito, que trabalham em colaborao com o HVR. De referir que o mesmo animal pode ser sujeito a mais do que um meio complementar de diagnstico.

Tabela 7 - Percentagem relativa dos meios complementares de diagnstico observados Exames Ecografia Radiografia Hematologia e Bioqumica Puno aspirativa Urianlise Ecocardiografia Electrocardiografia Testes rpidos Frequncia Relativa 26% 19% 15% 9% 8% 8% 4% 3% Exames Medio da presso arterial Raspagem de pele Mielografia Eletrorretinografia Pesquisa de dermatfitos Endoscopia Bipsia de pele Puno da medula ssea Frequncia Relativa 3% 3% 0.9% 0.5% 0.2% 0.2% 0.1% 0.1%

III - Monografia sobre Cardiomiopatia Hipertrfica Felina e Biomarcadores Cardacos em Medicina Veterinria

1 - Introduo s Cardiomiopatias Felinas Cardiomiopatia definida como uma doena primria do msculo cardaco associada a uma disfuno cardaca (MacDonald, 2010). As cardiomiopatias so, portanto, um grupo heterogneo de alteraes que do origem a defeitos quer a nvel de estrutura quer a nvel funcional do msculo cardaco. Enquanto a degenerao mixomatosa valvular a causa mais comum de doena cardaca adquirida no co, alteraes valvulares so raras no gato e, por sua vez, as cardiomiopatias so as afeces cardacas mais frequentemente encontradas em felinos na prtica clnica (Fox, 2003). 2 Generalidades 2.1 - Classificao A classificao das cardiomiopatias evoluiu ao longo do tempo, tendo por base informao clnica e patofisiolgica relativamente a: 1) fentipo morfolgico, isto , estrutura (p.ex. cardiomiopatia dilatada ou hipertrfica); 2) funo miocrdica (disfuno sistlica ou diastlica); 3) etiologia (p.ex. cardiomiopatia tirotxica ou por deficincia em taurina); 4) patologia (p.ex. cardiomiopatia infiltrativa) e 5) fisiologia (p.ex. cardiomiopatia restritiva) (Fox, 2003). As cardiomiopatias, em Medicina Humana, foram classificadas pela Organizao Mundial de Sade (OMS)/Sociedade Internacional e Federao de Cardiologia nas seguintes categorias de doena muscular cardaca primria ou idioptica: cardiomiopatia dilatada (CMD), cardiomiopatia hipertrfica (CMH), cardiomiopatia restritiva (CMR), cardiomiopatia arritmognica do ventrculo direito (CAVD) e cardiomiopatia no-classificvel (CNC) (MacDonald, 2010). A necessidade de adicionar esta ltima categoria imps-se devido ao reconhecimento do facto de muitos casos apresentarem caractersticas nicas e diferentes que no se adequam correctamente a qualquer uma das categorias anteriores (Fox, 2003). As cardiomiopatias felinas so geralmente classificadas de acordo com as categorias estabelecidas para as cardiomiopatias humanas. No entanto, processos patolgicos como miocardites ou enfarte podem ocorrer em qualquer tipo de cardiomiopatia, muitas vezes dificultando o reconhecimento da forma original da doena miocrdica (Fuentes, 2009). Uma vez que existem alteraes sistmicas que conduzem a doena do msculo cardaco, a OMS estabeleceu igualmente uma categoria especfica para estas cardiomiopatias secundrias. Causas para este tipo de cardiomiopatias em gatos incluem tirotoxicose, hipertenso sistmica e acromeglia, que do origem a hipertrofia concntrica do ventrculo esquerdo (VE). Reaces 8

txicas do miocrdio, por exemplo, induzidas por antraciclina, do origem a cardiomiopatia secundria e a falncia do miocrdio. Alteraes nutricionais em Medicina Veterinria que tambm do origem a este tipo de patologia secundria incluem deficincia em taurina, carnitina e selnio (MacDonald, 2010). Chetboul e Biourge (2009) tambm referem infiltrao inflamatria ou cancergena das clulas do miocrdio como causa de hipertrofia secundria. 2.2 - Patofisiologia Em relao patofisiologia de cada categoria, duma forma resumida, as formas hipertrficas caracterizam-se por uma hipertrofia concntrica do miocrdio no secundria a outras patologias, mais frequentemente na parede livre do VE e/ou do septo interventricular (SIV). Esta hipertrofia pode ser simtrica, assimtrica ou localizada na regio subartica, designada hipertrofia segmentar (Fox, 2003; Hggstrm, 2003, citado por Chetboul & Biourge, 2009). Embora uma obstruo dinmica do fluxo de sada ventricular possa ocorrer, a anomalia primria resulta em disfuno diastlica. Histologicamente, verifica-se desarranjo das miofibras. Uma vez que o relaxamento ventricular deficiente, ocorre um aumento de presso de enchimento, incrementando o risco de insuficincia cardaca congestiva (ICC) (Strickland, 2007). As formas dilatadas so raras quando comparadas com as hipertrficas (Chetboul & Biourge, 2009) e podem ser primrias (idiopticas) ou secundrias (deficincias nutricionais, toxicidade, processos inflamatrios) (French, 2008). Na cardiomiopatia dilatada ocorre falncia miocrdica e diminuio da fora de contractibilidade, com subsequente excesso de volume sanguneo no VE e, por vezes, tambm no direito. O(s) ventrculo(s) responde(m) a esta sobrecarga de volume atravs de uma hipertrofia excntrica cuja aparncia morfolgica corresponde a uma cmara ventricular dilatada cuja parede apresenta pouca motilidade durante a sstole (Strickland, 2007). Cardiomiopatias dilatadas que afectam apenas o ventrculo direito j foram descritas (Chetboul & Biourge, 2009). As cardiomiopatias restritivas, de expresso fenotpica variada, so caracterizadas por uma disfuno diastlica do miocrdio causada por fibrose endocardial ou, mais frequentemente, por fibrose endomiocrdico. A origem destas formas restritivas permanece por esclarecer (Fox, 2004, citado por Chetboul & Biourge, 2009). A fibrose pode ser focal ou difusa e reduz a compliance ventricular assim como restringe o enchimento do ventrculo. Geralmente, verificase dilatao atrial severa. A etiologia destas formas em gatos so desconhecidas, sendo assim classificadas como idiopticas. No entanto, miocardite tem sido indicada como uma possvel causa (French, 2008). Para alm da falncia diastlica, a cicatriz fibrtica pode causar tambm, em alguns casos, falncia sistlica (Strickland, 2007). 9

Recentemente, foi descrita a cardiomiopatia arritmognica do ventrculo direito em gatos. A etiologia desconhecida, no entanto uma forma familiar foi descrita em humanos. Caracterizase por uma dilatao severa do trio e ventrculo direitos e regurgitao tricspide muito marcada devido a uma distoro da vlvula e, frequentemente, ocorrem arritmias (French, 2008). Nos ltimos anos, vrios gatos foram identificados com dilatao severa biatrial, ventrculos esquerdos normais ou com hipertrofia ligeira e com a funo sistlica normal ou ligeiramente diminuda, caractersticas que no correspondem a nenhuma das categorias referidas acima. No entanto, no se reconheceram as caractersticas post-mortem tpicas da cardiomiopatia restritiva. Muitos gatos apresentavam dilatao do ventrculo direito. Permanece por esclarecer se estes animais representam uma forma progressiva ou regressiva das cardiomiopatias anteriormente descritas (French, 2008). As cardiomiopatias felinas so a causa mais comum de doena cardaca nestes animais. A que se verifica mais frequentemente a CMH com aproximadamente 58% a 68% dos casos de cardiomiopatias felinas encontrados. Seguem-se as CMR e cardiomiopatias no-classificveis (21% e 10%, respectivamente) e a CMD (10%). A CAVD raramente encontrada, correspondendo a menos de 1% dos casos de cardiomiopatias felinas (MacDonald, 2010). Um estudo publicado por Gouni et al. (2006) que incidiu sobre doenas cardiovasculares felinas adquiridas (cardiomiopatias primrias, hipertenso sistmica e leses valvulares degenerativas) diagnosticadas ecocardiograficamente com recurso ao mtodo Doppler, realizado entre 2001 e 2005, demonstrou que 197 dos 305 gatos (65% dos casos) apresentavam CMH primria, representando mais de 85% de todas as cardiomiopatias primrias. A segunda mais diagnosticada foi a CMR, seguida da CMD e cardiomiopatia no-classificvel, representando apenas 9%, 2% e 1,3% de todos os 305 casos, respectivamente (Chetboul & Biourge, 2009). 2.3 - Diagnstico Um exame ecocardiogrfico sempre necessrio para o diagnstico de cardiomiopatias especficas. A realizao de radiografias torcicas pode ser til para visualizar cardiomeglia mas no suficiente para chegar a um diagnstico definitivo. Pode-se formar edema pulmonar quando as presses diastlicas de enchimento do VE e a presso do trio esquerdo (AE) excederem 20 a 25 mm Hg. Quando existe uma insuficincia cardaca (IC) esquerda ou direita severas, ou ambas concomitantemente, desenvolvem-se derrames pleurais. Por sua vez, uma distenso venosa pulmonar notada frequentemente em gatos com IC esquerda e dilatao da veia cava caudal e ascites em gatos com IC direita (MacDonald, 2010).

10

A compreenso da patologia cardiovascular, particularmente como se relaciona com os mtodos imagiolgicos no-invasivos, sinais clnicos, morbilidade e mortalidade, revela-se de extrema importncia no diagnstico e seguimento do paciente. Com o passar do tempo e o aperfeioamento das tcnicas existentes, actualmente em Medicina Veterinria, dependemos do uso da ecocardiografia para ajudar a decifrar alteraes morfolgicas e estruturais, realizar o despiste em animais relacionados e melhorar teraputicas institudas. Sendo assim, o reconhecimento das bases anatmicas e patolgicas que afectam o fentipo e a funo cardaca constitui um componente crtico da cardiologia clnica (Fox, 2003). Tabela 8 Caractersticas ecocardiogrficas em Modo-M e bidimensional das principais Cardiomiopatias Felinas (adaptado de Fuentes, 2009)

Normal

Cardiomiopatia Hipertrfica

Cardiomiopatia Restritiva

Cardiomiopatia Dilatada

Cardiomiopatia Arritmognica do Ventrculo Direito

Dimetro trio esquerdo Espessura da parede ventricular esquerda Dimetro do ventrculo esquerdo

AE:Ao < 1.6 VPLd <16mm SIVd, EPVEd <6mm

Normal, ,

Normal

Normal, ,

Normal,

Normal

DVEd 10-20 mm DVEs 4-12 mm Semelhante ao dimetro do AE em VPLd e apical esquerda Menor que dimetro do VE em VPLd e apical esquerda FE% 30%-60% Sem MAS, velocidades do fluxo de sada ventricular <2.0m/s

, Normal,

Normal

Normal

Dimetro do trio direito

Normal,

, ,

Dimetro do ventrculo direito

Normal , Normal,

Normal Normal,

Normal,

Funo sistlica

Normal

Obstruo dinmica do fluxo ventricular

AE, trio esquerdo; AE:Ao, relao dimetro do trio esquerdo - aorta em vista transversal do modo ecocardiogrfico bidimensional; DVEd, dimetro do ventrculo esquerdo em distole; DVEs, dimetro do ventrculo esquerdo em sstole; EPVEd, espessura da parede ventricular esquerda em distole; FE%, fraco de encurtamento do ventrculo esquerdo; MAS, movimento anterior sistlico da vlvula mitral; SIVd, espessura do septo interventricular em distole; VPLd, vista paraesternal longitudinal direita.

11

3 - Cardiomiopatia Hipertrfica Felina

3.1 - Definio O termo cardiomiopatia hipertrfica diz respeito a uma doena primria do miocrdio caracterizada por um ventrculo esquerdo hipertrofiado (Hsu, Kittleson & Paling, 2009) e no dilatado (Baty, 2004), com uma larga diversidade de aspectos morfolgicos e clnicos (Schober & Todd, 2010). Alm disso, a CMH ocorre na ausncia de outras doenas cardacas que possivelmente possam provocar hipertrofia ventricular esquerda. Por ltimo, uma vez que a CMH classificada como sendo uma doena primria do miocrdio, outras causas nocardacas de hipertrofia ventricular esquerda concntrica devem ser excludas (Baty, 2004), tais como estenose artica, hipertenso sistmica, hipertiroidismo ou acromeglia (Gavaghan, 2007; MacDonald, 2010), embora sendo rara em gatos (Kittleson, 2005). 3.2 - Etiologia A CMH a alterao cardaca mais prevalente nos felinos (Atkins, 2009; Terri, 2008), assim como a cardiomiopatia felina mais comumente diagnosticada (MacDonald, 2010). Afecta mais frequentemente gatos jovens adultos (mdia 6.5 anos de idade), mas pode atingir animais de todas as idades desde os 3 meses aos 17 anos (Fox, 2000, citado por Chetboul & Biourge, 2009). Mais de 75% dos casos ocorrem em gatos machos, verificando-se por isso uma certa predisposio sexual (Atkins, 2009). No entanto, sabe-se que a doena se desenvolve mais precocemente nos machos e de forma mais severa. Por isto, provavelmente a predominncia nos machos reportada clinicamente deve-se ao facto destes apresentarem uma forma pior da doena e no por serem propriamente mais predispostos do que as fmeas (Kittleson, 2005). Nos humanos, 66% dos casos de CMH so devidos a um defeito sarcomrico familiar hereditrio e os restantes a mutaes espontneas de novo (MacDonald, 2010), e a natureza familiar foi primeiramente reportada em 1958 (Kittleson, 2005). Embora a etiologia da CMH felina primria ou idioptica seja desconhecida, os gatos das raas Persa e Maine Coon demonstraram ser predispostos, sugerindo uma influncia gentica (Atkins, 2009). A primeira famlia de gatos Maine Coon com uma forma hereditria de CMH foi identificada em 1992 e reportada em 1999 (Kittleson, 2005). Outras raas com predisposio doena so Ragdoll, American Shorthair, British Shorthair, Norwegian Forest Cat, Turkish Van, Scottish Fold, Bengal e Rex (MacDonald, 2010). Por sua vez, a CMH razoavelmente rara nas raas Siams, Abissnio e Burms (Chetboul & Biourge, 2009). Nos gatos Maine Coon, foi encontrada uma forma hereditria da CMH autossmica dominante, com penetrncia incompleta. Num estudo realizado nos Estados Unidos da Amrica por Meurs et al (2005), foi 12

descoberta a mutao sarcomrica responsvel pela CMH familiar em famlias de gatos Maine Coon (Chetboul & Biourge, 2009; Terri, 2008). Mutaes missenses no gene que codifica a protena sarcomrica, protena C de ligao miosina resultam numa troca nos aminocidos e consequente alterao na conformao da protena. A protena C de ligao miosina (cMyBPC) encontra-se localizada na banda transversa dentro da banda A do sarcmero, ligando-se titina e cadeia pesada da B-miosina. Uma cMyBP-C disfuncional pode ter um impacto negativo na estrutura e funo do sarcmero (MacDonald, 2008). Teoricamente, o miocrdio compensa esta disfuno substituindo estes sarcmeros por outros funcionais e no-funcionais. Assim, o corao apresenta o dobro das unidades sarcomricas, por vezes ficando o msculo cardaco com quase o dobro da sua espessura, em casos graves (Kittleson, 2005). Existem provavelmente mutaes adicionais que causem CMH em gatos Maine Coon, uma vez que alguns gatos com caractersticas fenotpicas da doena, nomeadamente hipertrofia ventricular moderada a severa, no possuam a mutao no gene MyBPC3. Contrariamente, existem gatos que padecem da mutao sem, no entanto, demonstrar qualquer tipo de evidncia de CMH. Aps a anlise de mais de 3.000 amostras provenientes de gatos por Meurs (2006), no Washington State University, 33% dos gatos Maine Coon apresentavam a mutao no MyBPC3 e 4 gatos da mesma raa, que revelavam evidncias de CMH no possuam a mutao. Nenhuma das restantes raas predispostas testou positivo, indicando que esta mutao especfica para a raa Maine Coon. (MacDonald, 2010). Uma mutao diferente do mesmo gene foi recentemente identificada na raa Ragdoll (Chetboul & Biourge, 2009; Terri, 2008), sendo esta provavelmente tambm especfica para a raa. Como a mutao ocorre em locais diferentes da protena, o teste de despiste gentico da doena tem de ser diferente, nas duas raas. No entanto, e no caso dos gatos Maine Coon, um teste negativo no elimina a possibilidade de um animal vir a desenvolver CMH pois pode ocorrer uma mutao de novo, ou seja, que no herdada (MacDonald, 2009). A componente hereditria da CMH importante quando identificada numa raa especfica. No entanto, a maior parte dos gatos diagnosticados so os domsticos resultantes de vrios cruzamentos. Se a causa da doena nestes gatos hereditria, resultante de uma mutao de novo ou devido a um outro processo, este facto desconhecido (Kittleson, 2005). Foram descritas outras possveis causas no-genticas para o desenvolvimento de CMH tais como, aumento da sensibilidade do miocrdio a uma excessiva produo de catecolaminas; uma hipertrofia anormal em resposta isqumia do miocrdio, fibrose ou factores trficos; uma anomalia primria de colagnio e anormalidades do processamento de clcio no miocrdio. A hipertrofia do miocrdio com focos de mineralizao pode ocorrer em gatos com distrofia muscular hipertrfica. Alm disso, alguns gatos afectados com a doena possuem elevados 13

valores sricos da hormona do crescimento. Do mesmo modo, no claro se a miocardite viral possui algum papel na patognese da CMH (Ware, 2009). 3.3 - Patofisiologia

3.3.1 - Hipertrofia, Disfuno Diastlica e Insuficincia Cardaca Congestiva Hipoteticamente, a alterao inicial que despoleta o desenvolvimento da CMH um defeito funcional ao nvel do sarcmero, a unidade contrctil do cardiomicito. A funo mecnica alterada do sarcmero origina um aumento da transmisso de sinais e liberao de quinases intracelulares, molculas moderadoras de clcio e factores trficos. Como resultado, ocorre hipertrofia muscular, sntese de colagnio e desarranjo dos micitos. Factores ambientais, factores genticos, o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e doenas

concomitantes influenciam o fentipo final da hipertrofia ventricular esquerda, que uma alterao compensatria que ocorre posteriormente (MacDonald, 2010). A hipertrofia da parede miocrdica do VE, dos msculos papilares e uma cmara ventricular de dimenses normais a reduzidas caracterizam a CMH, que pode ser ligeira, moderada ou severa. A hipertrofia concntrica severa, por si s, aumenta a rigidez ventricular. Adicionalmente, o fluxo sanguneo, incluindo a perfuso coronria arterial, encontra-se comprometido, provocando isqumia, morte celular e fibrose (Kittleson, 2005). A hipertrofia e, especialmente, as leses fibrticas, diminuem a elasticidade do miocrdio, afectando a funo diastlica nomeadamente a fase de compliance (fase final da distole). Alm disso, devido s alteraes coronrias e isqumia, conjuntamente com uma relativa reduo no rcio massa coronria/miocrdica, a fase de relaxamento (fase inicial da distole) tambm se encontra alterada (Chetboul & Biourge, 2009). Para alm destes factores, uma arteriosclerose intramural, o desarranjo das miofibras e uma matriz anormal do tecido conjuntivo tambm contribuem para a diminuio da distensibilidade do VE (Fox, 2003). Consequentemente, o volume de enchimento diastlico deste diminui e verifica-se um aumento da presso. A presso elevada e a dificuldade de esvaziamento do AE, vo provocar a dilatao do mesmo (Chetboul & Biourge, 2009) seguindo-se uma ICC esquerda (quando a presso diastlica atinge 25 mm Hg), evidenciada pelo aparecimento de edema pulmonar e derrames pleurais (MacDonald, 2010) que so normalmente transudados modificados, embora possam ser tambm ou transformar-se em quilo. O aumento da presso arterial pulmonar e sinais de IC direita secundria podem ocorrer (Ware, 2009). A hipertrofia concntrica do VE, duma maneira geral, diminui o tamanho da cmara aquando da distole, embora o seu dimetro possa permanecer dentro dos limites considerados normais. 14

Por sua vez, o volume sistlico final e o dimetro encontram-se quase sempre reduzidos ou at anulados (Kittleson, 2005). A funo sistlica, ou seja, a contractibilidade do miocrdio, geralmente encontra-se normal em gatos afectados. No entanto, em alguns casos ocorre progresso para insuficincia sistlica ventricular (Ware, 2009). Estudos recentes utilizando ecocardiografia com recurso a Doppler tecidual (tissue Doppler imaging (TDI)), demonstraram que a disfuno sistlica associada a disfuno diastlica ocorre mais precocemente do que o esperado. Este facto pode contribuir para o desenvolvimento mais precoce de ICC (Sampedrano et al, 2006; Chetboul et al, 2006; Chetboul & Biourge, 2009).

3.3.2 - Movimento Anterior Sistlico da Vlvula Mitral Um fenmeno denominado movimento anterior sistlico (MAS) da vlvula mitral comum em gatos com CMH. Frequentemente, considera-se que gatos com esta caracterstica patolgica possuem a forma obstrutiva da CMH ou cardiomiopatia hipertrfica obstrutiva (CMHO) (Kittleson, 2005). Esta forma de CMH est associada a: 1) estreitamento do trato de sada do VE; 2) MAS da vlvula mitral em direco base do SIV e 3) formao de um gradiente de presso no trato de sada ventricular esquerdo (Fox, 2003). O MAS da vlvula mitral diz respeito deslocao do folheto septal (ou anterior) da vlvula mitral ou das estruturas pertencentes s cordas tendneas deste folheto para a zona de sada do fluxo ventricular (regio do VE entre o folheto anterior da vlvula mitral e o SIV, em distole), aquando da sstole. O folheto ento puxado anteriormente e para junto do SIV (Kittleson, 2005). A causa deste fenmeno tem sido deliberada, mas evidncias sugerem que devido aos msculos papilares hipertrofiados e deslocados da sua posio normal, que puxam as cordas tendneas e o folheto valvular para a regio basilar do trato de sada do VE. A hipertrofia do SIV na zona basilar tambm pode contribuir para o MAS da vlvula mitral (MacDonald, 2010). Ocorre uma estenose subartica dinmica que aumenta a presso sistlica intraventricular na fase mdia a final da sstole. Esta estenose aumenta igualmente a velocidade do fluxo sanguneo atravs da regio subartica e produz, frequentemente, turbulncia (Kittleson, 2005). Embora o MAS geralmente sugira a existncia de uma CMHO, no no entanto uma alterao patognomnica uma vez que pode ocorrer noutras doenas, embora raramente (Fox, 2003). Uma regurgitao mitral funcional pode ser uma consequncia do MAS da vlvula mitral, resultando num fluxo regurgitante direccionado lateroposteriormente (Fox, 2003), e que posteriormente promove o aumento da presso atrial esquerda e dilatao do trio (MacDonald, 2010). Estas anomalias so a causa mais comum dos sopros cardacos auscultados em gatos com CMH (Kittleson, 2005) que se tornam mais audveis medida que aumenta o gradiente de

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presso e o grau do movimento anterior do folheto. Quando ambos estes factores diminuem, tambm diminui, em muitos casos, a intensidade audvel do sopro cardaco (Fox, 2003). 3.3.3 - Tromboembolismo arterial A cardiomiopatia hipertrfica a doena cardaca mais comum presente em gatos que sofrem de tromboembolismo arterial (TEA), visto que provavelmente, a cardiomiopatia mais comum nesta espcie (MacDonald, 2008). O tromboembolismo arterial definido como a obstruo total ou parcial de uma artria por um cogulo sanguneo formado distalmente e uma potencial complicao da CMH (Figura 1) (Chetboul & Biourge, 2009). Figura 1 Corao de gato com CMH e tromboembolismo arterial (cedido por Dr. Rui Mximo, 2010)

Miocrdio ventricular hipertrofiado

Trombo sanguneo

De acordo com um estudo retrospectivo publicado por Laste & Harpster (1995) de 100 casos de TEA em gatos, a causa mais comum desta complicao mesmo a CMH (Chetboul & Biourge, 2009). A incidncia de TEA em gatos com CMH de 16% a 18% (MacDonald, 2010), sendo que os que sofrem de uma cardiomiopatia restritiva tm maior probabilidade de o desenvolverem (45%) (MacDonald, 2008). A dilatao atrial necessria para que ocorra TEA cardiognico. No mesmo estudo referido acima, est descrito que o AE estava severamente dilatado em 57%, moderadamente dilatado em 14% e ligeiramente dilatado em 22%, tendo apenas 5% dos casos um tamanho atrial normal. A formao de um trombo pode ocorrer quando um ou mais componentes do tringulo de Virchow for anormal, o qual inclui hipercoagulabilidade, disrupo endotelial e estase 16

sangunea. Quando o AE se torna moderado a severamente dilatado, a velocidade do fluxo sanguneo reduz-se, resultando numa agregao de glbulos vermelhos, activao plaquetria e subsequente formao de trombos. A estase sangunea aparenta ser um importante factor para a agregao de glbulos vermelhos em gatos com uma doena cardaca significativa (MacDonald, 2008). A velocidade do fluxo sanguneo atrial esquerdo demonstrou ser reduzida em gatos com evidncias ecocardiogrficas de contraste espontneo e agregao celular sangunea. Do mesmo modo, cerca de metade dos gatos com cardiomiopatia e evidncias de contraste espontneo apresentam sinais de hipercoagulabilidade (MacDonald, 2010). Existem estudos contraditrios no que diz respeito a gatos com doena cardaca serem susceptveis a hipercoagulabilidade. Um estudo recente documenta que 45% dos gatos assintomticos com CMH apresentam sinais de hipercoagulabilidade (MacDonald, 2008). discutvel se existe hiperreactividade plaquetria em gatos com doena cardaca pois alguns estudos documentam reactividade aumentada das plaquetas e outros, do mesmo gnero, no relatam qualquer nvel de actividade plaquetria. Leso endotelial e disrupo so provveis de acontecer e leso do endotlio com aderncias fibrticas ao subendotlio tem sido documentado em exames patolgicos de gatos com ICC. provvel que uma combinao de mecanismos promova o desenvolvimento de um trombo no AE (MacDonald, 2010), especialmente aquando da dilatao atrial. Por vezes pode ser formado no VE e, muito menos frequentemente, nas cavidades direitas, a menos que estejam dilatadas por si prprias (Laste & Harpster, 1995; Smith et al, 2003, citado por Chetboul & Biourge, 2009). Posteriormente, o trombo desloca-se do AE, prossegue atravs do sistema arterial sanguneo e recoloca-se numa artria, dependendo do tamanho do trombo, sendo a localizao mais frequente a trifurcao da aorta (71%) e a artria subclvia do membro anterior direito (MacDonald, 2010). Ao se alojar na trifurcao da aorta, causa neuropatia isqumica dos dois membros posteriores. Por vezes, so observados trombos noutras localizaes tais como, artrias braquiais, cerebrais, mesentricas, pulmonares e renais (Chetboul & Biourge, 2009). Mais importante que a obstruo fsica ao fluxo sanguneo na artria, o trombo liberta aminas vasoactivas incluindo tromboxano e serotonina, que causam vasoconstrio massiva das artrias colaterais, comprometendo a perfuso adequada do membro (MacDonald, 2010). Insuficincia cardaca congestiva e arritmias cardacas (Smith et al, 2003, citado por Chetboul & Biourge, 2009) so habitualmente associados com tromboembolismo arterial (mais de 40% dos casos, em ambos) (Chetboul & Biourge, 2009).

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3.3.4 - Derrame pleural Conjuntamente com edema pulmonar, o derrame pleural comum em gatos com insuficincia cardaca. O derrame pode ser transudado modificado (com pequenos linfcitos presentes na citologia) (Fuentes, 2009), pseudoquiloso ou quiloso, relacionado com obstruo do retorno venoso sistmico e linftico (Fuentes, 2009). Alis, a causa mais comum de quilotrax em gatos efectivamente insuficincia cardaca. A causa exacta para a formao de derrame pleural nestes gatos desconhecida, no entanto descrevem-se duas possibilidades: 1) a IC esquerda resulta em hipertenso pulmonar severa o suficiente para promover IC direita. Este facto no aparenta ser muito comum em gatos porque no comum identificar ecocardiograficamente aumento do corao direito, distenso jugular ou da veia heptica, ou ascites nestes casos; 2) as veias da pleura visceral dos felinos drenam para as veias pulmonares de tal modo que a elevada presso venosa pulmonar (IC esquerda) causa a formao do derrame pleural. No co, a pleura visceral suprida pelas artrias pulmonares e drenada pelas veias pulmonares. O co, o gato e o macaco tm pulmes tipo II, os quais tm como caracterstica o facto da pleura visceral ser suprida pelas artrias pulmonares e no pelas artrias brnquicas. Deste modo, presume-se que a pleura visceral dos gatos seja igualmente drenada pelas veias pulmonares significando que a hipertenso venosa pulmonar secundria a IC esquerda poderia causar derrame pleural, tal como sucede nos humanos (Kittleson, 2005).

3.3.5 - Metabolismo de cidos gordos Os cidos gordos so a fonte principal de energia do corao. Alteraes no metabolismo de cidos gordos so, por vezes, associadas a algumas cardiopatias, incluindo algumas formas de CMH em humanos (Kelly & Strauss, 1994, citado por Chetboul & Biourge, 2009). Uma deficincia em CD36, um transportador de cidos gordos que ajuda a fornecer energia ao miocrdio, foi descrita na CMD humana (Okamoto et al, 1998; Watanabe et al, 1998; Nakata et al, 1999; Hirooka et al, 2000, citado por Chetboul & Biourge, 2009). Em ratos hipertensos espontneos, nos quais a hipertenso sistmica est associada a resistncia insulina e dislipidmia, a administrao de cidos gordos de cadeia curta a mdia, numa dose de 21.5g/100g de dieta, permite o restabelecimento da euglicmia e limita as consequncias da hiperinsulinmia e da hipertrofia cardaca (Hajri et al, 2001, Chetboul & Biourge, 2009). Estes resultados sugerem que um fornecimento insuficiente de energia s clulas do miocrdio pode contribuir para o desenvolvimento de CMH. No entanto, estudos adicionais sero necessrios para confirmar o papel activo destes cidos gordos em gatos com CMH (Chetboul & Biourge, 2009).

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3.4 - Patologia

3.4.1 - Anatomopatologia Nenhum padro morfolgico singular pode ser considerado tpico ou especfico de CMH, havendo uma variabilidade fenotpica extensa (Fox, 2003), que vai desde o espessamento geral de todo o VE com dilatao do AE ao espessamento relativamente ligeiro de um segmento parietal do ventrculo. Pode afectar o septo interventricular na sua totalidade ou apenas parte dele, a parede livre do VE ou parte, o pice do corao ou os msculos papilares. A maioria dos gatos apresenta uma distribuio difusa mas assimtrica de hipertrofia do VE, afectando uma grande parte do SIV e a parede livre do VE. Tm sido descritos, menos frequentemente, padres segmentares de hipertrofia com transio sbita da espessura parietal que pode afectar segmentos no-adjacentes. Geralmente, o tamanho da cmara ventricular esquerda encontra-se reduzido e os msculos papilares hipertrofiados (Caro, 2008). Figura 2 Coraes de gatos com CMH demonstrando a grande variedade de expresses fenotpicas, caractersticas da doena (Fox, 2003)

Nas imagens A a D, verifica-se uma hipertrofia ventricular esquerda substancial e difusa evidente; na E e F a hipertrofia segmentar. A- Hipertrofia concntrica evidenciada em todos os segmentos do SIV e da parede do VE, com espessura semelhante; B e C- Hipertrofia ventricular esquerda difusa e assimtrica evidente no SIV (B) e na parede do VE (C); D- Hipertrofia ventricular esquerda difusa e proeminente na base do septo; E e F- Hipertrofia ventricular esquerda segmentar e predominantemente associada base do septo.

Existem quatro padres de distribuio de hipertrofia ventricular esquerda descritos: 1) Hipertrofia difusa no septo e na parede anterolateral e posterior do VE. Num estudo publicado por Fox (2003) realizado em 46 gatos, 31 (65%) apresentavam este padro. Dos 31 gatos, 15 apresentavam hipertrofia concntrica de todos os segmentos e os outros 16, hipertrofia da poro anterior do septo, assim como na parede livre do VE (excluindo a poro posterior do 19

septo); 2) Padro de hipertrofia segmentar. Em 13 dos restantes 15 gatos, o espessamento parietal apenas afectava um segmento do VE (poro anterior do septo em 12 gatos e parede livre posterior em 1 gato). Nos ltimos 2 animais, o espessamento parietal afectava apenas segmentos no-adjacentes do VE, tais como o septo anterior ou a parede livre posterior. Ainda de acordo com este estudo, 26 dos 46 animais apresentavam espessamento parietal basal. Em alguns casos, o espessamento da poro proximal do septo afectava o trato de sada ventricular esquerdo. Os restantes evidenciavam um espessamento difuso envolvendo a base e o pice cardaco (Caro, 2008). Adicionalmente s alteraes verificadas no VE, pode-se observar geralmente um AE moderado a severamente dilatado (Fox, 2003) em gatos com disfuno diastlica significativa ou com IC (MacDonald, 2010) e a parede do trio pode estar hipertrofiada, normal, ou fina. Frequentemente, o trio direito (AD) encontra-se aumentado e o ventrculo direito hipertrofiado. Pode ocorrer um adelgaamento aneurismal do pice ventricular esquerdo assim como enfarte focal do miocrdio (Fox, 2003). Pesos absolutos e relativos de animais afectados esto relativamente aumentados. O peso do corao por quilograma (kg) de peso corporal significativamente elevado em gatos (mdia desvio padro) com CMH (6.4 0.1g/kg), comparando com gatos normais (4.8 0.1g/kg), ou 29 a 37g em gatos com CMH e <20g em gatos normais (MacDonald, 2010). Necrpsias realizadas a 51 gatos com CMH revelaram uma espessura mxima do SIV de 9.0 com um grupo controlo (5.0 (controlo 6.0 0.2 mm comparando

0.2 mm), e da parede livre anterolateral do VE de 9.0 0.1 mm

0.3 mm) (Fox, 2003).

Uma placa fibrtica pode ser observada na zona basilar do SIV no ponto de contacto com o folheto anterior da vlvula mitral em gatos com MAS da vlvula (MacDonald, 2010) (Figura 3). Figura 3 Placa fibrtica (seta preta) localizada no tracto de sada ventricular esquerdo, prxima ao folheto anterior da vlvula mitral (Fox, 2003)

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Quando a doena est presente numa forma mais ligeira, a parede encontra-se menos espessada com um tamanho da cmara ventricular esquerda dentro do considerado normal. O AE pode estar normal ou aumentado sendo o espessamento dos msculos papilares a leso predominante (Kittleson, 2005). Em gatos afectados, edema pulmonar est presente em mais de metade dos gatos necropsiados e derrame pleural evidente em cerca de 20%. Por sua vez, o tromboembolismo arterial ocorre numa elevada percentagem de casos e cogulos esto ocasionalmente presentes no trio ou no ventrculo (Fox, 2003) ou, por vezes, junto da aurcula esquerda (Kittleson, 2005).

3.4.2 - Histopatologia Histologicamente, existe uma grande variedade de anomalias. Em alguns coraes, apenas a hipertrofia dos micitos evidente (Kittleson, 2005). Uma caracterstica histolgica tpica da CMH a desorientao das miofibras que aparecem com uma arquitectura celular bizarra e desorganizada (Fox, 2003), identificada como micitos cardacos desalinhados, orientados perpendicular ou obliquamente uns em relao aos outros, formando padres enredados (MacDonald, 2010). Frequentemente, tambm se observam artrias coronrias intramurais de tamanho anormal, visto como doena dos pequenos vasos, ou arteriosclerose (Fox, 2003), nomeadamente em 66% dos humanos e 74% dos gatos com CMH (MacDonald, 2010). Esta afeco dos vasos coronrios no especfica da CMH, uma vez que tambm identificada em ces e gatos com outras doenas cardacas (Kittleson, 2005) e leva a uma diminuio da perfuso do miocrdio podendo dar origem a necrose e fibrose de substituio. De facto, uma fibrose moderada a severa do miocrdio foi encontrada em regies afectadas em pessoas e gatos com CMH, implicando uma provvel relao entre doena dos pequenos vasos, isqumia e necrose, seguidos de fibrose de substituio (MacDonald, 2010) (Figuras 4 e 5). Figura 4 Arquitectura celular de coraes de gatos com CMH, evidenciando a desorientao das miofibras (adaptado de Fox, 2003) A B C

A e B representam a regio basal do septo do corao do mesmo gato; C representa a parede do ventrculo direito de um animal diferente. Em A, B e C, a fibrose intersticial encontra-se evidente e bem marcada. Poder de ampliao (40x).

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Figura 5 Arteriosclerose de artrias coronrias intramurais em ventrculos esquerdos de coraes de gatos com CMH (adaptado de Fox, 2003) A B C

A- Artria coronria intramural anormal com parede espessada e lmen estreito, com proliferao de tecido muscular liso e elementos de tecido conjuntivo (Poder de ampliao: 40x); B- Arteriosclerose com fibrose intersticial moderada (Poder de ampliao: 10x); C- Artria com arteriosclerose rodeada por fibrose de substituio (Poder de ampliao: 10x).

A presena de hipertrofia concntrica conjuntamente com uma reduo da densidade capilar no miocrdio tambm diminui a perfuso miocrdica (MacDonald, 2010). A fibrose de substituio consiste num processo reparativo que ocorre em regies de necrose do miocrdio. Por sua vez, a fibrose intersticial ocorre mais refinadamente no miocrdio, num padro reticulado e, provavelmente, desenvolve-se secundariamente a efeitos deletrios de neurohormonas incluindo angiotensina II e aldosterona. Em adio necrose do miocrdio, tambm pode ocorrer morte celular por apoptose (MacDonald, 2010). Os micitos encontram-se hipertrofiados com um ncleo grande, rectangular e hipercrmico (Fox, 2003). A isqumia do miocrdio est geralmente presente em humanos com CMH e muito provavelmente em gatos com a doena (MacDonald, 2010). Num estudo realizado em gatos da raa Maine Coon que morreram com CMH, todos apresentavam desarranjo das miofibras (MacDonald, 2010). Num outro estudo publicado por Liu, Roberts & Maron (1993), a desorganizao das miofibras no SIV foi descrito em 30% dos gatos com CMH da seguinte forma: desorganizao septal comprometendo 5% de seces 5%)

tecidulares estava presente em 27%; e dessaranjo das clulas do miocrdio extenso (

presente em 14%. Para alm disso, artrias coronrias intramurais anormalmente espessadas, com lmen reduzido, foram notadas em 74% dos gatos e mais prevalentes em seces com fibrose moderada a severa. Um espessamento medial foi associado a um aumento de elementos de tecido conjuntivo. Tecido fibroso intersticial no miocrdio ou fibrose de substituio estava presente em 53% dos gatos (Fox, 2003).

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3.5 - Diagnstico A CMH uma doena progressiva em gatos Maine Coon e, provavelmente, nos gatos das outras raas e cruzados tambm (Kittleson, 2005). Tem sido diagnosticada em gatos de todas as idades, podendo aparecer em qualquer estdio de vida do animal (Caro, 2008). O diagnstico de CMH no propriamente complicado mas so necessrios exames especficos para confirmar a suspeita (Atkins, 2009). Para alm disso, a diferenciao entre as vrias formas de cardiomiopatias pode ser muito complicada clinicamente. Geralmente, a combinao da histria clnica, exame fsico, electrocardiografia, radiografia torcica, ecocardiografia e exames laboratoriais necessria para se alcanar um diagnstico definitivo. A ecocardiografia, neste caso, tem um papel de extrema importncia no diagnstico de CMH (French, 2008; Hsu, Kittleson & Paling, 2009), uma vez que sem o seu recurso, muito difcil distinguir CMH de CMD e CMR. Esta distino muito importante, particularmente no caso da CMD, uma vez que esta requer uma teraputica completamente diferente com distinto prognstico (Atkins, 2007). No entanto, existiro sempre casos em que apenas uma biopsia endomiocrdica ou avaliao post-mortem sero vlidos para o diagnstico final (French, 2008). No caso da avaliao postmortem, o diagnstico confirmado com uma espessura > 9 mm do SIV ou parede livre do VE (Terri, 2008). Outras alteraes que conduzam a hipertrofia ventricular esquerda e do SIV, tais como hipertiroidismo, hipertenso sistmica e estenose artica, devem ser descartadas (Atkins, 2007). 3.5.1 - Manifestaes clnicas 3.5.1.1 - Sintomatologia Uma elevada percentagem de gatos diagnosticados com CMH so assintomticos (33% a 55%) (MacDonald, 2010). Muitos apresentam um sopro cardaco e outros aparecem com uma ligeira, moderada ou severa insuficincia cardaca. Por fim, alguns so observados com doena tromboemblica (Kittleson, 2005; Terri, 2008). auscultao, um sopro est presente em 64% a 72% dos gatos e tipicamente um sopro holossistlico paraesternal esquerdo e dinmico, que aumenta de intensidade com o aumento da frequncia cardaca e da contractibilidade. Como j foi referido, o sopro devido ao MAS do folheto anterior da vlvula mitral com obstruo do trato de sada ventricular esquerdo e regurgitao mitral (MacDonald, 2010). No entanto, a ausncia de um sopro no exclui a presena de CMH (Chetboul & Biourge, 2009). O som de galope menos frequente (33%) e a presena de arritmias rara (apenas 7%) (MacDonald, 2010). O som de galope diastlico (S4) e pode ser ouvido especialmente se h IC evidente ou iminente (Ware, 2009). Num estudo de Shober & Todd (2010), um sopro sistlico e um som de 23

galope foram auscultados maioritariamente num grupo de gatos com CMHO. Uma pequena percentagem dos animais no apresenta qualquer anomalia clnica (5%) (MacDonald, 2010). Gatos com CMH severa mas sem sinais clnicos aparentes podem mostrar sinais tnues de IC (p.ex. taquipneia) que podem ser detectados por um dono atento, embora na maior parte das vezes passem despercebidos (Kittleson, 2005). Ocasionalmente, letargia ou anorexia so as nicas manifestaes da doena (Ware, 2009). Insuficincia cardaca congestiva encontra-se presente em a dos gatos que, geralmente,

apresentam-se consulta com histria de taquipneia, dispneia se muito stressados (Kittleson, 2005), possvel tosse/vmitos e letargia (MacDonald, 2010). A ocorrncia de sncope muito rara, ocorrendo em menos de 5% dos casos (Rush et al, 2002, citado por Chetboul & Biourge, 2009). As manifestaes respiratrias devem-se a edema pulmonar, derrame pleural ou ambos. Uma vez que os gatos domsticos so maioritariamente sedentrios, muitos donos no reparam nas dificuldades respiratrias at a dispneia ser realmente marcada (Kittleson, 2005). Metade destes animais podero ter passado por situaes precipitantes, tais como stress (lutas), outras doenas sistmicas (febre ou anemia) (Ware, 2009), fluidoterapia, anestesia (especialmente com quetamina) e cirurgia ou administrao recente de corticosterides 1 a 2 semanas anteriormente ao desenvolvimento da IC (MacDonald, 2010). Portanto, ao exame fsico, o choque pr-cordial costuma ser vigoroso e o pulso femoral geralmente normal, excepto em caso de tromboembolismo arterial (Ware, 2009). Nos gatos dispneicos detectam-se sons pulmonares audveis, embora os ventrais possam estar abafados se h derrame pleural. Por vezes, as membranas mucosas encontram-se cianticas em caso de edema pulmonar severo. palpao, o fgado pode estar aumentado, embora raramente (Atkins, 2009). Os gatos com CMH podem morrer subitamente, frequentemente sem sinais clnicos anteriores referentes a doena ou insuficincia cardaca, sendo a causa da morte sbita desconhecida. Em humanos, este facto parece estar relacionado com causas arritmognicas ou hemodinmicas, como um agravamento agudo da obstruo do trato de sada ventricular associado prtica de exerccio. No gatos, isto pode realmente ocorrer em situaes de stress extremo. Outra causa possvel para a morte sbita a presena de um cogulo de grandes dimenses obstruindo o fluxo sanguneo no corao esquerdo. Num estudo efectuado numa famlia de gatos Maine Coon (Kittleson et al, 2005), a causa de morte sbita no estava associada a fenmenos de tromboembolismo ou stress. Provavelmente, estes gatos morrem devido a uma taquiarritmia ventricular ou uma bradiarritmia. A incidncia de morte sbita na CMH felina provavelmente subestimada na literatura, uma vez que muitos casos no chegam a ser reportados (Kittleson, 2005). 24

3.5.1.2 - Perfil radiogrfico No possvel distinguir a CMH de outras formas de cardiomiopatias recorrendo apenas a radiografias simples (Kittleson, 2005). Gatos com CMH ligeira geralmente apresentam uma imagem radiogrfica normal, sem evidncias apreciveis de cardiomeglia, sendo esta a caracterstica mais comum naqueles que apresentam CMH significativa (MacDonald, 2010) com imagem de um VE e AE proeminentes, congesto pulmonar e/ou edema (Atkins, 2009). A determinao do tamanho do corao pode ser feita utilizando uma escala vertebral (VHS -vertebral heart scale), verificando, desta forma, a existncia ou no de cardiomeglia (normal = 7.5 0.3 vrtebras). A dilatao do AE

tipicamente melhor visualizada na projeco ventrodorsal (VD) ou dorsoventral (DV), criando a clssica forma de corao em forma de copas (Valentine shaped-heart) (Figura 6) (MacDonald, 2010), reflectindo tambm a hipertrofia concntrica do VE. No entanto, esta imagem nem sempre se encontra presente (Ware, 2009). Figuras 6 e 7 Radiografias de gatos com CMH ilustrando cardiomeglia evidente (A) e corao em forma de copas (B) (cedido por Dr. Rui Mximo, 2010)

B Alm disso, o pice cardaco, frequentemente, encontra-se deslocado para a direita. Na

projeco laterolateral (LL), o corao encontra-se aumentado com um maior contacto esternal, verifica-se a proeminncia atrial esquerda e convexidade do VE (Atkins, 2009) (Figura 7). Veias pulmonares distendidas e tortuosas podem ser observadas em gatos com elevadas presses crnicas no AE e presso venosa pulmonar (Ware, 2009). A formao de edema pulmonar mais comum que derrame pleural, formando graus variveis de infiltrados intersticiais ou 25

alveolares (Ware, 2009) e notado em 23% a 66% dos gatos com CMH (MacDonald, 2010). Animais com derrame pleural encontram-se entre 25% a 33% dos casos com IC mas usualmente de menores dimenses que os derrames verificados na CMD (Atkins, 2009). A dispneia observada foi atribuda ao edema pulmonar em 80% dos gatos, comparando com apenas 14% atribudo a derrame pleural (MacDonald, 2010). No existe nenhum padro clssico de formao de edema pulmonar em gatos, sendo comum uma distribuio focal ou difusa atravs do campo pulmonar, ao contrrio da tpica distribuio perihilar a caudodorsal observado em ces com IC (Ware, 2009). Por vezes, h uma combinao de edema pulmonar e derrame pleural, o que torna a avaliao do tamanho cardaco mais complicada. O desvio dorsal da traqueia em gatos com derrame pleural no especfico de cardiomeglia e pode ocorrer como consequncia de um derrame muito severo. importante realizar radiografias torcicas em gatos com evidncias ecocardiogrficas de dilatao atrial esquerda pois alguns destes animais podem ser j insuficientes cardacos (MacDonald, 2010). A realizao de angiografia no-selectiva possui um menor nvel de risco na CMH em relao CMD. Este procedimento revela tipicamente uma circulao normal ou acentuada, tortuosidade venosa pulmonar, dilatao atrial esquerda, diminuio do lmen ventricular esquerdo, espessamento da parede do ventrculo e hipertrofia dos msculos papilares (Figura 8). O diagnstico de TEA pode igualmente ser confirmado atravs da angiografia atravs da visualizao da interrupo abrupta da coluna do lquido de contraste, na zona da trifurcao da aorta (Atkins, 2009). Figura 8 Angiograma de gato com CMH, evidenciando hipertrofia ventricular esquerda e dilatao do trio esquerdo (http://www.felipedia.org/~(...) /Image:Hcm03.jpg)

Radiografias de controlo so essenciais para a avaliao da resposta do animal teraputica farmacolgica para a insuficincia cardaca (MacDonald, 2010). 26

3.5.1.3 - Electrocardiografia O electrocardiograma (ECG) encontra-se alterado em 35% a 70% dos casos e pode evidenciar informao til para o diagnstico (Atkins, 2009) no sendo, no entanto, sensvel para a deteco de CMH (MacDonald, 2010). Apesar das alteraes pouco especficas, um desvio do eixo para a esquerda (0 a -90) e um bloqueio fascicular anterior esquerdo so fortemente sugestivos de CMH embora tambm possam ser reconhecidos na CMR e em outras situaes como hipercalmia, hipertiroidismo, hipertenso e, raramente, CMD. Outras alteraes presentes no ECG incluem uma onda P-mitral e P-pulmonale (10% e 20%, respectivamente), ondas R altas (40%), complexos QRS alargados (35%) (Atkins, 2009), que indicam hipertrofia do VE (amplitude > 0.9mV) (MacDonald, 2010), alteraes na conduo (50%, incluindo desvio do eixo para a esquerda em 25% e bloqueio fascicular anterior esquerdo em 15%), e arritmias (55%, geralmente com origem ventricular) (Atkins, 2009). Complexos ventriculares prematuros so a arritmia mais comum em gatos com CMH (41%), seguido de taquicardia ventricular, complexos atriais prematuros, taquicardia atrial, ou fibrilhao atrial. Embora raro, pode ser observado um bloqueio atrioventricular de 3 grau (MacDonald. 2010). 3.5.1.4 - Ecocardiografia O diagnstico de CMH praticamente quase sempre feito atravs do recurso ecocardiografia, sendo este um exame fundamental para a sua deteco (French, 2008; Fuentes, 2009; Kittleson, 2005; MacDonald, 2010) e diferenciao de outras patologias cardacas (Tabela 9), uma vez que extremamente til na diferenciao entre CMH e CMD. No entanto, devido grande variedade de valores ecocardiogrficos de referncia, a diferenciao entre um corao normal e uma CMH assintomtica assim como entre uma CMH e uma CMR pode ser difcil (Atkins, 2009). Um exame ecocardiogrfico permite a confirmao directa da hipertrofia do miocrdio (quantificao e localizao precisa) assim como as suas consequncias para as cmaras cardacas (dilatao do AE) e hemodinmica (obstruo artica subvalvular e hipertenso pulmonar arterial) (Chetboul & Biourge, 2009). A extenso da hipertrofia e a sua distribuio pela parede ventricular, septo e msculos papilares demonstrada na imagem bidimensional e no Modo-M. Por sua vez, a utilizao do Doppler permite demonstrar a existncia de disfuno sistlica ou diastlica do VE (Ware, 2009).

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Tabela 9 Alteraes ecocardiogrficas nas Cardiomiopatias Felinas (adaptado de MacDonald, 2010) Cardiomiopatia Alteraes ecocardiogrficas
Espessura da parede do VE 6mm, funo sistlica normal e DVEFd normal a ligeiramente diminudo, padro de defeito diastlico com atraso de relaxamento ou VAPm diminuda. CMH com MAS da vlvula mitral presente, criando obstruo ligeira a severa do trato de sada ventricular e regurgitao mitral Insuficincia sistlica do miocrdio (FE 26%, DVEFs 11mm, EPSS 4), hipertrofia excntrica 2 compensatria do VE (DVEFd 20mm), dilatao do AE AD, hipertrofia excntrica do VD e insuficincia miocrdica Espessura normal da parede do VE, funo sistlica normal, dilatao do AE ou biatrial. Padro de enchimento mitral restritivo (E:A 2, tempo de desacelerao curto) Placa larga fibrtica ou cicatriz no VE Hipertrofia ligeira do VE, dilatao severa do AE. Espessura da parede do VE normal a equvoca (<6mm), funo sistlica normal e ligeiramente disfuncional, dilatao do AE ou biatrial, disfuno diastlica. Hipertrofia excntrica severa do VD e falncia miocrdica, dilatao severa do AD, AE normal a ligeiramente dilatado. IC esquerda direita Derrame pleural, edema pulmonar ou ambos. IC direita, derrame pleural e ascites. IC esquerda direita, derrame pleural e edema pulmonar.

Insuficincia Cardaca

CMH CMHO

IC esquerda. Edema pulmonar, derrame pleural ou ambos.

CMD

IC esquerda + direita. Edema pulmonar, derrame pleural e ascites.

CMR
Forma miocrdica Forma com fibrose endomiocrdica

CMNC

CMAVD

AD, trio direito; AE, trio esquerdo; CMAVD, cardiomiopatia arritmognica do ventrculo direito; CMD, cardiomiopatia dilatada; CMH, cardiomiopatia hipertrfica; CMHO, cardiomiopatia hipertrfica obstrutiva; CMNC, cardiomiopatia no classificvel; CMR, cardiomiopatia restritiva; DVEFd, dimetro ventricular esquerdo no final da distole; DVEFs, dimetro ventricular esquerdo no final da sstole; EPSS, separao do ponto-E mitral ao septo; FE, fraco de encurtamento; MAS, movimento anterior sistlico; VD, ventrculo direito; VAPm, velocidade anular precoce da mitral; VE, ventrculo esquerdo.

O diagnstico de CMH confirma-se quando h ento presena de hipertrofia concntrica do VE definida como um espessamento da parede livre ventricular ou do SIV de cerca de 6 mm ou mais, no final da distole (Hsu, Kittleson & Paling, 2009; MacDonald, 2010, Terri, 2008). Embora no esteja formalmente definido, MacDonald (2010) classifica como ligeira uma hipertrofia concntrica entre 6 a 6.9 mm, moderada entre 7 a 7.5 mm e severa se maior que 7.5 mm, embora o grau de hipertrofia no esteja necessariamente correlacionado com a severidade dos sinais clnicos (Ware, 2009). Na CMH precoce, h um intervalo de valores situados entre 5.5 a 28

5.9 mm que podem suscitar dvidas, tornando o diagnstico equvoco, tanto pelo espessamento ser apenas ligeiro quer apenas focal (MacDonald, 2010; Ware, 2009). Outras alteraes precoces incluem hipertrofia papilar ou MAS da vlvula mitral. Observa-se comumente um espessamento geral do miocrdio e a hipertrofia normalmente assimtrica distribuda atravs de vrios pontos na parede ventricular, septo e msculos papilares (Kittleson, 2005; Ware, 2009), embora tambm possa ser simtrica (Terri, 2008). reas focais/segmentares de hipertrofia tambm se observam (Kittleson, 2005; Ware, 2009). Em casos raros, apenas o pice, reas mdio ventriculares, ou a extremidade da base do septo se encontram hipertrofiados. Num estudo realizado num grupo de ces com CMH, a grande maioria apresentava hipertrofia assimtrica septal (Boon, 1998). Num estudo de Shober & Todd (2010), realizado em 106 gatos, divididos em 3 grupos (1 28 gatos no grupo controlo; 2 32 gatos no grupo com CMH sem obstruo; e 3 46 gatos no grupo com CMHO), verificou-se maior hipertrofia dos msculos papilares em gatos com CMH relativamente ao grupo controlo, baseado em ambas as avaliaes com modo bidimensional e medies quantitativas da rea dos mesmos. A maioria dos gatos apresentava dois msculos papilares e a rea destes, relativamente rea luminal do VE era significativamente diferente (P < 0.05) entre os trs grupos. Alm disso, a distncia entre os msculos papilares anterolaterais e posteromediais estava reduzida nos gatos com CMH, em comparao com o grupo controlo. Devido a esta variedade de formas, o diagnstico de CMH deve ser feito analisando vrias vistas ecocardiogrficas bidimensionais diferentes e medindo a espessura da parede em distole, da regio ou regies mais espessadas, igualmente com imagens bidimensionais em corte paraesternal direito transversal, ao nvel dos msculos papilares. O Modo-M pode no deixar transparecer espessamentos regionais, a no ser que seja guiado pelo modo bidimensional (Kittleson, 2005; MacDonald, 2010). Em gatos com hipertrofia focal basilar septal, a vista paraesternal direita longitudinal a mais til para a avaliao desta regio de hipertrofia mais discreta (MacDonald, 2010). A obliterao do VE no final da sstole est habitualmente presente em gatos com CMH severa, embora este fenmeno possa ocorrer em gatos sem qualquer tipo de CMH (Kittleson, 2005; Terri, 2008; Ware, 2009). Esta obliterao pode ser vista secundariamente hipertrofia concntrica do VE mas tambm pode ocorrer em gatos severamente desidratados (MacDonald, 2010; Ware, 2009). O aumento da espessura da parede do VE reduz o stress sistlico da parede, o que pode resultar em contraces hiperdinmicas, dimetro sistlico final diminudo e aumento da fraco de encurtamento (FE) (Ware, 2009; Terri, 2008). Ecocardiograficamente, as leses de reposio fibrtica podem ser observadas como zonas hiperecognicas localizadas no subendocrdio do VE. 29

3.5.1.4.1 - Avaliao do tamanho atrial esquerdo O AE pode ou no encontrar-se dilatado (Hsu, Kittleson & Paling, 2009). A avaliao do tamanho do AE mais frequentemente feita com um corte paraesternal direito longitudinal na zona da base do corao, ao nvel da vlvula artica. escolhida e gravada uma imagem da vlvula artica encerrada, e o dimetro da raiz da aorta e da cavidade atrial esquerda so medidos utilizando o modo bidimensional ou o Modo-M. A relao das dimenses trio esquerdo raiz da aorta (AE:Ao) utilizada para eliminar a influncia do tamanho corporal no tamanho do AE. A medio com o Modo-M pode ser limitada pelo ngulo do cursor, podendo o tamanho atrial ser subestimado se este bissecta a aurcula esquerda em vez do corpo do AE. Num estudo com 17 gatos saudveis, a medio da AE:Ao com o modo bidimensional revelou ser de 1.18 0.11. Se a AE:Ao for 1.5, consistente com dilatao atrial. Em relao ao 0.18, com um intervalo de confiana de

Modo-M, uma AE:Ao considerada normal de 1.25 95% de 1.21 a 1.29.

O grau de dilatao do AE normalmente uma caracterstica subjectiva e valores exactos para a sua classificao em ligeira, moderada e severa no foram formalmente estabelecidos, tendo sido sugeridos os valores 1.51 a 1.79, 1.8 a 2.0 e 2.0, respectivamente (MacDonald, 2010).

extremamente importante averiguar se existe dilatao atrial esquerda em gatos com infiltrados pulmonares ou derrame pleural uma vez que a insuficincia cardaca esquerda pode ser descartada se o tamanho do AE for normal (MacDonald, 2010). Um contraste espontneo pode ser visvel em trios esquerdos dilatados de alguns gatos (MacDonald, 2010; Terri, 2008; Ware, 2009), supostamente devido a uma estase sangunea com agregados celulares (Ware, 2009). Eventualmente, podem ser visualizados trombos no AE/aurcula (Figura 9), sendo este um possvel sinal da possibilidade de ocorrer TEA (Bloon, 1998; MacDonald, 2010; Terri, 2008; Ware, 2009).

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Figura 9 Imagem ecocardiogrfica de um cogulo sanguneo localizado no trio esquerdo (cedido por Dr.Rui Mximo, 2010)

3.5.1.4.2 - Movimento anterior sistlico da vlvula mitral O MAS da vlvula mitral pode ser evidente, sugerindo obstruo dinmica do fluxo de sada artico (Atkins, 2009), no entanto nem sempre se encontra presente. A sua identificao mais facilmente efectuada utilizando o modo ecocardiogrfico bidimensional, nomeadamente a vista paraesternal direita longitudinal, e o Doppler a cores (MacDonald, 2010). Com o modo bidimensional, visualiza-se o folheto anterior da vlvula a ser puxado pelas cordas tendneas para o tracto de sada ventricular esquerdo durante a sstole e contacta, frequentemente, com o SIV (MacDonald, 2010). Shober & Todd (2010), observaram no seu estudo que os gatos do grupo 2 apresentavam maioritariamente MAS ligeiro a moderado e os do grupo 3 moderado a severo. Por sua vez, o Doppler a cores pode ser utilizado para demonstrar as anomalias hemodinmicas associadas ao MAS e identificar a presena de regurgitao mitral (MacDonald, 2008). Nesta modalidade, pode-se observar dois jactos turbulentos com origem no trato de sada ventricular esquerdo: um regurgitante de volta para o AE e o outro em projeco para a aorta (Kittleson, 2005, MacDonald 2008) (Figura 10-D).

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Figura 10 Imagens ecocardiogrficas em modo bidimensional e Doppler a cores (vista paraesternal direita) de um gato com CMH e hipertrofia ventricular esquerda severa (Shober & Todd, 2010).

A- Comprimento anormal do folheto anterior da vlvula mitral (seta); B- Protuso da extremidade alongada do folheto anterior da vlvula mitral (seta) para o interior do tracto de sada ventricular esquerdo (LVOT), durante a contraco isovolmica; C- Movimento anterior sistlico da vlvula mitral no fim da sstole, provocando obstruo do tracto de sada ventricular esquerdo (seta); D- Imagem com Doppler a cores demonstrando turbulncia severa do fluxo no tracto de sada ventricular esquerdo e regurgitao sangunea da vlvula mitral (seta) em direco ao trio esquerdo (LA); Ao- aorta ascendente.

No estudo de Shober e Todd (2010), todos os gatos do grupo 3 apresentavam turbulncia no trato de sada ventricular, assim como 44% dos gatos do grupo 2. Deste modo, concluiu-se que todo o grupo 3 apresentava obstruo dinmica. A anlise com Doppler Espectral permite determinar o gradiente de presso atravs da regio de estenose artica provocada pelo MAS. Este gradiente de presso est aproximadamente correlacionado com a severidade do MAS, mas no entanto algo lbil, podendo variar com o nvel de excitao do gato. Alm disso, pode-se utilizar o Doppler pulsado e contnuo na vista apical esquerda de 5 cmaras para medir a velocidade do fluxo sanguneo artico e determinar a severidade do MAS da vlvula (MacDonald, 2008). A severidade da regurgitao mitral pode variar entre trivial a moderada. Mais uma vez, no estudo mencionado acima, os gatos com CMH 32

revelaram maior prevalncia (P < 0.05) de anomalias da vlvula mitral em relao ao grupo controlo, sendo que o folheto anterior se encontrava significativamente maior no grupo 3, em relao aos outros dois grupos. No entanto, o comprimento mdio das cordas tendneas no diferiu entre grupos (P > 0.05) (Shober & Todd, 2010). A equao modificada de Bernoulli (gradiente de presso 4 velocidade2) utilizada para

calcular o gradiente de presso do VE para a aorta (Boon, 1998; MacDonald, 2010) e determinar a severidade da obstruo sendo que, mmHg moderada e 50 mmHg considerado ligeira, 50 a 80

80 mmHg severa. A obstruo dinmica e piora durante a sstole

criando uma forma caracterstica na onda contnua do Doppler. O pico de velocidade ocorre no final da sstole (MacDonald, 2010). O MAS tambm pode ser observado no Modo-M da ecocardiografia mas normalmente mais difcil de realizar devido pequena dimenso do corao dos gatos (Kittleson, 2005). Uma placa fibrosa pode ser vista na zona basilar do SIV, na zona de contacto com o folheto anterior da vlvula mitral em gatos com um MAS da vlvula significativo (MacDonald, 2010). Figura 11 Imagem ecocardiogrfica em Modo-M, de um gato com CMH, evidenciando o MAS da vlvula mitral e obstruo dinmica no tracto de sada ventricular esquerdo (Fox, 2003)

3.5.1.4.3 - Avaliao da funo diastlica Um relaxamento tardio consiste no primeiro nvel de disfuno diastlica, onde existe um fraco enchimento no incio da distole, mas presses atriais normais. A medio da velocidade do fluxo transmitral, utilizando o Doppler pulsado no corte apical esquerdo de 4 cmaras, demonstra frequentemente um padro de enchimento tardio, ou seja, a relao onda E (enchimento no incio da distole) e onda A (sstole atrial) < 1 e tempo de relaxamento isovolumtrico (TRIV) prolongado, em gatos com CMH (Kittleson, 2005; MacDonald, 2010). 33

Assim que a disfuno diastlica piora, a presso do AE aumenta, originando um padro pseudonormal de enchimento restritivo na medio da velocidade do fluxo transmitral. Um padro de enchimento restritivo normal pode ser observado em gatos com disfuno diastlica severa e elevao severa da presso atrial esquerda, sendo evidenciada por E:A >2, tempo de desacelerao diminudo e TRIV curto. As caractersticas registadas pelo Doppler pulsado so fortemente influenciadas pelas presses de enchimento e pelo gradiente de presso do AE para o VE. Uma presso do AE aumentada pode mascarar um padro de relaxamento tardio. Pelo contrrio, uma frequncia cardaca aumentada, pr-carga diminuda e ps-carga aumentada acentuam esse padro (MacDonald, 2010) (Figura 12).

Figura 12 Imagem utilizando Doppler pulsado num corao de gato com CMH, evidenciando diminuio da relao onda E/onda A do fluxo transmitral, o que indica relaxamento anormal do ventrculo esquerdo (Fox, 2003)

A ecocardiografia com Doppler tecidual (DT) um mtodo sensvel e no invasivo para avaliar a funo diastlica e tambm sistlica. Uma disfuno diastlica evidenciada por velocidades miocardiais reduzidas da parede livre do VE, no incio da distole e num eixo curto; ou uma velocidade mitral anular lateral diminuda ou ainda velocidade septal diminuda, num corte apical esquerdo de 4 cmaras (MacDonald, 2008). O DT revelou ainda ser til para detectar disfuno diastlica precoce ainda anterior ao desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda, em humanos e gatos. Embora a maioria dos gatos com CMH aparenta apresentar contraces do VE hiperdinmicas no modo bidimensional da ecocardiografia, anomalias sistlicas mais subtis podem ser identificadas na medio da velocidade miocrdica sistlica com o DT. Avaliaes tradicionais 34

da funo sistlica incluindo Fraco de Ejeco e Fraco de Encurtamento reflectem o funcionamento global do VE, em vez da contractibilidade intrnseca do miocrdio. Os factores possveis de diminuir a velocidade sistlica miocrdica so isqumia subendocardial, desarranjo dos micitos, heterogeneidade da distribuio do stress na parede e fibrose miocrdica (MacDonald, 2010). 3.5.1.4.4 - Importncia da ecocardiografia Como j foi referido, a ecocardiografia , at ao momento, a ferramenta mais til para realizar o diagnstico definitivo de CMH. Enquanto outras tcnicas mais sensveis para efectuar o despiste de CMH em raas predispostas, tal como Maine Coon, no so totalmente postas em prtica, a ecocardiografia tem sido o recurso mais eficaz. No entanto, efectuar o despiste por ecocardiografia torna-se complexo tendo em conta quer a variedade de fentipos existentes quer a natureza subtil da doena em estado inicial. Anomalias mnimas na arquitectura dos msculos papilares, MAS da vlvula mitral intermitente e a hipertrofia focal ligeira da parede ventricular so indcios precoces para esta condio e requerem uma perspiccia considervel por parte do ecocardiografista para os avaliar correctamente (Gavaghan, 2007). 3.5.2 - Outros mtodos de diagnstico

3.5.2.1 - Ressonncia Magntica Cardaca A ressonncia magntica cardaca (RMC) uma nova modalidade que tem sido utilizada principalmente em Medicina Humana para avaliar a anatomia e funo cardacas. Apresenta maior preciso, em relao ecocardiografia (utilizando o modelo elipside truncado), na quantificao da massa do VE em pacientes com CMH, podendo igualmente ser utilizado para quantificar a funo diastlica (Kittleson, 2005; MacDonald 2008; MacDonald, 2010). Esta tcnica pode ser realizada em gatos e pode tornar-se uma ferramenta muito til para identificar a doena classificada como ligeira, assim como avaliar a resposta teraputica. No entanto, a sua utilizao em pacientes clnicos encontra-se limitada pela necessidade de uma anestesia geral do animal para a aquisio imagiolgica, o preo elevado e falta de experincia na obteno e anlise das imagens. A RMC igualmente til nos Humanos para detectar a presena e a extenso de fibrose do miocrdio, que se encontra evidente em 80% dos pacientes com CMH assintomticos ou com sintomas ligeiros (MacDonald, 2010). A RMC com realce por contraste uma tcnica imagiolgica no invasiva utilizada para diagnosticar fibrose do miocrdio ou necrose em Humanos com CMH, CMD, distrofia muscular de Becker e enfarte do miocrdio. Em zonas do miocrdio alteradas, o contraste acumula-se no 35

espao extracelular, tendo um lento perodo de eliminao (cerca de 6 a 20 minutos). No caso de existir fibrose, o espao extracelular encontra-se expandido devido perda de micitos e produo de colagnio (MacDonald, 2008). A avaliao de fibrose do miocrdio utilizando RMC com a tcnica do realce tardio e o realce por contraste do miocrdio foram realizados em 26 gatos da raa Maine Coon com CMH ligeira a severa, sem insuficincia cardaca, e em 10 gatos controlo normais. Apenas um gato com CMH severa apresentava evidncias bvias mas discretas de realce tardio na parede livre anterior do VE e no foram encontradas diferenas no realce por contraste do miocrdio entre gatos normais e doentes (MacDonald, 2008; MacDonald, 2010). Concluiu-se assim que a RMC com a tcnica do realce por contraste no foi til na deteco de fibrose miocrdica difusa em gatos com CMH (MacDonald, 2008). A RMC tambm uma ferramenta precisa e no invasiva na avaliao da funo ventricular esquerda e direita em pessoas com uma variedade de doenas cardacas, incluindo CMD, CMH, doena cardaca hipertensiva e estenose artica. A tcnica de imagem cintica por ressonncia magntica (Cine-RMC) mais sensvel que a tradicional ecocardiografia com Doppler na deteco de disfuno diastlica em pacientes humanos com hipertrofia do VE mas com ndices de funo diastlica normais, avaliados com Doppler. A avaliao da funo diastlica pode tambm ser avaliada antes e durante o tratamento farmacolgico. A RMC e o DT pulsado anular da mitral esquerda foram realizados, para quantificar a funo diastlica, em sete gatos Maine Coon com CMH moderada a severa, sem insuficincia cardaca, e em seis gatos normais de plo curto. O DT pulsado detectou disfuno diastlica em todos os gatos com CMH mas as variveis diastlicas derivadas da RMC no revelaram diferenas entre os gatos doentes e os normais de controlo (MacDonald, 2010). 3.5.2.2 - Testes genticos Actualmente, j se encontra disponvel um teste de ADN para investigar a mutao no gene que codifica para o MyBPC3 em gatos Maine Coon, desenvolvido na Washington State University. Este teste permite diferenciar entre animais heterozigticos e homozigticos ou animais homozigticos com mutao gnica. No entanto, este teste no tem capacidade de predizer doena miocrdica, se se encontra presente ou ausente ou quantificar a sua importncia. Estudos indicam que alguns animais heterozigticos podem permanecer assintomticos durante vrios anos, mesmo apresentando exames ecocardiogrficos convencionais e DT normais. Pelo contrrio, alguns gatos com um resultado normal neste teste (homozigtic os), podem apresentar sinais de CMH num exame ecocardiogrfico e/ou DT, o que poder significar que a CMH no se encontra ligada apenas a um gene, pelo menos nesta raa. Idealmente, este teste 36

de DNA deve ser realizado como meio de precauo, em conjunto com a ecocardiografia (Chetboul & Biourge, 2009). 3.6 - Diagnsticos Diferenciais Causas secundrias de hipertrofia concntrica ligeira do VE incluem hipertenso,

hipertiroidismo e acromeglia (MacDonald, 2010). Estas tm de ser excludas quer como causas primrias, quer como factores agravantes (Kittleson, 2005). Estenose subartica deve tambm ser descartada visto ser uma causa de hipertrofia do VE devido formao de presso elevada. A acromeglia uma doena incomum que causa hipertrofia concntrica do VE como resultado de um efeito estimulante directo da hormona do crescimento nos cardiomicitos. A medio da presso sangunea e do nvel de tiroxina deve ser realizada de modo a descartar estas afeces (MacDonald, 2010). No entanto, por vezes, aps alguma situao stressante, o animal pode apresentar uma presso arterial elevada. Devem-se repetir as medies antes de se diagnosticar hipertenso. Se a medio desta no for possvel, aconselhvel descartar pelo menos as causas de hipertenso felina como, por exemplo, a insuficincia renal (Kittleson, 2005). Estas causas secundrias de hipertrofia concntrica, tipicamente do origem a hipertrofia moderada do VE, com espessura de parede inferior a 7 mm. A presena de MAS da vlvula mitral uma caracterstica que no se encontra nestas doenas, logo ajuda a diferenciar estas causas secundrias de hipertrofia de CMH ligeira. Para alm disso, o tratamento das causas secundrias normalmente resultam numa reduo da hipertrofia aps alguns meses. Se, no entanto aps tratadas, a hipertrofia persistir, pode estar em curso uma CMH concorrente. Outras causas para o aumento da espessura da parede ventricular so neoplasias infiltrativas (p.ex. linfoma) e amiloidose, embora raras. No caso das neoplasias infiltrativas, existe uma hipocintica regional da parede em zonas do miocrdio infiltradas, apresentando tambm diferente ecotextura da restante parede (MacDonald, 2010). Finalmente, gatos que so homozigticos para a deficincia em distrofina observada na distrofia muscular hipertrfica felina, tambm apresentam um miocrdio espessado mas hipoecico com focos hiperecicos no miocrdio do VE e msculos papilares. O miocrdio contm focos de mineralizao e ausncia de distrofina (Kittleson, 2005). Por fim, Atkins (2007) adiciona ainda pericardite restritiva lista de diagnsticos diferenciais. A displasia ou insuficincia da vlvula mitral o principal diagnstico diferencial de MAS da vlvula mitral e tem como caractersticas uma vlvula espessada com cordas tendneas curtas e espessas. Frequentemente, o folheto anterior encontra-se alongado e pode causar obstruo do fluxo de sada ventricular, semelhana do que acontece no MAS da vlvula mitral. O que 37

permite diferenciar os dois o facto de no MAS da vlvula mitral, esta permanece estruturalmente normal, encontrando-se apenas deslocada aquando da sstole. A estenose subartica outro diferencial de MAS da vlvula mitral e consiste num defeito cardaco congnito provocado por um anel ou placa fibrosa ou por um tnel fibromuscular no trato de sada ventricular, localizado sob as cspides da vlvula artica, causando obstruo ao fluxo (MacDonald, 2010). 3.7 - Tratamento Quando se trata de controlar uma doena cardaca, o principal objectivo aumentar o tempo de sobrevivncia ao reduzir a morbilidade e a mortalidade dos animais (Fox, 2007). Em casos de CMH, a teraputica instituda tem como intuitos a reduo da hipertrofia do VE, a melhoria na funo diastlica, incluindo reduo da presso ventricular esquerda no fim da distole; reduo do MAS da vlvula mitral se moderada a severa; tratamento da insuficincia cardaca congestiva; e, em gatos com risco de desenvolver TEA, administrao de terapia profilctica (MacDonald, 2010). O risco especfico de desenvolvimento de TEA em gatos assintomticos no se encontra publicado. No entanto, considera-se a dilatao do AE como o principal risco para esta complicao, sendo deste modo a teraputica antitrombtica aconselhada em gatos com esta caracterstica ecocardiogrfica (Fuentes, 2009). Para alm disso, abolir taquicardia sinusal e outras arritmias, melhorar a oxigenao do miocrdio e aliviar ou prevenir a formao de edema pulmonar so tambm objectivos a ter em conta no tratamento desta cardiomiopatia (Atkins, 2009). Embora a regresso da hipertrofia ventricular esquerda seja desejvel, os mecanismos desta hipertrofia podem ser to diversos nas diferentes formas de CMH que uma nica estratgia teraputica comum pode no ser suficiente para atingir esse objectivo (Fuentes, 2009). De um modo geral, as decises teraputicas so muito especficas para cada caso e tendem a basear-se na presena de vrios factores, sendo eles insuficincia diastlica, insuficincia sistlica, insuficincia cardaca congestiva, obstruo do trato de sada ventricular, taquicardia sinusal, bradi ou taquiarritmias e doena tromboemblica. Sendo assim, uma correcta caracterizao da doena muito importante assim como a monitorizao do animal, uma vez que uma alterao da teraputica instituda pode tornar-se imperativo conforme a progresso da doena (French, 2008). 3.7.1 - Tratamento da Cardiomiopatia Hipertrfica Assintomtica O tratamento de gatos assintomticos ainda tema de grande controvrsia e a existncia de benefcios na administrao de frmacos em estados iniciais da doena discutvel (French, 2008; MacDonald, 2010; Ware, 2009). Embora possa ser producente tratar gatos 38

assintomticos considerados de alto risco no existe consenso sobre que protocolo utilizar (Fuentes, 2009), uma vez que no existem evidncias de algum frmaco que altere a progresso natural da doena at se instalar insuficincia cardaca, que reduza os factores de risco ou que afecte a morbilidade e mortalidade (Fox, 2007; Kittleson, 2005; Strickland, 2007). Deste modo, o tratamento no caso de CMH assintomtica feita com uma base emprica, sem dados que comprovem ou contradigam a sua potencial eficcia (MacDonald, 2010). Em situaes em que um tratamento a longo prazo seja inconveniente, quer para o dono quer para o animal, o mesmo torna-se difcil de justificar, especialmente se se tornar numa fonte diria de stress para o gato (Fuentes, 2009). Os critrios estabelecidos para guiar o estabelecimento de um tratamento incluem a frequncia cardaca, presena ou ausncia de obstruo dinmica do fluxo de sada ventricular esquerdo, a severidade da hipertrofia e o tamanho do AE. Gatos com frequncias cardacas constantemente acima dos 200-220 batimentos por minuto (bpm) so considerados taquicrdicos e devem beneficiar de um controlo de frequncia cardaca. Para o efeito, frmacos -bloqueadores ou antagonistas dos receptores -adrenrgicos e antagonistas dos canais de clcio podem ser utilizados. Para o primeiro caso temos, como exemplo, atenolol na dose 6.25-12.5 mg, PO, q12-24h e para o segundo, diltiazem na dose de 7.5 mg; PO, q8h. A frequncia cardaca deve ser reavaliada uma a duas semanas aps o incio da teraputica, tendo por objectivo, diminu-la at valores entre 140-160 bpm (Strickland, 2007). Embora sem certezas comprovadas, estes dois grupos de frmacos tm demonstrado capacidade de diminuir a hipertrofia cardaca em alguns gatos (MacDonald, 2008). Uma discusso existe no que diz respeito a qual destes dois tipos de frmacos apresenta maiores benefcios no tratamento de gatos com CMH (MacDonald, 2010). Segundo Ware (2009), a deciso de optar por um em detrimento do outro influenciada pelos resultados ecocardiogrficos e pela resposta teraputica. O diltiazem dever ser utilizado frequentemente aquando da presena de hipertrofia ventricular simtrica e severa. Por sua vez, os -bloqueadores devero ser preferidos em gatos com obstruo do fluxo ventricular esquerdo, taquiarritmias, sncope, suspeita de enfarte do miocrdio ou hipertiroidismo recorrente. Para alm disto, recomenda-se repouso em casa, restrio moderada de sal na dieta e, se se verificar aumento do tamanho do AE, a administrao de aspirina (anticoagulante) (Atkins, 2005). 3.7.1.1 - Antagonistas dos receptores -adrenrgicos Embora os -bloqueadores piorem o relaxamento precoce do miocrdio (MacDonald, 2010), promovem melhorias nos sintomas ao reduzir a frequncia cardaca e ao prolongar o tempo de distole de modo a aumentar o enchimento passivo ventricular esquerdo (Atkins, 2005; 39

MacDonald, 2010). Para alm disso, reduzem a necessidade de consumo de oxignio por parte do miocrdio, ajudando a diminuir o risco de isqumia microvascular do miocrdio. Em conjunto, todos estes factores promovem uma melhoria geral da funo diastlica. O atenolol o bloqueador mais utilizado (Fuentes, 2009). O propanolol ou outro -bloqueador no-selectivo podem ser utilizados (excepto se o animal tiver edema pulmonar), embora o propanolol possa causar letargia e diminuio do apetite em alguns gatos (Ware, 2009). Os -bloqueadores tm tambm a capacidade de reduzir a obstruo dinmica do fluxo de sada ventricular (Fuentes, 2009; MacDonald, 2010) e, nos gatos, so mais eficazes na reduo do MAS da vlvula mitral (MacDonald, 2010). Em Humanos com CMH, a obstruo do fluxo de sada ventricular encontra-se associada a um aumento de risco de IC e morte (Maron et al., 2003, citado por Fuentes, 2009) e o controlo desta obstruo normalmente instigada quando os pacientes se tornam sintomticos. Nos gatos, existe ainda alguma controvrsia no que diz respeito importncia clnica da obstruo. Um estudo retrospectivo sugeriu que o MAS da vlvula mitral estava associado com tempos mdios de sobrevivncia mais longos (Rush et al., 2002, citado por Fuentes, 2009). Para alm de permitir o controlo da obstruo ao fluxo de sada, alguns gatos assintomticos mostraram melhorias em relao tolerncia ao exerccio e em termos energticos com a administrao de -bloqueadores (Fuentes, 2009). Segundo Fuentes (2009), a dose diria total de atenolol geralmente, 1 a 4 mg/kg, podendo ser dada em dose nica, ou repartida em duas tomas dirias. No gato, o tempo de semi-vida do atenolol de 3.5 horas (Kittleson, 2005). A ecocardiografia com Doppler pode ser utilizada para confirmar que a dose de atenolol suficiente para controlar a obstruo do fluxo de sada ventricular (Fuentes, 2009). Deste modo, o atenolol tradicionalmente administrado oralmente para reduzir e prevenir aumentos de presso no VE no final da distole, para diminuir os gradientes de presso sistlicos e necessidades do miocrdio em oxignio, para prevenir taquicardias induzidas por stress e para diminuir a frequncia cardaca. Quando ocorrem arritmias, deve ser iniciado precocemente no decorrer da doena (Atkins, 2005). Efeitos adversos deste frmaco incluem bradicardia excessiva e dilatao cardaca (Fuentes, 2009).

3.7.1.2 - Antagonistas dos canais de clcio Os frmacos bloqueadores dos canais de clcio tm demonstrado eficcia em Medicina Humana no controlo da frequncia cardaca, consumo de oxignio miocrdico e disfuno diastlica. Em adio promoo directa da melhoria do relaxamento do miocrdio, estes agentes tambm promovem a dilatao das artrias perifricas e coronrias (Atkins, 2005) e reduzem o TRIV (MacDonald, 2010), melhorando assim a perfuso do miocrdio (Strickland, 2007). O diltiazem parece reduzir igualmente a obstruo dinmica ao fluxo de sada 40

ventricular, embora menos consistentemente em relao ao atenolol. A dose estabelecida para o diltiazem (7.5 mg, oralmente, a cada 8 horas) nem sempre se torna possvel de cumprir por parte dos donos. Deste modo, existem no mercado compostos de diltiazem de longa-aco que permitem passar a administrao para uma ou duas vezes por dia (Fuentes, 2009). Bright et al. (1991) demonstraram a utilidade do diltiazem no tratamento da CMH felina, incluindo os casos refractrios ao -bloqueador propanolol (Atkins, 2006). A combinao de um -bloqueador e um bloqueador de canais de clcio, teoricamente, apresenta vantagens e frequentemente utilizada, atravs de compostos de longa-aco de ambos os grupos, um de manh e o outro noite (Atkins, 2006). Um estudo prospectivo e controlado por placebo (Schober, Bonagura & Fuentes, 2007) avaliou os efeitos do diltiazem em comparao com os do atenolol em gatos assintomticos com CMH, tendo sido os resultados pouco relevantes. O atenolol apresentou efeitos modestos na funo diastlica, ligeira reduo do espessamento septal a ligeira reduo da severidade do MAS da vlvula mitral. Em relao ao diltiazem, no se verificaram efeitos ao nvel da funo diastlica, tamanho do AE, hipertrofia ventricular esquerda ou severidade do MAS. Em contraste, outro pequeno estudo, no controlado (Bright et al., 1991), revelou que o diltiazem reduziu a hipertrofia ventricular esquerda e melhorou o tempo de relaxamento do VE, aps 3 e 6 meses de terapia em 12 gatos com CMH (MacDonald, 2008). Os efeitos adversos do diltiazem incluem anorexia, perda de peso e leses cutneas, com uma incidncia geral de efeitos secundrios, aparentemente superior em relao ao atenolol ou inibidores da enzima conversora de angiotensina (Fuentes, 2009). O verapamil no recomendado devido sua varivel biodisponibilidade e devido ao risco de toxicidade em gatos. A amlodipina tem, primariamente, efeitos vasodilatadores e no utilizado em casos de insuficincia cardaca porque pode provocar taquicardia reflexa e piorar o gradiente de fluxo sistlico (Ware, 2009).

3.7.1.3 - Inibidores da enzima conversora de angiotensina O antagonismo farmacolgico do SRAA tem como objectivo fisiolgico a reduo dos efeitos pr-hipertrfico e pr-fibrtico da angiotensina II e da aldosterona. A razo da possibilidade de utilizao destes antagonistas na CMH suportada por evidncias experimentais in vivo e in vitro de que os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e os bloqueadores dos receptores da angiotensina previnem a hipertrofia ventricular esquerda e a fibrose miocrdica induzidos pela angiotensina II e pela aldosterona (MacDonald, 2010). A inibio da enzima conversora de angiotensina demonstrou reduzir a hipertrofia ventricular esquerda em dois pequenos estudos retrospectivos, no controlados (Rush, Freeman, Brown & Smith, 1998; 41

Amberger et al., 1999), onde a hipertrofia do VE foi avaliada quer pelo Modo-M da ecocardiografia, quer pela ecocardiografia bidimensional (MacDonald, 2008). Do mesmo modo, Fruscia e Taillefer (2006) demonstraram que o uso de benazepril, na dose 0.5 mg/kg a cada 24h, em gatos com CMH subclnica, promoveu melhorias na funo diastlica e induziu maior regresso da hipertrofia do VE quando comparados com o grupo de gatos tratados com diltiazem. No entanto, estas variaes podero ter sido incidentais e mais estudos futuros sero necessrios para comprovar o papel deste frmaco no tratamento da CMH subclnica. MacDonald et al (2006) efectuaram um estudo duplo-cego, controlado por placebo com o objectivo de avaliar o efeito de ramipril na massa do VE por RMC, a funo diastlica atravs de DT pulsado, concentraes plasmticas de neurohormonas e a presso sangunea em gatos puros e cruzados da raa Maine Coon com CMH mas sem insuficincia cardaca. No se verificaram diferenas em termos de massa ventricular esquerda, funo diastlica, avaliao da fibrose miocrdica, presso sangunea ou nveis plasmticos de neurohormonas (aldosterona e BNP) entre os grupos com tratamento placebo e com ramipril, aps 12 meses de teraputica. Por fim, um ltimo estudo prospectivo, duplo-cego e igualmente controlado por placebo, efectuado e completado recentemente por MacDonald (2007), avaliou os efeitos da espironolactona na funo diastlica e na quantificao da massa do VE, recorrendo ao DT e ecocardiografia, respectivamente. Foram utilizados 26 gatos da raa Maine Coon com CMH familiar, no entanto, sem insuficincia cardaca. Todos os animais apresentavam disfuno diastlica e foram tratados com 2 mg/kg, oralmente, duas vezes por dia, de placebo ou espironolactona, durante 4 meses, tendo sido efectuada ecocardiografia a cada 2 meses. No se verificaram diferenas nas funes diastlicas ou sistlicas, na quantificao da massa do VE nem no tamanho do AE. A concentrao srica de aldosterona encontrava-se mais elevada em gatos tratados com espironolactona. Alm disso, um tero dos animais que receberam este frmaco desenvolveram dermatite facial ulcerativa severa, o que pode ter sido devido a uma reaco adversa espironolactona (MacDonald, 2010). No entanto, estabeleceu-se que a epironolactona pode ser bem tolerada e administrar-se de comprimido de 25 mg por gato, a cada 24 horas (Fuentes, 2009). Embora nenhum estudo relevante controlado por placebo tenha sido efectuado para comprovar a sua eficcia, o enalapril tem sido utilizado regularmente em gatos com CMH (Baty, 2004). Os IECAs so frmacos geralmente seguros e apresentam um papel importante em casos refractrios ou, por exemplo, se existe derrame pleural. Em gatos assintomticos, toma-se como lgico que o SRAA no se encontra patologicamente activado e, portanto, os IECAs no sero teis, apesar dos vrios estudos acima indicados referirem o oposto (Atkins, 2006). Na teoria, a utilizao de IECAs e a subsequente vasodilatao pode piorar a obstruo dinmica 42

do fluxo de sada ventricular, excepto se se administrar igualmente um antagonista dos canais de clcio ou um -bloqueador. No entanto, a importncia prtica deste facto em gatos ainda se encontra indeterminada (Fuentes, 2009). 3.7.2 - Tratamento da Cardiomiopatia Hipertrfica com Insuficincia Cardaca Congestiva

3.7.2.1 - Objectivos e teraputica geral Os gatos que se apresentam com ICC geralmente tm sinais clnicos referentes a edema pulmonar, derrame pleural ou ambos (Kittleson, 2005). Como tal, os principais objectivos a curto-prazo da terapia em gatos j com ICC incluem aliviar a hipoxmia que pode pr em risco a vida do animal, diminuir as presses do AE e venosa pulmonar, melhorar a funo hemodinmica (Fuentes, 2009) e remover, fisicamente, o derrame se presente (Kittleson, 2005). Para alm disso, necessrio controlar arritmias, minimizar a isqumia e prevenir o tromboembolismo (Ware, 2009). Melhorar a funo hemodinmica pode ser difcil

particularmente em gatos com disfuno diastlica (Fuentes, 2009). Em alguns gatos com IC severa, a evidncia clnica de hipoperfuso pode ser aparente em adio aos sinais de ICC (p.ex. extremidades frias) (Kittleson, 2005). O edema pulmonar primariamente tratado com diurticos (quase exclusivamente furosemida), em situaes agudas e crnicas e com IECAs em situaes crnicas, embora evidncias recentes sugiram que a inibio da enzima conversora de angiotensina pode no ser benfica em prolongar o tempo de sobrevivncia em gatos com CMH. O diltiazem e -bloqueadores, geralmente o atenolol, so utilizados como frmacos adjacentes. A pleurocentese o procedimento mais efectivo no tratamento de gatos com derrame pleural severo. Por sua vez, a furosemida ajuda a prevenir ou diminuir a frequncia de derrames recorrentes (Kittleson, 2005).

3.7.2.2 - Terapia para CMH com Insuficincia Cardaca Congestiva Aguda Em animais com insuficincia cardaca esquerda, so consideradas como terapias apropriadas a oxigenoterapia, diurese e vasodilatao (Fuentes, 2009). Se o gato se apresentar com dificuldades respiratrias indicativas de insuficincia cardaca secundria a CMH, deve ser colocado, assim que possvel, numa cmara de oxignio (Kittleson, 2005; Strickland, 2007). Idealmente, o animal deve ser examinado logo no incio, efectuando o exame fsico mas tendo todo o cuidado para no induzir stress durante este ou outro qualquer procedimento, visto que poderia exacerbar a dispneia ou promover arritmias cardacas e/ou eventualmente morte (Kittleson, 2005).

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3.7.2.2.1 - Pleurocentese Se se suspeitar ou detectarem possveis derrames pleurais, estes devem ser drenados, dos dois lados do trax, o que pode ser efectuado com um cateter borboleta de 23 Gauge (Kittleson, 2005; Fuentes, 2009). Este procedimento deve ser feito com o gato colocado em decbito esternal. A maioria dos gatos dispneicos devido a derrame pleural, geralmente tm entre 150 a 250 mL de fludo no espao pleural. Se no se identificar presena de lquido, deve ser realizada uma radiografia lateral para pesquisar edema pulmonar. Obviamente, se o animal comear a ficar demasiado dispneico durante o exame, este deve ser cancelado e o animal deve receber oxignio. Outra alternativa ainda realizar uma ecografia superficial ao trax para identificar a presena de lquido (Kittleson, 2005).

3.7.2.2.2 - Furosemida A furosemida o frmaco de eleio para os gatos que se apresentam com edema pulmonar (Fuentes, 2009) e bem tolerada em animais que se encontram a comer e a beber bem (MacDonald, 2010). Deve ser administrada logo inicialmente por via endovenosa ou intramuscular (1-4 mg/kg, q3-4h) (Strickland, 2007), consoante o grau de stress do animal. Se este tolerar uma administrao endovenosa, beneficia da maior rapidez de aco da furosemida (5 minutos contrariamente a 30 minutos se a administrao for intramuscular) (Kittleson, 2005). A dose fornecida deve ser menor que aquela estabelecida para o co, no entanto, alguns gatos necessitam de uma diurese bastante intensa. Nos edemas no responsivos ao tratamento, furosemida na dose 1 2 mg/kg pode ser repetida, por via endovenosa, inicialmente a cada 1 a 2 horas, tendo o cuidado de monitorizar a funo renal, electrlitos e a presso sangunea. A administrao de furosemida numa infuso contnua e constante, tambm pode ser considerada (Fuentes, 2009). Complicaes de uma diurese excessiva incluem azotmia, anorexia e enchimento ventricular esquerdo diminudo (Ware, 2009). Para alm disso, uma terapia parenteral com furosemida a altas doses pode provocar alteraes electrolticas e desidratao em gatos e, por isso, a administrao subcutnea ou intravenosa pode ser necessria (Kittleson, 2005; Ware, 2009). No entanto, se for administrada uma quantidade excessiva, existe a probabilidade de recorrncia de IC (Kittleson, 2005) 3.7.2.2.3 - Nitroglicerina A nitroglicerina em pomada pode ser benfica em casos de edemas secundrios CMH. No entanto, no existem grandes estudos que avaliem os seus efeitos ou eficcia (Kittleson, 2005; Ware, 2009). Por ser considerado seguro e pelos seus potenciais efeitos venodilatadores, recomenda-se a aplicao de nitroglicerina 2% tpica, cerca de 0.63 a 1.27 cm, a cada 8 horas, 44

na parte interior do pavilho auricular, concomitantemente administrao de furosemida (Fuentes, 2009; Kittleson, 2005). Aps a aplicao da nitroglicerina, o animal deve ser deixado em repouso e deve ser feita a avaliao da frequncia respiratria, devendo ser continuada a administrao de furosemida at se verificar uma diminuio da frequncia respiratria ou seja verificada uma melhoria da dispneia. Quando isto acontecer, a dose e a frequncia de administrao devem ser diminudos (Kittleson, 2005). 3.7.2.2.4 - Sedao ou anestesia Gatos severamente dispneicos devem ser manipulados com extremo cuidado, evitando sempre que possvel qualquer causa de stress. Alguns animais podem melhorar com uma ligeira sedao com doses baixas de butorfanol (0.1 mg/kg, repetido sempre que necessrio) (Fuentes, 2009; Ware, 2009). Em alternativa, tambm podem ser utilizados acepromazina (Kittleson, 2005; Ware, 2009) e oximorfona por promoverem uma depresso respiratria, embora este ltimo possa provocar excitao, ao contrrio do que se pretende (Kittleson, 2005). A morfina no deve ser utilizada em gatos. Em alguns gatos com insuficincia cardaca fulminante, a anestesia, entubao e ventilao so procedimentos necessrios para controlar a insuficincia respiratria (Kittleson, 2005; Ware, 2009). Tm como vantagem a possibilidade de fornecer oxignio a 100% e a de drenar ou aspirar lquido que possa estar presente nas grandes vias areas, em ambiente controlado. Por outro lado, a desvantagem destes procedimentos diz respeito administrao de anestsicos a um gato que j possui um compromisso cardiovascular (Kittleson, 2005). 3.7.2.2.5 - Inibidores da enzima conversora da angiotensina A administrao de IECAs pode ser til para alcanar alguma vasodilatao. No entanto, necessria muita ateno aos animais hipotensos, s devendo ser utilizados quando a presso sistmica for superior a 90 mmHg (Fuentes, 2009). Pode-se utilizar o enalapril na dose 1.25-2.5 mg, por via oral, a cada 24 horas (Strickland, 2007). Aps um tratamento com furosemida e IECAs, necessrio realizar uma urianlise e bioqumicas sanguneas. O painel renal deve ser repetido 1 a 2 semanas aps o incio do tratamento (MacDonald, 2010; Strickland, 2007). 3.7.2.2.6 - Outras consideraes Nestes casos, alguns tipos de frmacos devem ser evitados como, por exemplo, a digoxina e outros inotrpicos positivos uma vez que aumentam a exigncia do miocrdio em oxignio e podem piorar a obstruo ao fluxo ventricular esquerdo. Qualquer frmaco que acelere a 45

frequncia cardaca tambm de evitar visto que a taquicardia diminui o tempo de enchimento ventricular e predispe a isqumia do miocrdio (Ware, 2009). O maior estudo clnico realizado at data, por Fox (2003) avaliou o efeito do atenolol, do diltiazem e do enalapril no tempo de sobrevivncia de gatos sintomticos com ICC ou tromboembolismo arterial. Os gatos que apresentavam ICC foram simultaneamente tratados com furosemida. Nenhum destes frmacos aumentou o tempo de sobrevivncia dos animais e notou-se uma tendncia para a sua diminuio no grupo tratado com atenolol (MacDonald, 2008).

Tabela 10 Categorias dos agentes teraputicos utilizados no tratamento da Cardiomiopatia Hipertrfica Felina (adaptado de Chetboul & Biourge, 2007) Frmaco Propriedades Dose, Mtodo de administrao
- Benazepril (com amlodipina em gatos com IRC): 0.5 mg/kg, SID, PO - Imidapril: 0.5 mg/kg, SID, PO ou directamente na rao. Inocuidade a longo-prazo est documentado - Enalapril: 0.5 mg/kg, SID a BID, PO - Ramipril: 0.125 mg/kg (at 0.25 mg/kg), SID, PO

- Reduo da pr e ps-carga atenuando os sinais de insuficincia cardaca IECA (enalapril, benazepril, ramipril, imidapril) - Efeitos anti-isqumicos atravs da reduo da pr-carga (reduzindo as restries sistlicas do miocrdio) e vasodilatao coronria - Efeitos anti-hipertrficos e reduo da remodelao - Melhoria directa da funo diastlica - Efeito cronotrpico (<0) moderado, Antagonistas dos canais de Ca famlia das benzotiazepinas (diltiazem)
2+

benfico para a alterao diastlica e isqumia - Efeitos anti-isqumicos atravs da vasodilatao coronria e diminuio do consumo miocrdico de O2 - Efeitos anti-hipertrficos - Possvel diminuio do gradiente de presso subartico

- Diltiazem de curta aco: 1.75-2.5 mg/kg, TID ou 7.5 mg/gato, TID, PO - Diltiazem de libertao prologada: 5-10 mg/kg, SID, PO

da

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Tabela 10 (continuao) Categorias dos agentes teraputicos utilizados no tratamento da Cardiomiopatia Hipertrfica Felina (adaptado de Chetboul & Biourge, 2007)
- Efeito benfico indirecto na alterao diastlica e isqumia, principalmente atravs do aumento do tempo de enchimento ventricular e coronrio -bloqueadores (atenolol, propanolol) - Indicado em caso de ocorrncia de taquiarritmias ou elevado gradiente sistlico subartico - Propanolol no recomendado em caso de insuficincia cardaca devido inibio dos receptores adrenrgicos -2 Ca - clcio; IECA- inibidores da enzima conversora da angiotensina; O2- oxignio
2+

- Atenolol: 6.25-12.5 mg, SID a BID, PO

3.7.2.3 - Terapia para CMH com Insuficincia Cardaca Congestiva Crnica Os objectivos a atingir numa terapia a longo-prazo incluem a preveno de uma reteno anormal de sdio e gua, a modulao de uma activao neurohormonal adversa, atrasar ou reverter alteraes miocardiais e a preveno de tromboembolismo (Fuentes, 2009). Muitos aspectos da terapia para a CMH crnica so controversos e a furosemida o nico frmaco com um efeito claramente benfico no aumento do tempo de sobrevivncia dos gatos com CMH (Kittleson, 2005). Para evitar a reteno de sdio e gua e a activao neurohormonal, a administrao de furosemida por via oral e de um IECA parece ser eficaz em muitos gatos. A dose de furosemida deve ser a suficiente para resolver edemas pulmonares e derrames pleurais (geralmente 1 a 3 mg/kg, q8h a 24h, PO) e estabelecidas cuidadosamente para cada caso (Kittleson, 2005). Uma vez eliminados os sinais congestivos, a dose deve ser diminuda o mximo possvel. Alguns gatos sofrem um episdio agudo de edema pulmonar mas, uma vez estveis, permanecem compensados durante longos perodos de tempo com doses mnimas de furosemida e alguns podem mesmo prescindir da sua administrao. (Kittleson, 2005; Fuentes, 2009). Os donos dos animais devem ser ensinados a controlar a frequncia respiratria em casa (Kittleson, 2005). Em gatos hipotensos, os IECAS devem ser administrados com precauo, na metade ou num quarto da dose. No entanto, alguns toleram a dose inteira a longo-prazo embora sejam mais vulnerveis a piorar a hipotenso e a azotmia. Este grupo de frmacos parece no produzir qualquer efeito adverso em relao obstruo dinmica do trato de sada ventricular esquerdo 47

(Oyama, 2003, citado por Fuentes, 2009) e contrariam a activao do SRAA despoletada pela administrao concorrente de furosemida. Neste caso, no existe uma vantagem clara no que diz respeito ao IECA a escolher, quer o enalapril (0.25 a 0.5 mg/kg, q24h, PO), quer o benazepril (0.25 a 0.5 mg/kg, q 24h, PO), como o ramipril (0.5 mg/kg, q24h, PO) tm sido utilizados (Fuentes, 2009).

3.7.2.4 - Insuficincia cardaca congestiva refractria ou recorrente A formao de edemas pulmonares ou derrames pleurais recorrentes difcil de controlar. Os derrames moderados a graves devem, mais uma vez, ser resolvidos periodicamente atravs de toracocentese e vrias estratgias mdicas podem ajudar a diminuir a frequncia da acumulao de lquido anormal (Ware, 2009). A insuficincia cardaca refractria ao tratamento com furosemida e um IECA indica um mau prognstico (Kittleson, 2005). Como alternativas, pode-se maximizar a dose do IECA, aumentar a dose de furosemida, do diltiazem ou do bloqueador, ou ainda adicionar outro diurtico (Kittleson, 2005). Muitos gatos com ICC toleram entre 0.25 a 0.5 mg/kg de enalapril ou benazepril, duas vezes por dia (Fuentes, 2009). Um diurtico tiaztico, como a hirodroclorotiazida (1 a 2 mg/kg, q12h a 24h, PO) (Fuentes, 2009), seria o mais eficaz mas tambm o que mais provavelmente provocaria complicaes, tais como desidratao e depleo electroltica (sdio, potssio, cloro e magnsio) (Kittleson, 2005). Os diurticos tiazdicos devem ser adicionados na dose mnima e titulados at atingir a dose efectiva com monitorizao cuidada da funo renal e dos electrlitos (Fuentes, 2009) A espironolactona pode ser administrada com ou sem hidroclorotiazida (Ware, 2009). Como j foi referido, aconselha-se uma dieta restrita em sal mas palatvel, de preferncia (Kittleson, 2005).

3.7.2.5 - Preveno e tratamento do tromboembolismo arterial Como j foi referido, gatos com todas as formas de cardiomiopatia encontram-se em risco de desenvolver TEA (artico), mais ainda em estdios avanados da doena. Tipicamente, estes gatos tm crises agudas de dor, vocalizao e paresia dos membros posteriores quando a trifurcao artica atingida (Fuentes, 2009). Quando um gato se apresenta com TEA, geralmente encontra-se num estado de elevado stress. Uma anestesia a soluo ideal, recorrendo alternativamente ao uso de substncias pioides e, nestes casos, a hipotermia um indicador de mau prognstico. O butorfanol pode ser administrado na dose 0.1-0.3mg, por via intramuscular ou endovenosa (Strickland, 2007). Pode ser difcil distinguir a dispneia resultante da dor daquela derivada da ICC sem o recurso a radiografia e muitos gatos morrem nas primeiras 24 horas devido a uma hipercalmia sbita. 48

Ainda existe alguma controvrsia no que diz respeito relao benefcio-risco da terapia tromboltica, muitas vezes optando-se por uma preveno da extenso do trombo (Fuentes, 2009). A aspirina, heparina no fraccionada (100 a 500 unidades/kg como dose inicial, por via endovenosa), e heparina de baixo peso molecular (mais caro e administrado por via subcutnea) so os frmacos de eleio (Atkins, 2005; Fuentes, 2009). Em relao s heparinas de baixo peso molecular, a enoxaparina e a dalteparina so as mais utilizadas. Embora sendo mais caras, apresentam maior margem de segurana em relao heparina no fraccionada (Fox, 2007). Os cuidados de suporte so importantes, sendo imperativo resolver os sinais congestivos concorrentes (Fuentes, 2009). Especificamente, as heparinas de baixo peso molecular so utilizadas para fornecer os benefcios dos potenciais efeitos anticoagulantes da warfarina sem a necessidade de monitorizao cuidadosa e risco de hemorragias severas (Baty, 2004). Os gatos assintomticos mas com um aumento do tamanho do AE devem ser tratados com aspirina indefinitivamente. Se a dilatao do AE for severa (> 2.4 cm), se forem observados cogulos ou evidncias ecocardiogrficas de contraste espontneo ou se o animal tiver histria clnica de TEA sistmico, deve ser administrada heparina de baixo peso molecular na dose 100 unidades/kg, por via subcutnea, uma vez por dia (Atkins, 2005; Fox, 2007; MacDonald, 2010). No que diz respeito ao tratamento de eleio para a preveno do TEA, no existe um consenso (Baty, 2004; Fuentes, 2009). A aspirina tem sido utilizada durante muitos anos com relativamente poucos efeitos secundrios. O seu nvel de eficcia no foi estabelecido e, de acordo com dados retrospectivos, uma dose alta (81 mg/gato, q72h) no parece ser mais eficaz do que uma dose baixa (5mg/gato, q72h). No entanto, uma dose mais baixa acarreta menos efeitos secundrios, nomeadamente a nvel de lceras gastrointestinais. Por sua vez, a warfarina encontra-se associada a um alargado leque inaceitvel de efeitos secundrios e um elevado requerimento de monitorizaes. O pimobendan tambm tem sido descrito como possvel frmaco com propriedades antitrombticas, o que pode ser pertinente para gatos com ICC. Finalmente, o clopidogrel (18.75 mg/gato, q24h, PO) um frmaco novo e uma nova esperana na eficcia do tratamento antitrombtico (French, 2008; Fuentes, 2009; MacDonald, 2010). Em demonstraes in vitro, verifica-se a inibio das plaquetas felinas e parece ser bem tolerado, embora a ulcerao seja ainda uma preocupao potencial. Este frmaco pode ser combinado com a aspirina, embora seja mais seguro utilizar a dose mais baixa desta (5 mg, q3d) e prevenir os donos a controlar o apetite do animal como monitorizao dos possveis efeitos secundrios gastrointestinais (Fuentes, 2009).

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Nos animais com contraste espontneo observado na ecocardiografia, deve ser feita uma reavaliao ecocardiogrfica aps ser iniciado o tratamento anticoagulante, e uma combinao de frmacos poder ser necessria em casos com contraste espontneo persistente (MacDonald, 2010).

Tabela 11 Terapia para Cardiomiopatia Hipertrfica Felina (adaptado de Atkins, 2006) CMH assintomtica / CMHO CMHO sintomtica CMH sintomtica

- Repouso - Atenolol (controlo da frequncia cardaca) - +/- Aspirina (Warfarina, Heparina) Baseado no tamanho do AE:

- Repouso - Atenolol (controlo da frequncia cardaca) - +/- Aspirina (Warfarina, Heparina) - +/- Enalapril (HVE)

- Repouso - Furosemida, +/- nitroglicerina e oxignio - Diltiazem ou Diltiazem/ Atenolol - +/- Aspirina (Warfarina, Heparina) Baseado no tamanho do AE - +/- Enalapril (HVE, derrame pleural, no responsivos) - Restrio moderada de sal

- +/- enalapril (HVE) - Evitar esterides - Evitar fluidos excessivos - Evitar raes com muito sal

- Evitar esterides - Furosemida - Nitroglicerina, Oxignio - Diltiazem

AE trio esquerdo; HVE hipertrofia ventricular esquerda

3.8 - Monitorizao do paciente Gatos assintomticos com CMH devem ser reavaliados em intervalos de 12 meses, enquanto os que apresentam sintomatologia devem idealmente ser sujeitos a reavaliaes mais frequentes, at se encontraram estabilizados por um perodo de tempo (Atkins, 2009).

3.9 - Prognstico O tempo de sobrevivncia em gatos com CMH muito varivel (MacDonald, 2010). Vrios factores parecem influenciar o prognstico, incluindo a velocidade da progresso da doena, a ocorrncia de tromboembolismo e/ou arritmias e a resposta teraputica mdica. Gatos assintomticos com hipertrofia ligeira a moderada e dilatao atrial frequentemente vivem bem durante vrios anos (Ware, 2009), no entanto a doena pode eventualmente progredir para 50

uma forma mais severa e alguns gatos podem mesmo morrer subitamente (Kittleson, 2005). Por sua vez, gatos com dilatao marcada do AE e hipertrofia mais severa aparentam ter maior risco de desenvolverem ICC, TEA e sofrerem morte sbita (Ware, 2009). Gatos machos, jovens e de raa pura (especialmente Ragdoll) tendem a apresentar maior gravidade da doena e de progressividade rpida (MacDonald, 2010). Um estudo publicado por Rush et al (2002) indicou que o tempo mdio de esperana de vida de gatos com CMH que sobreviveram mais de 24 horas aps o diagnstico feito foi 709 dias com uma larga variabilidade (2 4418 dias). Em gatos assintomticos foi de 1129 dias, 654 dias em gatos com IC e apenas 184 dias em gatos com TEA (Chetboul & Biourge, 2009; MacDonald, 2010). Segundo Ware (2009), o tempo mdio de esperana de vida em gatos com IC provavelmente 1 a 2 anos e 2 a 6 meses naqueles com TEA. A importncia extrema das complicaes devidas ocorrncia de TEA foi demonstrada por vrios outros estudos, incluindo um realizado por Smith et al (2003) em 127 gatos, que indica um tempo mdio de sobrevivncia nestes casos de 117 dias e apenas 77 dias se associado com IC (Chetboul & Biourge, 2009). Em gatos com TEA cardiognico, indicadores de prognstico reservado incluem hipotermia, deficincias na funo motora, bradicardia, e presena de fsforo srico (MacDonald, 2008). O prognstico revela ser pior em gatos com IC direita e ICC, embora alguns animais vivam bem se os sinais congestivos puderem ser controlados e outros rgos no tenham sido afectados (Ware, 2009). Assim como nos humanos, a idade e o tamanho do AE demonstram ser fracos indicadores de prognstico e de tempo de sobrevivncia (MacDonald, 2010).

4 - Marcadores bioqumicos de doena cardiovascular como mtodo de diagnstico A insuficincia cardaca encarada como sendo uma das causas mais frequentes de morte em ces e gatos e o seu diagnstico revela-se sempre um desafio, visto que muitas vezes os animais apresentam-se em dificuldades respiratrias to severas que a realizao de exames se torna limitada. No existe um nico exame para o diagnstico de IC, sendo este feito com base quer nos sinais clnicos como nos resultados de vrios testes diagnsticos (Terri, 2008). Os dados da histria clnica e do exame fsico no so patognomnicos para IC e podem ser compatveis com doena respiratria ou neoplasia. Para alm disso, as radiografias torcicas podem ser difceis de interpretar devido enorme variao na conformao torcica e de silhuetas cardacas nas diferentes raas de ces e gatos ou devido existncia de edemas pulmonares ou derrames pleurais que dificultam a sua correcta visualizao e interpretao. Por

51

sua vez, a ecocardiografia, sendo o exame mais indicado nestes casos, no se encontra actualmente disponvel para todos os Mdicos Veterinrios (Terri, 2008). O desenvolvimento de um novo teste de diagnstico ideal deve obedecer a vrios critrios, deve fornecer informao clnica relevante e deve ser, comparativamente a outros testes, mais preciso, acessvel quer em termos de realizao quer a nvel financeiro, de procedimento mais rpido, mais conveniente, menos sujeito a erros de interpretao e de realizao e, finalmente, apresentar menor risco para o paciente (Boswood, 2007; Terri, 2008). Os biomarcadores cardacos tm ganho, recentemente, popularidade como testes de despiste no-invasivos para a presena de doena cardaca ou IC em humanos, ces e gatos (Boswood, 2007; MacDonald, 2010). De facto, desde 1950 que se estudam, desenvolvem e se utilizam, em Medicina Humana, biomarcadores para o diagnstico de alteraes cardacas (Solter, 2007). Durante a dcada passada, vrios estudos e pesquisas tm sido efectuados para averiguar a utilidade dos biomarcadores circulantes em Medicina Veterinria, quer os indicativos de leso celular miocrdico quer as protenas especficas de funo cardaca, para melhorar os mtodos de diagnstico, prognstico e monitorizao ou alterao de terapias em pacientes com alteraes cardiovasculares (Oyama, 2007; Schober, 2005; Terri, 2008). O despiste bioqumico de doena cardaca ou a definio do estado funcional do corao de certas populaes de animais domsticos tendo, por base, marcadores proteicos circulantes j disponveis, tais como troponinas cardacas, peptdeos natriurticos ou endotelinas, uma hiptese possvel (Schober, 2005). Estes biomarcadores demonstraram igualmente possvel utilidade em diversas situaes suspeitas de doena cardaca tais como, distino entre causas cardacas e no-cardacas de dispneia e tosse (Oyama, 2009; Shober, 2005; Terri, 2008); leso miocrdica associada a doena cardaca isqumica; trauma torcico; miocardite; drogas cardiotxicas (doxorrubicina) (Shober, 2005; Terri, 2008); ou ainda no despiste de doena cardaca assintomtica ou minimamente sintomtica permitindo uma interveno teraputica mais precoce (Oyama, 2009; Terri, 2008). Deste modo, possvel diminuir os ndices de morbilidade e mortalidade associados a estdios avanados de doena, ao mesmo tempo que se evita tratamentos desnecessrios em animais no afectados (Oyama, 2009; Schober, 2005). Testes bioqumicos tambm podem ajudar a clarificar o estado de animais com resultados equvocos obtidos com outros exames de diagnstico, por exemplo, animais com arritmias de origem desconhecida. Por fim, o despiste de doenas como CMH e CMD em populaes de determinadas raas poder ser outra utilidade destes biomarcadores (Oyama, 2009; Shober, 2005), assim como a possibilidade de prever e calcular o risco de ocorrncia de problemas adversos (IC, morte sbita por arritmias, entre outros) (Oyama, 2009). Para o efeito, um teste bioqumico deste tipo deve apresentar elevada sensibilidade, ou seja, deve detectar pelo menos 52

85% do(s) grupo(s) alvo. Deve tambm apresentar um nvel razovel de especificidade. O nvel adequado de especificidade discutvel mas assume-se que ser razovel se exceder 80-85% (Oyama, 2009). Outro desenvolvimento e progresso importante foi a disponibilidade de testes especficos para Medicina Veterinria, em forma de kit comercial, para a avaliao da funo cardaca. Pretende-se demonstrar que estes testes podero apresentar preciso diagnstica em simultneo com baixos custos financeiros e oferecendo uma alternativa menos invasiva e relativamente simples, comparando com outros exames de diagnstico (Solter, 2007). 4.1 - Definio de biomarcador De acordo com o National Institutes of Health, uma agncia governamental do departamento de Sade e Servios Humanos dos Estados Unidos da Amrica, um biomarcador um parmetro objectivamente medido e avaliado como um indicador de um processo biolgico normal, processos patolgicos, ou resposta farmacolgica a uma interveno teraputica (Ettinger & Prosek, 2010, p.1187, traduo livre). Segundo Oyama e Sisson (2004), para alm disso, podem ainda fornecer informao considerando a exposio da doena ou a extenso da leso e/ou o prognstico (citado por Yonezawa, Silveira, Machado & Kohayagawa, 2009). O plasma sanguneo representa um vasto reservatrio de marcadores bioqumicos derivados de todos os tecidos do organismo, incluindo o corao (Sisson, 2004). Marrow e de Lemos (2007) estabeleceram trs critrios que um biomarcador deve possuir para ser clinicamente til. Primeiramente, medies precisas e repetidas devem ser possveis para o clnico, a um preo razovel e num curto perodo de tempo; de seguida, o biomarcador deve fornecer informao no obtida at ao momento atravs de outros testes de diagnstico e, por fim, ajudar a tomar ou modificar a deciso teraputica para o caso presente (Ettinger & Prosek, 2010). Do mesmo modo, devem ter alta sensibilidade, sendo detectados precocemente mesmo em baixa quantidade; alta especificidade, no sendo detectados em outros rgos e tecidos e ainda, apresentar boa janela diagnstica, ou seja, aumentar precocemente e o seu retorno a nveis basais ser mais lento (Shinde et al., 2004; Ladenson, 2007, citado por Yonezawa et al., 2009). Embora sejam conhecidos mais de 40 biomarcadores cardacos, nem todos obedecem a estes critrios e muito poucos preenchem completamente os requisitos ideais estabelecidos (Ettinger & Prosek, 2010). 4.2 - Classificao dos biomarcadores cardacos O corao mais do que um simples rgo muscular que funciona bombeando sangue para todo o organismo. De facto, tambm um rgo endcrino que liberta um conjunto de peptdeos com propriedades natriurticas e diurticas. Estas neurohormonas so produzidas 53

em resposta a stress ou doena e podem ser encontrados em circulao utilizando ensaios especficos para a espcie. Adicionalmente produo destas neurohormonas, o corao lesado liberta tambm substncias ou marcadores associados com a disrupo de filamentos musculares e membranas celulares danificadas (Oyama, 2007). Em Medicina Humana, os biomarcadores cardacos encontram-se divididos em categorias relacionadas com

determinadas condies clnicas: 1) leso ou necrose do miocrdio; 2) funo miocrdica; 3) homeostase de lipoprotenas sricas (HDL, LDL); e 4) inflamao do sistema cardiovascular. No entanto, em Medicina Veterinria, estes dois ltimos tipos de biomarcadores no so especficos para indicar doena miocrdica (Solter, 2007). Assim, em Medicina Veterinria os biomarcadores cardacos dividem-se essencialmente em dois grupos, os que indicam morte das clulas miocardiais ou os biomarcadores de leso, e aqueles que so libertados de elementos presentes no corao ou sistema cardiovascular quando sujeitos a qualquer tipo de stress patofisiolgico, levando a insuficincia e disfuno. Estes ltimos so normalmente marcadores neurohumorais ou marcadores inflamatrios (Boswood, 2007). Como exemplos de biomarcadores cardacos de leso temos as troponinas cardacas I e T (cTnI/T), a mioglobina, a creatinoquinase MB (CK-MB) e o lactato desidrogenase (LDH) (Terri, 2008), sendo aqueles que so mais relevantes as troponinas cardacas (Boswood, 2007). Por sua vez, os biomarcadores indicadores de insuficincia do miocrdio so os peptdeos natriurticos atriais (ANP), os peptdeos natriurticos cerebrais ou tipo-B (BNP) e o NT-proBNP, as endotelinas, adrenomedulina e o factor de necrose tumoral-alpha (TNF-) (Terri, 2008), sendo os mais importantes os peptdeos natriurticos tipo-B (Boswood, 2007). Por serem os biomarcadores cardacos mais relevantes e os que mais tm sido sujeitos a estudos, apenas sero descritos detalhadamente os peptdeos natriurticos, na categoria dos marcadores cardacos funcionais ou indicadores de stress miocrdico. 4.3 - Biomarcadores cardacos de leso

4.3.1 - Lactato desidrogenase (LDH) O lactato desidrogenase uma enzima tetramrica com subunidades M (msculo) e H (corao), responsvel pela interconverso de piruvato e lactato na fase final da gliclise. Estas duas subunidades so codificadas por genes diferentes e do origem a cinco isoenzimas que fornecem LDH com um elemento especfico de cada tecido (Shober, 2005). Os primeiros biomarcadores sanguneos de leso e doena cardaca utilizados na Medicina Humana eram avaliados em ensaios baseados na actividade de enzimas miocardiais, entre elas o LDH. A sua 54

utilizao tinha maioritariamente como objectivo o despiste de necrose isqumica do miocrdio proveniente de enfarte agudo do miocrdio. Estes testes de primeira gerao apresentavam uma falha na especificidade pois a enzima no se encontra apenas no tecido cardaco, mas tambm no msculo esqueltico e outros tecidos (Solter, 2007), entre eles eritrcitos, crebro, rins, pncreas e estmago (Shober, 2005). Para alm disso, tambm falhavam em termos de sensibilidade apresentando valores basais relativamente altos, o que tornava a interpretao de pequenos aumentos sricos da actividade da enzima difcil. A eficcia destes testes ainda era mais fraca para o despiste de doenas no isqumicas (Solter, 2007). Os valores de referncia deste marcador, em ces e gatos, encontra-se publicado, no entanto, por existirem outros marcadores de leso celular miocrdica mais especficos, esta anlise no mais recomendada para o diagnstico de alteraes miocardiais em ces e gatos (Shober, 2005).

4.3.2 - Mioglobina (Mb) A mioglobina uma hemoprotena de baixo peso molecular abundante no msculo esqueltico e cardaco e encontra-se predominantemente no citoplasma celular. Em Medicina Humana, este biomarcador despertou interesse no diagnstico precoce de enfarte agudo do miocrdio, devido sua elevada sensibilidade e rpida libertao aps leso miocrdica. Porm, a sua avaliao clnica demonstra ser menos til em animais pois a sua especificidade cardaca baixa, o clearance aps leso relativamente rpido e, para alm disso, a incidncia de doena isqumica cardaca em ces e gatos baixa (Shober, 2005).

4.3.3 - Creatinoquinase (CK) A creatinoquinase ou creatinofosfoquinase (CK) um dos mais conhecidos marcadores de leso utilizado para identificar leso miocrdica (Sisson, 2004). Consiste numa enzima dimrica constituda por duas subunidades, M (msculo) e B (crebro), imunologicamente distintas e codificadas por genes diferentes (Shober, 2005; Yonezawa et al., 2009). A CK catalisa a transferncia de um fosfato de elevada energia, da adenosina trifosfato (ATP) para a creatina, formando creatina fosfato (Shober, 2005). Formam-se trs isoenzimas, sendo elas a CK-BB (ou CK-1), predominante no crebro e encontrada tambm no sistema digestivo; a CK-MB (ou CK2), localizada no corao, rins, intestinos e pulmes; e a CK-MM, encontrada no msculo esqueltico estriado (Aktas et al., 1993, citado por Yonewaza et al., 2009; Sisson, 2004), sendo cada subunidade de CK regulada por um gene diferente (Shober, 2005). O CK-MB funcionalmente livre e dissolvida no citoplasma celular. Encontra-se maioritariamente nas clulas miocardiais numa concentrao que varia de 1% a 42% da actividade total da CK cardaca. Existe uma diferena significativa na concentrao de CK-MB entre um miocrdio 55

normal e um com patologia, dependendo do estado da doena, da idade do paciente, do stress miocrdico crnico e da severidade e durao da isqumia (Shober, 2005). A utilizao clnica da CK para detectar leso miocrdica requer a medio da actividade da enzima, geralmente medida por espectrofotometria, e quantificao da isoenzima CK-2, quer por electroforese ou mtodos imunolgicos (Sisson, 2004), que requerem anticorpos monoclonais especficos para a espcie. As isoenzimas podem ainda ser separadas atravs de cromatografia de troca inica (Yonewaza et al., 2009). A determinao da CK pode ser feita no plasma sanguneo ou no soro heparinizado. No entanto, necessrio ter cuidado com a possibilidade de falsos aumentos devido a hemlise ou hiperbilirrubinmia (Yonewaza et al., 2009). Devido ao facto de se encontrar em vrios tecidos, a CK-MB circulante no 100% especfica para a doena cardaca. Para alm disso, a imunoreactividade da CK-MB no se encontra conservada entre as diferentes espcies e imunoensaios comerciais especficos para a espcie no se encontram disponveis para ces e gatos (Shober, 2005). O aumento da actividade srica desta isoenzima foi relatado em ces com comprometimento do miocrdio secundrio a doenas como parvovirose, dirofilariose, endocardite e cardiomiopatia hipertrfica. Em casos de trauma, a sua elevao pode ser dbia pois tanto pode ter ocorrido libertao a partir do miocrdio como do msculo esqueltico, em caso de leso muscular concomitante, revelando assim a sua baixa especificidade (Yonewaza et al., 2009). A CK-MB libertada precocemente aps leso aguda do miocrdio, inactivada pela protelise na linfa e rapidamente eliminada pelo sistema reticulo-endotelial (Shober, 2005). Por estas razes limitantes, este marcador no apresenta os critrios necessrios para um bom biomarcador diagnstico de leso celular miocrdica (Yonewaza et al., 2009).

4.3.4 - Troponinas Cardacas As troponinas cardacas so componentes proteicas do complexo troponina-tropomiosina e so libertadas para o espao vascular a partir de micitos cardacos isqumicos ou necrticos (Boswood, 2007; Oyama, 2007), sendo, por isso, consideradas marcadores altamente especficos de leso celular (Terri, 2008; Yonewaza et al., 2009). A anlise da estrutura das troponinas cardacas revelou uma grande semelhana entre as diferentes espcies (OBrien et al., 1997, citado por Yonewaza et al., 2009). Em Medicina Humana, a medio das troponinas cardacas o teste de eleio para a deteco de enfarte do miocrdio (Ettinger & Prosek, 2010; Solter, 2007; Shober, 2005; Oyama, 2007), devido sua excelente sensibilidade e especificidade (Boswood, 2007), sendo tambm til para o diagnstico de outras causas de leso miocrdica como trauma, miocardite, IC avanada, spsis, quimioterapia com altas doses de doxorrubicina (Terri, 2008), CMH, CMD, arritmias e hipertenso sistmica (Oyama, 2009). 56

Porm, e embora os enfartes cardacos sejam relativamente raros nos animais de companhia, outras doenas cardacas comuns, como a degenerao da vlvula mitral, estenose subartica e cardiomiopatias, incluindo a CMH felina, tambm danificam o msculo cardaco, produzindo uma elevada concentrao de troponinas cardacas (Oyama, 2007; Terri, 2008), mostrando grande utilidade no seu diagnstico e na determinao do prognstico em animais (Ettinger & Prosek, 2010). Outras patologias que causam leso cardaca secundria tambm foram associadas a aumentos de concentrao sangunea de tropononinas, tais como dilatao e vlvulo gstrico, babesiose e pimetra (Ettinger & Prosek, 2010; Yonewaza et al., 2009). O complexo proteico formado pelas troponinas parte integrante da unidade contrctil muscular encontrado no interior dos sarcmeros dos msculos estriados (Oyama, 2007; Solter, 2007; Yonewaza et al. 2009). Esta unidade, o chamado complexo troponina-tropomiosina, regula o conjunto contraco-relaxamento muscular (Ettinger & Prosek, 2010), intervindo na interaco, mediada por clcio, entre a actina e a miosina, e composto pela tropomiosina e pelas trs subunidades de troponinas: C (TnC), I (TnI) e T (TnT) (Boswood, 2007; Oyama, 2009; Terri, 2008; Yonewaza et al., 2009), que existem em diferentes isoformas presentes quer no msculo esqueltico como no cardaco (Shober, 2005). A TnC a subunidade que se liga ao clcio e a TnT, considerada a subunidade estrutural, liga o complexo troponina tropomiosina. Por sua vez, a TnI a subunidade inibitria uma vez que, quando ligada actina, age conjuntamente com a tropomiosina, criando-se um obstculo espacial at o clcio intracelular se ligar TnC, o que impede a interaco entre a actina e a miosina (Ettinger & Prosek, 2010; Yonewaza et al., 2009). Durante a despolarizao do sarcolema, liberta-se clcio no citoplasma e a TnC remove a inibio imposta pela TnI. Como resultado, a tropomiosina desloca-se, o obstculo espacial desfaz-se e ocorre liberao da inibio da actina-miosina-ATPase, o que vai permitir a hidrlise do ATP e subsequente contraco muscular. Por sua vez, o relaxamento muscular ocorre quando o clcio transferido de volta para o interior do retculo sarcoplasmtico, dado que o complexo volta sua conformao inicial e h nova inibio da aco da ATPase (Yonewaza et al., 2009). A TnI geralmente encontra-se ligada ao filamento de actina atravs da TnT mas, em resposta a uma leso do sarcmero, a ligao quebrada e liberta-se para o citoplasma e espao extracelular (Ettinger & Prosek, 2010).

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Figura 13 Complexo regulador de contraco muscular (adaptado de http://idexx.na3.acrobat.com/p95614828/)

Como j foi referido, ambos os msculos esqueltico e cardaco utilizam o complexo de troponinas para regular a sua contraco, mas as isoformas cardacas e esquelticas so antigenicamente distintas entre si (Ettinger & Prosek, 2010). A TnC idntica nos dois tipos de msculo (Yonewaza et al., 2009). No entanto, a isoforma cardaca da TnI no expressada no msculo esqueltico ou qualquer outro tecido (Ettinger & Prosek, 2010) e esta, em conjunto com a TnT demonstram um elevado grau de especificidade para o msculo cardaco que altamente preservada entre humanos, ces e gatos. Assim, os ensaios desenvolvidos para a Medicina Humana podem perfeitamente ser utilizados e vlidos em ces e gatos (Solter, 2007; Terri, 2008). Os genes que codificam estas duas troponinas so diferentes (Solter, 2007), alm de apresentarem sequncias de aminocidos distintas, o que permitiu que anticorpos monoclonais especficos pudessem ser desenvolvidos (Godoy et al., 1998, citado por Yonewaza et al., 2009). Ainda assim, a TnT no totalmente cardio-especfica, podendo a sua concentrao sangunea aumentar na ausncia de leso do miocrdio, em casos de polimiosite, rabdomilise, doena muscular crnica e insuficincia renal (Yonewaza et al., 2009). Esto descritos dois mecanismos de libertao da TnI. A grande maioria da TnI libertada e a sua concentrao na circulao o resultado de diversos factores entre os quais a sua degradao por proteases sricas e a eliminao em rgos de elevado metabolismo (fgado, rim e sistema retculo-endotelial) (Ettinger & Prosek, 2010). O rompimento das protenas contrcteis intracelulares ocorre devido isqumia e a TnI pode ser encontrada em trs formas diferentes: livre, sob a forma de complexo TnI-TnC ou ainda complexo TnT-TnI-TnC, encontrando-se maioritariamente circulando na forma de complexo (Oyama & Solter, 2004, 58

citado por Yonezawa et al., 2009; Wu & Feng, 2007) (Figura 13). O outro mecanismo explicado por um aumento na permeabilidade da membrana dos micitos cardacos, provavelmente ocasionado pela hipxia (Yonewaza et al., 2009). Figura 14 Processo de liberao das troponinas no sangue, aps leso dos micitos (Wu & Feng, 2007)

A principal vantagem das troponinas cardacas em relao aos outros marcadores de leso mais tradicionais, como o lactato desidrogenase e a CK, o facto de serem mais especficos para a leso do msculo cardaco do que a do msculo esqueltico. O aumento no valor deste marcador parece ser directamente proporcional extenso da leso do miocrdio e as concentraes de troponinas cardacas circulantes permanecem detectveis por um perodo de tempo mais longo (Hggstrm, 2006; Oyama, 2009; Terri, 2008; Yonewaza et al., 2009). Alm disso, valores elevados destes marcadores tambm se encontram relacionados com um pior prognstico (Oyama, 2007) e menor tempo de sobrevivncia (Ettinger & Prosek, 2010). Outra possvel indicao para a anlise das troponinas cardacas, para alm da previso do risco de desenvolver patologia cardaca, diagnstico e estabelecimento de um prognstico, a monitorizao do sucesso teraputico (Ettinger & Prosek, 2010), no entanto pouco se sabe sobre o seu uso como guia para a teraputica mdica. Segundo Oyama (2007), mais estudos devem ser efectuados para determinar se os nveis de troponinas se alteram aps tratamento para IC, e se afirmativo, como estes testes podem ajudar na monitorizao da terapia individual de cada paciente. Enquanto a TnI pode ser capaz de detectar doenas associadas a disfunes cardacas primrias e necrose miocrdica de baixo nvel, comparaes singulares com outros biomarcadores cardacos demonstram que as troponinas tm menor preciso diagnstica do que os peptdeos natriurticos (Boswood, 2009; Solter, 2007). Alm disso, como as troponinas 59

se encontram elevadas tanto com causas cardacas como com causas no-cardacas (Tabela 12), tornam-se menos teis em ces e gatos relativamente aos humanos (Ettinger & Prosek, 2010). No entanto, segundo Hggstrm (2006), a TnI parece conseguir distinguir gatos com CMH e IC daqueles com CMH mas sem ICC. Outro estudo elaborado por Connolly, Brodbelt, Copeland, Collins & Fuentes (2009) avaliou a preciso diagnstica da concentrao da TnI circulante em distinguir gatos dispneicos cardiognicos dos dispneicos com causas nocardacas. Embora os resultados tenham demonstrado uma diferena significativa nas concentraes sricas mdias da TnI circulante, a sobreposio considervel dos valores de concentrao de TnI entre os dois grupos de gatos retirou bastante capacidade discriminatria deste teste. Como tal, o mesmo no deve ser efectuado isoladamente mas em conjunto com outros testes diagnsticos, tais como ecocardiografia e radiografia. Deste modo, a sua principal utilidade clnica em Medicina Veterinria ser monitorizar a gravidade da leso cardaca resultante de traumas ou infeces, estratificao do risco e a resposta terapia instituda (Boswood, 2009; Solter, 2007). Boswood (2007) acrescenta que a maior utilidade clnica deste marcador cardaco a sua medio em caso de suspeita de enfarte ou miocardite, ambas situaes bastante raras em Medicina Veterinria. Nestes casos, elevaes dramticas da concentrao de troponinas so observadas, comparando com aquelas verificadas na maioria dos animais com cardiomiopatias ou doenas cardacas valvulares. Tabela 12 Vrias causas para a elevao de Troponinas Cardacas circulantes em ces e gatos (Ettinger & Prosek, 2010) Causas No-Cardacas
Trauma torcico Tromboembolismo Dilatao e volvo gstrico Pimetra Spsis Doena pulmonar Hipxia Dispneia no-cardiognica Babesiose Insuficincia Renal Neoplasias (Linfossarcoma, massa esplnica) Hipertermia Epilepsia

Causas Cardacas
CAVD (ces da raa Boxer) Enfarte do miocrdio Cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina Miocardite ICC Estenose subartica CMH e CMD Endocardiose Efuso pericrdica

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4.4 - Biomarcadores cardacos funcionais ou indicadores de stress miocrdico

4.4.1 - Peptdeos Natriurticos Os peptdeos natriurticos so um grupo de hormonas que pertencem a uma nica famlia, de estrutura semelhante, mas geneticamente distintas entre si e que possuem pores carboxi e amino-terminais variveis (Shober, 2005). Desta famlia fazem parte o peptdeo natriurtico atrial (ANP) e o seu homlogo renal urodilatina, o peptdeo natriurtico cerebral ou tipo-B (BNP), o peptdeo natriurtico tipo-C (CNP) em 4 isoformas diferentes, o peptdeo natriurtico dendroapsis (DNP) e, por fim, o peptdeo natriurtico ventricular (VNP), que provavelmente s expressado em peixes. Todos os peptdeos natriurticos so sintetizados como pr-prohormonas e possuem uma estrutura anelar com 17 aminocidos encerrada por uma ponte dissulfito entre dois resduos de cistena; um fragmento amino-terminal e, excepo das isoformas do CNP, um fragmento carboxi-terminal (Figura 15). (Ettinger & Prosek, 2010; Kimmenade & Januzzi Jr., 2009). Figura 15 Representao da estrutura dos diferentes peptdeos natriurticos (Kimmenade & Januzzi Jr., 2009)

ANP, peptdeo natriurtico atrial; BNP, peptdeo natriurtico tipo-B; CNP, peptdeo natriurtico tipo-C; DNP, peptdeo natriurtico dendroapsis; VNP, peptdeo natriurtico ventricular.

Os peptdeos natriurticos ANP, BNP e VNP so sintetizados pelos cardiomicitos e libertados para a circulao como resultado de um estiramento das paredes atriais e ventriculares (Boswood et al,. 2008; Connolly et al., 2008; Kimmenade & Januzzi Jr., 2009). O CNP maioritariamente expresso no tecido cerebral e no endotlio, possui funes parcrinas (Solter, 2007) com efeitos vasodilatadores e antiproliferativos locais (Shober, 2005) e, em animais saudveis, os seus nveis circulantes plasmticos so muito menores em relao aos outros peptdeos natriurticos (Sisson, 2004, citado por Yonewaza et al., 2009), no sendo 61

considerado como marcador de funo miocrdica. Em relao ao DNP, este peptdeo, at ao momento, s foi encontrado no veneno da cobra Green Mamba (Kimmenade & Januzzi Jr., 2009; Solter, 2007). De facto, as pesquisas com maior nfase no que diz respeito ao recurso a biomarcadores cardacos dirigem-se apenas utilidade clnica do ANP e BNP (Solter, 2007). Estas hormonas tm como funo regular a homeostase de gua e sdio alm de controlar a presso sangunea (Connolly at al., 2008; MacLean et al., 2006; Shober, 2005; Solter, 2007). Tambm antagonizam o SRAA, induzem broncodilatao, inibem a proliferao celular do msculo liso (Ettinger & Prosek, 2010), so anti-mitognicos e possuem efeitos lusitrpicos no corao (Oyama 2009; Pernas, 2009). Para alm disso, o aumento da sua concentrao circulante ocorre em associao a expanso do volume vascular e baixa eliminao renal e a sua produo tambm estimulada em episdios de hipxia ou taquicardia (Ware, 2009a). As suas aces so mediadas por um conjunto de receptores especficos, receptores tipo-A (NPRA), e as variaes dos efeitos dos diferentes peptdeos natriurticos depende das diferenas no local de expresso e produo (Kimmenade & Januzzi Jr., 2009). Como biomarcadores, os peptdeos natriurticos so importantes indicadores de hipertrofia ventricular e ICC (Maack, 2006, citado por Yonewaza et al., 2009). Estudos indicam que possuem um potencial valor clnico no auxlio ao diagnstico e estabelecimento de um prognstico, alm de serem uma til ferramenta no maneio teraputico em diversas condies clnicas associadas a expanso volumtrica de fluidos, como por exemplo a ICC (Shober, 2005; Ware, 2009a). Devem ser utilizados como marcadores funcionais de doena cardaca, ao invs de uma patologia especfica (Ware, 2009a). Limitaes para a utilizao clnica destes biomarcadores incluem questes de estandardizao entre diferentes testes comerciais e metodologias e uma inconsistncia no que diz respeito ao estabelecimento de valores de referncia universais (Ware, 2009a).

4.4.1.1 - Peptdeo natriurtico atrial (ANP) e peptdeo natriurtico tipo-B (BNP)

4.4.1.1.2 - Estrutura Nos ces e gatos, os peptdeos natriurticos produzidos pelo corao so o ANP e o BNP. O ANP, um pptido com 28 aminocidos, principalmente produzido nos trios aps um aumento de tenso nas paredes atriais (Kimmenade & Januzzi Jr., 2009; Oyama, 2009; Pernas, 2009), precedido por um aumento do volume ou presso intravasculares. O estiramento da parede atrial geralmente acontece com o deterioramento da funo cardaca, com aumento da presso do AE e quando a IC se torna iminente (Oyama, 2009). No entanto, tambm pode ser 62

expresso no tecido ventricular fetal ou no miocrdio ventricular de um corao afectado por doena (Ettinger & Prosek, 2010), principalmente com hipertrofia ventricular ou isqumia miocrdica (Kimmenade & Januzzi Jr., 2009; Shober, 2005). Aps a secreo a partir dos grnulos de armazenamento atriais devido a um estmulo adequado, a pr-hormona proANP, com 126 aminocidos, clivada por meio de uma protease em dois fragmentos: a forma biologicamente activa ANP carboxi-terminal, com 28 aminocidos, e a forma inactiva aminoterminal (NT-proANP), com 98 aminocidos, sendo ambos os peptdeos liberados para a circulao em quantidades equimolares (Connolly et al., 2008). A urodilatina, homlogo renal do ANP, produzida no tbulos renais distais, secretada na urina (Shober, 205) e apenas possui funes locais na regulao de gua e sdio, nos rins (Ettinger & Prosek, 2010; Kimmenade & Januzzi Jr., 2009). A sequncia de aminocidos do ANP tem sido extremamente conservada entre as espcies de mamferos (Shober, 2005; Yonewaza et al., 2009), alis o ANP canino e humano possuem uma estrutura muito semelhante (Shober, 2005). Segundo Boswood et al. (2008), o proANP canino partilha cerca de 87% de homologia com o proANP humano. Por sua vez, os felinos partilham cerca de 92% (Solter, 2007). Deste modo, seria possvel utilizar os testes disponveis em Medicina Humana, dependendo das sequncias do peptdeo utilizado na preparao dos anticorpos antipeptdeos (Boswood et al., 2008). Em condies normais, o BNP produzido principalmente nos trios cardacos, e muito pouco sintetizado pelos ventrculos. Em caso de patologia cardaca com presses crnicas, sobrecarga ventricular ou hipertrofia ventricular, os micitos dos ventrculos tornam-se os principais produtores deste peptdeo (Ettinger & Prosek, 2010; Gremmler et al., 2003; Oyama, 2006; Shober, 2005), em resposta ao aumento de stress da parede ventricular (Pernas, 2009). O BNP um peptdeo com 32 aminocidos e, semelhana do que acontece com o ANP, a forma biologicamente activa aquela que possui o fragmento carboxi-terminal da pr-hormona proBNP e a forma inactiva a amino-terminal (NT-proBNP), aps este ser clivado nestas duas partes por enzimas proteolticas (Ettinger & Prosek, 2010) (Figura 16). Em contraste com o ANP, existe uma maior variabilidade no que diz respeito ao comprimento e estrutura do BNP entre as espcies, apresentando por isso uma considervel especificidade para a espcie (Shober, 2005; Yonewaza et al., 2009). A molcula precursora do proBNP canino apenas partilha cerca de 45% de homologia com a humana (Liu et al., citado por Boswood et al., 2008) e a felina cerca de 47% (Solter, 2007).

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Figura 16 Representao esquemtica da clivagem do proBNP em NT-proBNP e BNP e estrutura bsica do BNP (adaptado de http://idexx.na3.acrobat.com/p95614828/)

4.4.1.1.3 - Aces fisiolgicas Com o desenrolar da doena cardaca, ocorre uma sobrestimulao crnica do SRAA, dando origem a cardiomeglia, sobrecarga sangunea e ICC. Os peptdeos natriurticos vo contrariar esta actividade ao estimular a natriurese, a diurese e o fluxo sanguneo renal, atravs do aumento da taxa de filtrao glomerular e da inibio do transporte de sdio no ducto colector medular (Ettinger & Prosek, 2010; Kimmenade & Januzzi Jr., 2009; Yonewaza et al., 2009). O NPR-A, vastamente distribudo e encontrado nos pulmes, corao, rins, adrenais, sistema vascular e sistema nervoso central (Ettinger & Prosek, 2010), ainda regula a vasodilatao de arterolas, diminuindo a resistncia vascular sistmica e pulmonar e inibindo a liberao directa de renina e aldosterona pelos rins e pelo crtex da glndula adrenal, respectivamente, ao mesmo tempo que a aco dos peptdeos melhora a funo diastlica cardaca (Reynolds & Oyama, 2008; Yonewaza et al., 2009).

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Figura 17 Representao grfica dos efeitos hemodinmicos dos peptdeos natriurticos atrial (ANP) e tipo-B (BNP) atravs do receptor de peptdeos natriurticos tipo-A (NPR-A) (adaptado de Ettinger & Prosek, 2010)

Atravs de um segundo mensageiro, o cGMP (3,5-Monofosfato de Guanosina Cclica), modulam o crescimento celular e possuem um efeito lusitrpico cardaco (Pernas, 2009). O ANP ainda tem a capacidade de reduzir o dbito cardaco ao redistribuir o volume plasmtico pelo espao extravascular (Shober, 2005; Yonewaza et al, 2009), uma vez que melhora e promove a permeabilidade vascular. Existem ainda outros dois receptores de peptdeos natriurticos, o tipo-B (NPR-B), que apesar de responder ao ANP e BNP, liga-se preferencialmente ao CNP, e o tipo-C (NPR-C), que actua mais como um receptor de eliminao (Ettinger & Prosek, 2010). Deste modo, as principais aces fisiolgicas dos peptdeos natriurticos tm como objectivo proteger o sistema cardiovascular de uma sobrecarga de fluidos (Shober, 2005). No entanto, e embora a produo de BNP seja regulada em situaes de sobrecarga, as propriedades diurticas e natriurticas em concentraes (pato)fisiolgicas ainda no so suficientes para restabelecer a euvolmia. De qualquer forma, por a concentrao se encontrar elevada em casos de hipervolmia, o BNP e o NT-proBNP demonstraram ser potenciais biomarcadores para o diagnstico e prognstico de doena cardaca (Kimmenade & Januzzi Jr., 2009).

4.4.1.1.4 - Liberao, metabolismo e eliminao A secreo de ANP controlada pela liberao imediata a partir de grnulos atriais de armazenamento previamente sintetizados, proporcionalmente directa ao estiramento atrial, sendo apenas uma pequena parte derivada de uma sntese de novo. Um segundo estmulo para a liberao da hormona um aumento na frequncia cardaca. A concentrao plasmtica

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de ANP pode sofrer mudanas rpidas em resposta a alteraes agudas na postura, sobrecarga de volume ou ocorrncia de taquicardia (Shober, 2005). Por sua vez, a liberao de BNP significativamente pronunciada aps um aumento da produo do cido ribonuclico mensageiro (mRNA), ou seja, a sua sntese controlada ao nvel da transcrio (Shober, 2005). Em humanos, ces e gatos saudveis, os nveis de BNP circulantes so provavelmente oriundos de pequenos grnulos de armazenamento atriais. Aumentos constantes destes valores, em caso de patologia como ICC, provocam uma troca do local de produo da hormona, dos trios para os ventrculos (Connolly et al., 2008). Em contraste com o ANP, para aumentarem os nveis plasmticos desta hormona, necessrio um estmulo maior a longo prazo, o que torna os nveis sanguneos menos sujeitos a flutuaes derivadas de pequenos estmulos externos (Shober, 2005). A eliminao dos peptdeos natriurticos BNP e ANP ocorre principalmente por duas vias: 1) atravs NPR-C que se liga aos mesmos seguido de uma endocitose e subsequente degradao lisossomal; e 2) degradao atravs da enzima endopeptidase neutra 24.11, que cliva o peptdeo em vrios fragmentos inactivos (Ettinger & Prosek, 2010; Shober, 2005). Uma pequena quantidade de peptdeos eliminada pelos rins e outras enzimas degradativas noespecficas. O fgado, os pulmes e, especialmente, os rins so os maiores locais de eliminao destas hormonas (Shober, 2005). Em humanos, o tempo de semi-vida plasmtico do ANP e BNP , aproximadamente, 1 a 3 minutos e 20 a 22 minutos, respectivamente (Boswood et al., 2008; Shober, 2005). Segundo Ettinger & Prosek (2010), o tempo de semi-vida do BNP activo, em humanos, de cerca de 12.1 minutos e, em ces, apenas 90 segundos. Por outro lado, o tempo de semi-vida dos fragmentos N-terminais de ambos de 60 a 120 minutos, em humanos (Shober, 2005), nunca tendo sido estudado em ces (Boswood et al., 2008). No entanto, suspeita-se que mais longo visto que os fragmentos N-terminais do proANP e proBNP so removidos mais lentamente da circulao, em comparao com os fragmentos C-terminais (Ettinger e Prosek, 2010; Reynolds & Oyama, 2008; Ware, 2009a; Yonewaza et al., 2009), tornando-se por isso mais estveis e mais fceis de analisar, tecnicamente (Solter, 2007). Isto acontece porque a sua eliminao encontra-se mais dependente de rgos com elevado nvel de fluxo sanguneo e no de degradao enzimtica atravs de endopeptidases neutras (NEP) (Ettinger e Prosek, 2010). 4.4.1.1.5 - Anlise, armazenamento e intervalos de referncia Actualmente, nenhum mtodo tido como preferido para a medio dos peptdeos natriurticos em humanos e animais pois a determinao, atravs de diferentes imunoensaios, afectada por diversos problemas analticos tendo em conta falhas de sensibilidade, especificidade e 66

preciso. Os mtodos mais frequentemente utilizados so os imunoensaios competitivos como o radioimunoensaio (RIA) ou electroimunoensaio (EIA), ou os no-competitivos como o ensaio imunoradiomtrico (IRMA) (Ettinger & Prosek, 2010; Shober, 2005). Este ltimo mtodo geralmente mais sensvel e mais especfico, no requerendo extraco nem purificao do plasma. O NT-proANP e o NT-proBNP so molculas de maiores dimenses, relativamente aos fragmentos activos C-terminais, o que facilita a utilizao de um ensaio imunomtrico. Este factor, em conjunto com o maior tempo de semi-vida, aumenta a preciso analtica do marcador (Shober, 2005). Para uma utilizao de rotina, a estabilidade do BNP, proANP e NT-proBNP no sangue total em cido etilenodiaminotetractico (EDTA), a temperatura ambiente, parece ser suficiente. O primeiro permanece estvel durante 72 horas e os ltimos aparentam permanecer estveis at 48 horas, no sangue total. Por sua vez, o ANP em sangue total e a temperatura ambiente apenas permanece estvel de 2 a 3 horas, podendo ser conservado at vrios meses, se congelado a 80C (Shober, 2005). Devido falta de padronizao e aos diferentes mtodos de anlise, no foi estabelecido um intervalo de valores de referncia generalizado para os peptdeos natriurticos nem para os seus fragmentos N-terminais da prohormona (Pernas, 2009; Shober, 2005). Com base em vrios estudos realizados e simplificando as diferentes hipteses testadas, Oyama (2008) sugeriu os seguintes nveis de corte para a interpretao dos valores de nveis de NT-proBNP em ces e gatos, indicados na Tabela 13 (Pernas, 2009). Tabela 13 Nveis de corte sricos de NT-proBNP na deteco de doena cardaca (adaptado de Pernas, 2009) Co < 500 pmol/L 500-1100 pmol/L 1100-1725 pmol/L > 1725 pmol/L Gato < 50 pmol/L 50-100 pmol/L 100-270 pmol/L > 270 pmol/L Doena cardaca No Improvvel Provvel Muito provvel

Outra sugesto foi publicada pelos laboratrios IDEXX para o diagnstico de ICC, utilizando este marcador. No entanto, importante referir que estudos posteriores e uma elevao no nmero de pacientes podem vir a alterar estes valores indicados na Tabela 14 (Ettinger & Prosek, 2010).

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Tabela 14 Recomendaes dos laboratrios IDEXX na utilizao de NT-proBNP em ces e gatos (adaptado de Ettinger & Prosek, 2010) Co Normal (baixa probabilidade de doena cardaca Elevado (probabilidade elevada de doena cardaca) Doena cardaca presente Insuficincia cardaca congestiva 800-1800 pmol/L >1800 pmol/L >2700 pmol/L <800 pmol/L Gato Normal Probabilidade elevada de doena cardaca assintomtica Doena cardaca provvel Insuficincia cardaca congestiva provvel <50 pmol/L 50-100 pmol/L 101-270 pmol/L >270 pmol/L

4.4.2 - Peptdeos natriurticos em doena cardaca O ANP e o BNP circulantes emergiram como marcadores importantes de diagnstico e prognstico de ICC em humanos (Ettinger e Prosek, 2010; Oyama, 2009). Estudos demonstraram que: o C-ANP fornece informao prognstica relativamente ao tempo de sobrevivncia, ectopia ventricular e anomalias hemodinmicas; o ANP um marcador sensvel e especfico em detectar ICC; e valores elevados de BNP so excelentes discriminatrios de causas cardacas e no-cardacas de dispneia (Oyama, 2009). Actualmente, em Medicina Humana, o BNP e o NT-proBNP so frequentemente utilizados no diagnstico diferencial de disfuno ventricular esquerda, em enfarte agudo do miocrdio e ICC (Ettinger e Prosek, 2010; Gremmler et al., 2003), alm de se encontrarem elevados em casos de hipertenso, amiloidose cardaca, miocardite, disfuno ventricular direita e hipertrofia derivada de doena respiratria, entre outros (Shober, 2005). No geral, as concentraes plasmticas dos peptdeos natriurticos encontram-se elevadas em estados patolgicos caracterizados por expanso do volume de fluidos, estimulao da produo de peptdeos (devido a hipertrofia ventricular, taquicardia, hipxia, produo ectpica a partir de um tumor ou excessivas hormonas tirideias ou glucocorticides circulantes) e disfuno renal significativa (Shober, 2005; Ettinger & Prosek, 2010), o que sugere que se podem encontrar valores falso positivos para doena cardaca devido a outras patologias (Pernas, 2009), ou seja, uma condio que pode confundir parcialmente a utilidade de diagnstico das mensuraes destes peptdeos (Yonewaza et al., 2009). Um estudo realizado por Lalor, Connolly, Elliott & Syme (2009) teve por objectivo determinar se os valores dos peptdeos natriurticos se encontram elevados em gatos com hipertenso sistmica e/ou 68

insuficincia renal crnica (IRC). Foram estudados: 1) 22 gatos normais, 2) 12 gatos normotensos com IRC ligeira a moderada, 3) 15 gatos hipertensos com IRC ligeira a moderada e 4) 8 gatos normotensos com IRC severa. Os resultados demonstraram que o NT-proANP se encontrava significativamente aumentado no ltimo grupo relativamente ao grupo dos gatos normais mas sem diferenas relativamente aos outros; o NT-proBNP encontrava-se mais elevado no grupo 3 relativamente aos grupos 1 e 2, e tambm elevado no grupo 4. Finalmente, o NT-proANP estava positivamente e significativamente associado com a concentrao plasmtica de creatinina. Deste modo, concluiu-se que o NT-proBNP pode ser um potencial marcador de hipertenso sistmica no gato. Nos animais de companhia, estas hormonas encontram-se elevadas em diversos estados patolgicos tais como doena valvular mitral crnica, CMD, IC, estenose artica, doena cardaca congnita, dirofilariose em ces e diferentes tipos de cardiomiopatias em gatos e, tendo em conta que o ANP se produz principalmente nos trios e o BNP nos ventrculos, os valores aumentados circulantes podem reflectir diferentes anomalias (Shober, 2005). De facto, o ANP e o NT-proANP demonstraram ser mais eficazes na avaliao global da doena cardaca com regurgitao mitral crnica, anomalias relacionadas com sobrecarga de volume e em pacientes com CMD, dirofilariose e fibrilhao atrial (Shober, 2005; Ettinger & Prosek, 2010; Pernas, 2009). Por sua vez, o BNP mais sensvel na deteco de disfuno sistlica e diastlica crnica do VE e hipertrofia derivada de qualquer causa, aumentando

proporcionalmente gravidade da patologia (Shober, 2005). Num estudo com ces da raa Cavalier King Charles Spaniels, Hggstrm reportou que os nveis de BNP em ces com doena da vlvula mitral no aumentam to dramaticamente como em humanos com isqumia ou outras patologias miocardiais e que o NT-proANP reflecte melhor a regurgitao mitral (Ettinger & Prosek, 2010). Vrios estudos testaram a performance clnica do BNP, ANP e NT-proANP em Medicina Veterinria. Os resultados foram encorajadores e sugerem que os peptdeos natriurticos podem desempenhar vrias funes em casos suspeitos de doena cardaca (Pernas, 2009).

4.4.2.1 - Diagnstico de doena cardaca O BNP e o NT-proBNP mostraram potencialidade em distinguir animais com doena cardaca e/ou ICC daqueles que no a tm e ainda correlacionar com a gravidade da doena (Ettinger & Prosek, 2010; Gremmler et al., 2003; Ware 2009a; Yonewaza et al., 2009). Boswood et al., (2007) verificaram uma diferena significativa entre ces com doena cardaca, com IC e com doena respiratria primria. Baseado num valor cut-off de 210 pmol/L, o NT-proBNP apresentou um valor preditivo positivo de 94% e um valor preditivo negativo de 77%, em 69

identificar ces com doena cardaca ou IC, o que significa que os animais com teste positivo tinham 94% de probabilidade de apresentar doena cardaca e aqueles com teste negativo, 77% probabilidade de no apresentar patologia. Em outro estudo de Oyama et al., (2008), foram medidas as concentraes de NT-proBNP em 119 ces com doena da vlvula mitral, 18 com CMD e 40 ces normais, saudveis. Os valores discriminaram os ces com doena cardaca dos saudveis, com um valor preditivo positivo de 97% e negativo de 61%, utilizando um valor cut-off de 445 pmol/L. Alm disso, os valores foram correlacionados com a frequncia cardaca, frequncia respiratria, tamanho cardaco avaliado ecocardiograficamente e funo renal. Os resultados destes estudos indicam que a medio deste marcador pode ser utilizada conjuntamente com outros mtodos de diagnstico, incluindo exame fsico, radiografia e ecocardiografia para ajudar no diagnstico de patologia cardaca em ces (Reynolds & Oyama, 2008). Pouco se sabe acerca da variao diria dos valores de NT-proBNP. Teoricamente, a dieta, ingesto de gua e o exerccio fsico poderiam influenciar as concentraes de NT-proBNP quer em animais doentes quer em saudveis. De facto, tambm de referir um outro estudo de Kllihan, Oyama, Reynolds & Stepien (2009), em que se avaliou a variao dos valores sricos e plasmticos do NT-proBNP em ces normais, com uma semana de intervalo, durante 3 semanas consecutivas. Verificou-se que existe um grau individual substancial de variabilidade nos valores sricos e plasmticos semanais da hormona em ces normais. Deste modo, necessrio fazer uma interpretao cuidada destes valores individuais e, no caso de estarem moderadamente aumentados, a sua interpretao ser facilitada se foram realizados testes seriados.

4.4.2.2 - Distino de causas cardacas e no-cardacas de sinais respiratrios Foi realizado, em Medicina Humana, um estudo (Morrison et al., 2002), com pacientes insuficientes cardacos crnicos e outros com doena pulmonar. Os resultados e a concluso atingida foram que o NT-proBNP permite diferenciar etiologias pulmonares de cardacas para a dispneia. Tal como em humanos, os peptdeos natriurticos parecem ser eficazes a discriminar ICC como causa de dispneia aguda de outras causas, como doena respiratria primria (Beardow, 2008; Pernas, 2009; Terri, 2008), com uma elevada sensibilidade de 94% e especificidade de 86% a 88% (MacDonald, 2010). De facto, foi efectuado um estudo por Fox et al. (2009) com este mesmo objectivo. Foram analisados os valores circulantes do NT-proBNP em 167 gatos dispneicos (66 com doena respiratria primria e os restantes 101 com ICC). Os resultados deste estudo indicam que o NT-proBNP circulante um ptimo meio de discriminar causas 70

cardacas de respiratrias para dispneia aguda numa larga populao de gatos, com etiologias difusas de cardiomiopatias. Neste estudo estabeleceu-se um valor cut-off de 265 pmol/L com sensibilidade e especificidade elevados. Outro estudo (Connolly et al., 2009) avaliou a preciso das concentraes circulantes de peptdeos natriurticos na distino entre gatos com causas cardacas e no-cardacas de stress respiratrio, utilizando 41 gatos com stress respiratrio no-cardiognico e 33 com stress respiratrio devido a ICC. Os resultados demonstraram que quer o NT-proANP como o NT-proBNP so teis para esta distino. O teste do NT-proBNP possui a vantagem de um maior aumento de percentagem em gatos com ICC relativamente aos normais, mas como um indicador sensvel de stress miocrdico, gatos com doena respiratria primria podem ter aumentos ligeiros de concentrao, o que diminui a sensibilidade na identificao de gatos com causas cardacas de stress respiratrio. J o NTproANP no aumenta em gatos com doena respiratria primria. A medio da concentrao de ambos os peptdeos parece ser mais vlido do que utilizar apenas um nico teste (Connolly et al., 2009; Ettinger & Prosek, 2010). No caso dos ces, Fine et al. (2008) avaliaram 46 animais com tosse ou stress respiratrio e determinaram que os ces com ICC apresentavam valores significativamente mais elevados de NT-proBNP relativamente aos que apresentavam doena respiratria. De facto, num estudo recente (2008), com 116 ces que se apresentaram num hospital veterinrio com sinais respiratrios (tosse, dispneia, sibilos, entre outros), a concentrao de NT-proBNP >1200 pmol/L teve um valor preditivo positivo de 85.5% e negativo de 81.6%, na distino dos animais com ICC daqueles com doena respiratria primria. Em casos em que a realizao de uma radiografia torcica ou exame fsico no possvel, devido a um extremo estado de stress respiratrio, um teste rpido ao NT-proBNP com valores acima dos 1200 pmol/L, pode ser muito til em pacientes veterinrios (Reynolds & Oyama, 2008).

4.4.2.3 - Despiste e deteco de patologia cardaca oculta Valores aumentados destas hormonas tm sido identificados em pacientes humanos com CMH e o NT-proBNP foi demonstrado correlacionar-se positivamente com a severidade da hipertrofia ventricular. Neste estudo de Connolly et al (2008), foram estudados 28 gatos de controlo saudveis e 50 gatos com doena cardaca, 17 sem ICC e os restantes 33 com ICC, utilizando um imunoensaio enzimtico tipo sanduche. Foram medidas as concentraes de NT-proBNP, analisado o tamanho do trio esquerdo e a relao entra a onda E e a onda A. Os resultados permitiram concluir que as concentraes da hormona so maiores no grupo de estudo em relao ao grupo controlo, sendo tambm diferentes nos animais com e sem ICC, existindo uma correlao positiva entre esses valores e o tamanho do AE e tambm com a presso de enchimento ventricular esquerdo (relao onda E/onda A), sugerindo que este teste pode ser 71

utilizado como ferramenta inicial no despiste de doena cardaca em gatos suspeitos, por exemplo em casos de CMH oculta felina. De acordo com Ettinger & Prosek (2010), estudos indicam que o NT-proBNP no se correlaciona com o sexo, idade nem peso corporal. Contudo, em outro estudo efectuado por Hsu, Kittleson & Paling (2009), cujo objectivo foi investigar a utilidade da hormona nos despiste de CMH felina, aps a medio da concentrao plasmtica da mesma em 40 gatos adultos da raa Maine Coon ou cruzados da raa e efectuadas ecocardiografias para avaliar o estado da doena em cada um, o NT-proBNP srico encontrava-se elevado nos gatos com CMH severa mas no nos animais com CMH ligeira a moderada quando comparados com os gatos normais saudveis. Neste estudo, concluiu-se ento que este teste tem elevada especificidade e sensibilidade na deteco de CMH severa em gatos mas no to sensvel na identificao de CMH moderada. Actualmente, o diagnstico de CMD oculta em ces necessita de uma ecocardiografia e um monitor Holter, equipamentos caros e este ltimo, relativamente incmodo para o animal e no acessvel para todos os donos dos animais. Num estudo (Oyama, Sisson & Solter, 2007), com 118 ces, foram medidos trs marcadores cardacos, o NT-proANP, C-BNP e troponina cardaca, tendo sido os seus valores diferentes entre os 21 diagnosticados com doena oculta relativamente aos animais saudveis. O BNP foi o marcador com maior sensibilidade (95.2%) e especificidade (61.9%) para a deteco de patologia oculta. Mais estudos e o estabelecimento de diferentes valores de cut-off sero necessrios para este propsito em ordem a optimizar a sensibilidade ou a especificidade (aquele que apresentar maior importncia) (Boswood, 2007).

4.4.2.4 - Estabelecimento de um prognstico Uma vez que os marcadores de doena e insuficincia cardaca circulantes tendem a aumentar a sua concentrao progressivamente medida que a doena se agrava faz, de certo modo, sentido esperar que os pacientes com as concentraes mais elevadas se encontrem num estado mais avanado da doena e, subsequentemente, com um pior prognstico. Estudos em pacientes humanos sugeriram igualmente que o grau de decrscimo da concentrao de BNP com o tratamento institudo poder ser um indicador de prognstico. Num estudo de Greco, Biller & Van Liew (2003), valores elevados de ANP demonstraram conferir um pior prognstico em ces com doena cardaca. (Boswood, 2007). Em Medicina Veterinria, a utilidade da monitorizao sequencial das concentraes do NT-proBNP continuam sob investigao, sendo necessrios mais estudos para averiguar se valores ascendentes de NT-proBNP se correlacionam com a progresso da doena (Beardow, 2008; MacDonald, 2010). No entanto, foi realizado um estudo por Serres et al. (2009), em 74 ces com doena da vlvula mitral, 72

sintomticos, divididos em 2 grupos conforme o estdio de IC que apresentavam. O objectivo deste estudo foi averiguar a capacidade da concentrao do NT-proBNP circulante, em conjunto com vrias variveis ecocardiogrficas, de prever e estabelecer um prognstico nestes animais. Os valores apresentaram diferenas, sendo mais elevados no segundo grupo, com maior gravidade de doena. Alm disso, a concentrao de NT-proBNP foi a nica varivel testada significativamente diferente entre os ces que sobreviveram e os que morreram. Deste modo, a especificidade e sensibilidade em discriminar sobreviventes de no sobreviventes foi de 73% e 80%, respectivamente. Concluiu-se que este marcador correlacionou-se com a gravidade da doena e, mais importante, um potencial prognosticador em caso de doena cardaca.

4.4.2.5 - Seleco e monitorizao de teraputica Estudos limitados em Medicina Humana com pacientes que sofrem de IC indicaram que, se a teraputica instituda for guiada com o objectivo de atingir uma concentrao de NT-proBNP alvo, o resultado ser equivalente, ou melhor, quele que se obtm com uma teraputica guiada e monitorizada convencionalmente (Boswood, 2007). Este aspecto ainda no foi muito explorado em Medicina Veterinria mas, se comprovado, apresentar grande utilidade e valor em pacientes veterinrios (Solter, 2007).

4.5 - Novos marcadores de leso e disfuno cardacos Um progresso no futuro dos biomarcadores cardacos ser possivelmente o desenvolvimento de ensaios mais sensveis que podero detectar isqumia miocrdica previamente ao enfarte total do miocrdio. Muitos destes avanos podem igualmente tornar-se benficos em Medicina Veterinria (Solter, 2007). Muitas outras molculas parecem aumentar na circulao, em caso de alteraes cardacas em humanos, apresentando potencial para se apresentarem como novos possveis marcadores cardacos. Actualmente, o seu valor de diagnstico ainda desconhecido (Yonewaza et al., 2009). Como exemplos, temos a protena ligadora de cidos gordos tipo cardaca (hFABP), uma protena citoslica que demonstrou ser mais sensvel que as troponinas a monitorizar o desenrolar de leso do miocrdio em pacientes insuficientes cardacos. A sua estrutura relativamente bem conservada entre as espcies e liberada rapidamente para a circulao aps a leso causada pela isqumia. Outro marcador capaz de reflectir a condio isqumica do miocrdio a albumina modificada pela isqumia (IMA) que consiste basicamente num teste de ligao do cobalto albumina tendo por base o facto de a isqumia diminuir a capacidade da albumina srica em se ligar a metais pesados. Estudos demonstraram que a IMA consegue 73

detectar isqumia do miocrdio antes da ocorrncia de enfarte, sendo por isso bastante sensvel. No entanto, a especificidade menor pois este marcador no reflecte apenas isqumia cardaca mas tambm em outros rgos assim como em outras doenas (Solter, 2007; Yonewaza et al., 2009). Espera-se que, com o passar do tempo, mais marcadores inovadores e novos mtodos de caracterizao de doena surjam e se tornem disponveis na prtica da Medicina Veterinria. Vrias pesquisas continuam a ser efectuadas em pacientes humanos utilizando novas tcnicas biomdicas e, provavelmente, estes benefcios podero ser extrapolados para o campo veterinrio (Boswood, 2009).

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IV Estudo: Utilidade do NT-proBNP na deteco de Cardiomiopatia Hipertrfica Felina

1 - Objectivo O presente estudo teve como propsito contribuir para a avaliao da utilidade do biomarcador cardaco NT-proBNP na deteco de cardiomiopatia hipertrfica felina, atravs da medio do valor srico do biomarcador e posterior investigao da sua relao com os principais parmetros ecocardiogrficos caracteristicamente alterados nesta cardiomiopatia. 2 - Animais, Materiais e Mtodos

2.1 - Caracterizao da amostra Para o estudo foi utilizada uma amostra constituda na totalidade por 30 gatos, 15 dos quais considerados normais e saudveis, sem histrico de doena cardaca ou qualquer outra patologia passvel de originar hipertrofia do miocrdio (Grupo 1 - Controlo). Os restantes 15 animais constituram o Grupo 2 - CMH, sendo, na grande maioria (13), animais previamente diagnosticados com CMH, no Hospital Veterinrio do Restelo. Os outros 2 gatos deste grupo foram diagnosticados durante uma consulta de rotina. A observao, realizao das ecocardiografias e a colheita das amostras sanguneas foram efectuadas no decorrer do estgio curricular e tambm no ms de Junho de 2010.

2.1.1 - Raa dos gatos da amostra No Grupo 1 - Controlo, 10 gatos eram de raa indeterminada (66,66%) sendo 3 de raa Persa (20%), 1 gato Siams (6,67%) e 1 gato Esfinge (6,67%). No Grupo 2 - CMH, 14 dos 15 gatos eram de raa indeterminada (93,33%) e 1 pertencia raa Persa (6,67%).

Grfico 3 - Percentagem dos animais do Grupo 1 por raa

Siams 7% Persa 20% Raa ind. 66% Esfinge 7%

Grfico 4 - Percentagem dos animais do Grupo 2 por raa

Persa 7%

Grupo 1 - Controlo

Grupo 2 - CMH

Raa ind. 93%

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2.1.2 - Sexo dos gatos da amostra A maior parte dos gatos pertencentes amostra eram do sexo masculino, totalizando 25 (83,3%) animais, 12 inseridos no primeiro grupo (80% machos e 20% fmeas no Grupo 1 Controlo) e os restantes 13 no segundo grupo (86,67% machos e 13,33% fmeas no Grupo 2 CMH). Grfico 5 - Percentagem dos animais da amostra por sexo

Grupo 1 - Controlo

80%

20%

Machos
86,67% 13,33%

Fmeas

Grupo 2 - CMH

2.1.3 - Idade dos gatos da amostra Os animais do Grupo 1 Controlo apresentavam idades compreendidas entre 1 e 13 anos, sendo a mdia de 7 anos e 2 meses e a moda 3 anos. Por sua vez, no Grupo 2 CMH, a idade mnima foi 3 anos e a mxima 10 anos. A mdia neste grupo foi de 5 anos e 5 meses e a moda registada foi 6 anos.

2.2 - Protocolo ecocardiogrfico Aps um breve exame fsico que consistiu na observao das membranas mucosas, palpao dos principais gnglios linfticos e auscultao cardaca e, no caso dos animais do Grupo Controlo, uma anamnese em que se apurou a inexistncia de um histrico de doena cardaca e ausncia das patologias mais comuns passveis de provocar hipertrofia do miocrdio (hipertiroidismo e insuficincia renal), foi realizada uma ecocardiografia a cada gato, sem a administrao de um sedativo. Deste modo, embora fosse um dado importante a avaliar, no se mediu a presso arterial sistmica dos gatos de modo a evitar qualquer tipo de stress. Os animais foram todos avaliados pelo mesmo operador. Foi utilizado um ecgrafo de marca Esaote MyLab 40 com uma sonda phase-array, de frequncia 5,0 MHz. 76

Os gatos foram submetidos a tricotomia da zona cranial/esternal do trax, tendo sido colocados em decbito lateral direito e, posteriormente, decbito lateral esquerdo. Foram obtidas de forma sequencial e atravs dos cortes paraesternal direito longitudinal, paraesternal esquerdo longitudinal e corte transversal apical, as seguintes projeces: longitudinal de 4 cmaras, longitudinal de 5 cmaras, eixo curto e apical de 4 e 5 cmaras. Foram, deste modo, utilizados o modo bidimensional (2-D), o modo M e o Doppler. Os cortes efectuados permitiram as medies das dimenses do VE e da sua parede, medio da espessura do septo interventricular, a relao trio esquerdo/aorta, medio da dimenso do trio esquerdo, avaliao da funo diastlica pelo fluxo transmitral (E/A) e registou-se ainda a fraco de encurtamento. As medies, efectuadas em modo M, da espessura do septo interventricular em distole, da espessura da parede livre do VE em distole e do dimetro do VE em distole e sstole foram feitas ao nvel das cordas tendneas na projeco eixo curto. Nos casos de hipertrofias assimtricas, a espessura mxima foi medida no modo 2-D, utilizando as projeces longitudinal paraesternal direita e eixo curto. A medio da relao AE/Ao foi obtida atravs do modo 2-D, na projeco eixo curto com acesso paraesternal direito, logo aps o fecho da vlvula artica. Considerou-se um rcio> 1,5 como consistente com dilatao do AE. Para obter o rcio onda E/onda A, o modo Doppler foi aplicado num acesso paraesternal esquerdo com projeco longitudinal de 4 cmaras.

Figura 18 - Imagem ecocardiogrfica do corte paraesternal direita longitudinal de 5 cmaras de um gato do Grupo 1 - Controlo (A) e um do Grupo 2 - CMH (B), evidenciando a diferena significativa da espessura da parede do ventrculo esquerdo

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Figura 19 - Imagem ecocardiogrfica do corte apical, gravada em Modo M, de um gato do Grupo 1 - Controlo (A) e um do Grupo 2 - CMH (B)

Figura 20 - Imagem ecocardiogrfica da medio do fluxo transmitral (E/A) de um gato do Grupo 1 - Controlo (A) e um do Grupo 2 - CMH (B)

2.3 - Medio da concentrao plasmtica do biomarcador cardaco NT-proBNP As amostras de sangue dos gatos foram colhidas logo aps a realizao das ecocardiografias. A colheita foi realizada da seguinte forma: com o animal contido em decbito lateral, desinfectou-se a pele com algodo embebido em lcool etlico a 70% e a venipunctura foi feita na veia safena medial, recolhendo-se cerca de 2 ml de sangue para a obteno de uma quantidade razovel de plasma. O sangue foi colocado num tubo contendo anticoagulante (heparina) e logo de seguida sujeito a centrifugao. O sobrenadante foi transferido para um tubo de Eppendorf e este armazenado num congelador de modo a conservar a amostra at data da sua recolha. Depois de reunidas todas as amostras, estas foram transportadas ainda congeladas at ao Laboratrio de Anlises Clnicas Doutor Edgar Botelho Moniz, localizado em 78

Santo Tirso. A medio da concentrao do biomarcador cardaco foi realizada atravs do teste de nova gerao lanado pelos Laboratrios IDEXX, Cardiopet proBNP, que consiste num imunoensaio semelhante ao utilizado em Medicina Humana, baseado numa tcnica ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay), mas especfico para a espcie felina, utilizando a enzima HRP (horseradish peroxidase) e anticorpos purificados de ovelha com imunoafinidade para o NT-proBNP felino.

2.4 - Anlise estatstica Aps o registo dos valores dos parmetros caracteristicamente alterados em caso de cardiomiopatia hipertrfica felina e dos valores das concentraes do NT-proBNP de cada animal, pretendeu-se o seguinte: a) Realizar uma anlise de inferncia estatstica para efectuar o estudo da comparao dos parmetros ecocardiogrficos, entre os gatos normais e os gatos doentes; b) Realizar uma anlise de inferncia estatstica para estudar a relao entre cada parmetro ecocardiogrfico e o valor da concentrao do biomarcador, separadamente para os gatos normais e para os gatos doentes. c) Realizar a anlise de poder discriminativo para determinar a sensibilidade, especificidade e a razo de verossimilana positiva (positive likelihood ratio LR+) do biomarcador cardaco.

Para tal, foram utilizados os seguintes mtodos estatsticos: estatstica descritiva, Teste t de Student (paramtrico) e Teste de Mann-Whitney (equivalente no paramtrico), Teste ANOVA (paramtrico) e Kruskall-Wallis (equivalente no paramtrico) para realizar o cruzamento entre as variveis, dependendo do seu tipo e assim comparar os valores dos gatos dos dois grupos; Teste do Qui-quadrado para verificar a relao entre as variveis nominais e/ou ordinais, Coeficiente de Correlao de Pearson e Spearman para verificar a relao entre as variveis quantitativas e assim estudar a correlao entre os parmetros ecocardiogrficos e o valor do biomarcador cardaco em cada grupo e anlise ROC (Receiver Operating Characteristic) para estudar o poder discriminativo deste teste. Apesar de se terem efectuado ecocardiografias completas aos gatos, apenas se apresentam para anlise os seguintes parmetros: a) b) c) SIVd (septo interventricular em distole mm) DVEd (dimenso do ventrculo esquerdo em distole mm) FE (fraco de encurtamento - %) 79

d) e) f)

PVEd (parede ventricular esquerda em distole mm) AE/Ao (tamanho do trio esquerdo em relao aorta) Relao E/A (fluxo transmitral)

3 - Resultados A tabela com o registo dos valores dos parmetros ecocardiogrficos estudados e do biomarcador cardaco NT-proBNP de todos os gatos encontra-se no Anexo 4. Em seguida, apresenta-se a anlise estatstica dividida em quatro partes: breve estatstica descritiva dos parmetros ecocardiogrficos e do NT-proBNP; comparao entre os gatos normais e saudveis do grupo 1 e os gatos com CMH do grupo 2; relao entre cada parmetro ecocardiogrfico e o valor do NT-proBNP em todos os animais e, por fim, anlise do poder discriminativo do biomarcador cardaco.

3.1 - Estatstica descritiva dos parmetros ecocardiogrficos e do NT-proBNP 3.1.1 Parmetros ecocardiogrficos

a)

O SIVd apresenta um valor mdio de 5,183 mm, com uma disperso de valores de 19%, variando entre um mnimo de 3,6 mm e um mximo de 7,2 mm, com a mediana situada nos 5,2 mm. Apresenta assimetria direita e desvios negativos distribuio normal. Os valores mais frequentes esto situados entre 4 mm e 6 mm.

b)

Os valores de DVEd apresentam uma mdia de 13,523 mm, com uma disperso de valores de 15%. O valor mnimo foi 7,9 mm, o mximo 16,4 mm, e a mediana 13,7 mm. A assimetria apresenta-se esquerda e os desvios so positivos distribuio normal. Os valores mais frequentes esto situados entre 13 mm e 16 mm, sendo o valor inferior a 10 mm considerado um outlier (caso extremo).

c)

O valor mdio da FE cerca de 48,331 %, com uma disperso de valores de 18%, variando entre um mnimo de 23,5 % e um mximo de 65,2 %. A mediana encontra-se situada nos 48,3 %. Apresenta assimetria esquerda e desvios positivos distribuio normal. Os valores mais frequentes esto situados entre 40% e 60%, sendo os valores inferiores a 39% outliers.

d) A PVEd apresenta um valor mdio de 5,547 mm, com uma disperso de valores de 35%. O mnimo corresponde a 3,3 mm e o mximo a 10,4 mm. A mediana de 4,9 mm Apresenta assimetria direita e desvios positivos distribuio normal. Os valores mais

80

frequentes esto situados entre 4 mm e 6 mm, sendo o valor superior a 10 mm um outlier. e) A relao AE/Ao apresenta um valor mdio de 1,634, com uma disperso de valores de 26%, variando entre um mnimo de 1,2 e um mximo de 2,6, com a mediana situada nos 1,5. Apresenta assimetria direita e desvios positivos distribuio normal. Os valores mais frequentes encontram-se entre 1,2 e 1,6, sendo o valor superior a 2,5 considerado um outlier. f) A relao E/A apresenta um valor mdio de 1,775, com uma disperso de valores de 40%, variando entre um mnimo de 0,9 e um mximo de 3,2, com a mediana situada nos 1,5. A assimetria observa-se direita e os desvios so negativos distribuio normal. Os valores mais frequentes esto situados entre 1,0 e 2,25.

Tabela 15 Estatsticas de localizao e disperso dos parmetros ecocardiogrficos

DesvioN SIVd (Septo interventricular distole - mm) DVEd (Dimenso ventrculo esquerdo distole - mm) FE (Fraco de encurtamento - %) PVEd (Parede ventricular esquerda distole - mm) AE/AO Relao E/A (Fluxo Transmitral) 30 30 30 30 30 30 Mdia 5,183 13,523 48,331 5,547 1,634 1,775 Padro 0,989 1,986 8,545 1,960 0,427 0,701 Coef. Variao 19% 15% 18% 35% 26% 40%

3.1.2 - Biomarcador cardaco NT-proBNP Tabela 16 Estatsticas de localizao e disperso do proBNP felino
Desvio N pro-BNP felino (pmol/l) 30 Mdia 62,540 Padro 43,507 Coef. Variao 70%

Como apresenta a Tabela 16, o valor mdio do biomarcador 62,540 pmol/l, com uma disperso de valores de 70%. 81

Grficos 6 e 7 Histograma (A) e Caixa de bigodes (B) respeitantes concentrao de proBNP (pmol/l)
10
23

A
8 Frequncia 6

200

17

150

100 4 50 2 0 0,0 50,0 100,0 150,0 pro-BNP felino (pmol/l) 200,0 0 pro-BNP felino (pmol/l)

Como indica o grfico 7, o valor mnimo 18,8 pmol/l e um mximo de 208,0 pmol/l, com a mediana situada nos 53,9 pmol/l. Apresenta assimetria direita e desvios positivos distribuio normal. Os valores mais frequentes esto situados entre 0 pmol/l e 100 pmol/l e aqueles superiores a 105 pmol/l so outliers.

Se os valores de referncia estabelecidos pelos Laboratrios IDEXX forem tidos em conta, ou seja, recodificando o biomarcador de acordo com os valores da tabela seguinte:

Tabela 17- Valores de referncia dos Laboratrios IDEXX para o proBNP felino

pro-BNP (pmol/l) < 50 50 100 100 270 > 270

cardiomiopatia normal cardiomiopatia clnica improvvel cardiomiopatia provvel cardiomiopatia muito provvel

82

Obtm-se o seguinte grfico: Grfico 8 Percentagem de animais com probabilidade de CMH, de acordo com o valor do proBNP felino
cardiomiopatia provvel 10% cardiomiopatia muito provvel 0% normal 47%

cardiomiopatia improvvel 43%

De acordo com os valores da concentrao de proBNP felino obtidos, 47% dos gatos da amostra seriam considerados normais e saudveis, a presena de cardiomiopatia seria improvvel em cerca de 43% dos animais e os restantes 10% apresentariam uma certa probabilidade de apresentarem cardiomiopatia.

3.2 - Comparao dos parmetros ecocardiogrficos e da [NT-proBNP] entre os gatos saudveis (Grupo 1 Controlo) e os gatos com cardiomiopatia hipertrfica (Grupo 2 CMH) 3.2.1 - Comparao dos parmetros ecocardiogrficos As diferenas, significativas e no significativas, entre os parmetros ecocardiogrficos nos dois grupos de estudo foram analisadas atravs do teste t de Student e encontram-se representadas nos grficos 9 e 10, atravs dos seus valores mdios e da distribuio de valores. Grficos 9 e 10 Valores mdios e distribuio de valores dos parmetros ecocardiogrficos nos dois grupos de estudo
Valor mdio observado
0 SIVd (Septo interventricular diastole - mm) PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/AO
FE (Fraco de encurtamento - %)

Valor mdio observado

7 8
0 10 20 30 40 50 60

DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm)

Relao E/A (Fluxo Transmitral) Normal CMH

Normal CMH

83

Os valores mdios do SIVd, da PVEd, da relao AE/Ao e da relao E/A so superiores para os gatos com CMH, sendo as diferenas observadas estatisticamente significativas, para um nvel de significncia =0,05. Na amostra, o valor mdio da DVEd superior para os gatos do grupo controlo e o valor mdio da FE superior para os gatos com CMH. No entanto, as diferenas observadas no so estatisticamente significativas para o mesmo nvel de significncia (Anexo 9).

3.2.2 - Comparao do biomarcador cardaco NT-proBNP A) Como varivel quantitativa Os valores mdios e a distribuio de valores relativos [NT-proBNP] permitiram determinar as diferenas, neste caso significativas, entre o Grupo 1 Controlo e o Grupo 2 CMH (Grfico 11 e 12).

Grfico 11 e 12 - Valores mdios e distribuio de valores da [NT-proBNP] nos dois grupos de estudo
Valor mdio observado 0 Pro-BNP felino (pmol/l) 20 40 60 80 100 Pro-BNP felino (pmol/l)

Normal

CMH

Parmetro

O valor mdio do pro-BNP felino (pmol/l) e a sua distribuio de valores so superiores para os gatos com CMH, sendo as diferenas observadas estatisticamente significativas para um nvel de significncia =0,05. B) Como varivel qualitativa, dividido em categorias Nos gatos saudveis, a percentagem de felinos com valores do biomarcador situados na categoria normal superior, sendo 73% e verificam-se 27% na categoria cardiomiopatia improvvel. Por sua vez, nos gatos com a patologia, a percentagem de felinos correspondentes categoria normal inferior, correspondendo a 20%. Verificam-se 60% de animais deste 84

grupo na categoria cardiomiopatia improvvel e ainda 20% na categoria cardiomiopatia provvel, sendo as diferenas observadas estatisticamente significativas. Observa-se ento uma relao entre a concentrao do biomarcador e a categoria do tipo de gato (normal, com cardiomiopatia improvvel, com cardiomiopatia provvel e cardiomiopatia muito provvel) (Grfico 13). Grfico 13 Percentagem dos animais do Grupo 1 e do Grupo 2, separados por categorias
80% Frequncia relativa (%) 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Controlo Parmetro normal cardiomiopatia improvvel cardiomiopatia provvel CMH

3.3 - Relao entre cada parmetro ecocardiogrfico e o valor do biomarcador cardaco 3.3.1 - Considerando o valor do biomarcador como varivel quantitativa 3.3.1.1 - No Grupo 1 Gatos normais e saudveis (Controlo) Para a correlao entre duas variveis ser significante, o valor da prova deve ser inferior a 5%.

Tabela 18 Correlao entre os parmetros ecocardiogrficos e o pro-BNP no Grupo 1

SIVd (Septo interventricular diastole - mm) DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm) FE (Fraco de encurtamento - %) Coef. Correlao Valor de prova N Coef. Correlao Valor de prova N Coef. Correlao Valor de prova N Coef. Correlao Valor de prova N Coef. Correlao Valor de prova N Coef. Correlao Valor de prova N pro-BNP felino (pmol/l) ,129 ,648 15 -,215 ,441 15 -,294 ,287 15 ,448 ,094 15 -,240 ,388 15 -,437 ,104 15

PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/Ao

Relao E/A (Fluxo Transmitral)

Neste caso, no se verificam correlaes estatisticamente significantes entre as variveis. 85

3.3.1.2 - No Grupo 2 - Gatos com CMH Tabela 19 Correlao entre os parmetros ecocardiogrficos e o pro-BNP no Grupo 2
Coef. Correlao Valor de prova N DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo Coef. Correlao diastole - mm) Valor de prova N FE (Fraco de encurtamento - %) Coef. Correlao Valor de prova N PVEd (Parede ventricular esquerda Coef. Correlao diastole - mm) Valor de prova N AE/Ao Coef. Correlao Valor de prova N Relao E/A (Fluxo Transmitral) Coef. Correlao Valor de prova N ** Correlao forte, para um nvel de significncia de 0.01. * Correlao normal, para um nvel de significncia de 0.05. SIVd (Septo interventricular diastole - mm) pro-BNP felino (pmol/l) ,364 ,182 15 -,038 ,893 15 -,131 ,643 15 ,743(**) ,002 15 ,629(*) ,012 15 ,487 ,066 15

Verifica-se a existncia de correlaes estatisticamente significantes (e consecutivamente positivas) entre o pro-BNP e a PVEd, sendo uma correlao positiva e forte; e entre o pro-BNP e AE/Ao, sendo esta positiva e normal. O facto de as correlaes serem positivas significa que os gatos que apresentam maior concentrao do biomarcador apresentam tambm valores superiores nos dois parmetros ecocardiogrficos referidos, isto , o aumento de um corresponde ao aumento do valor do biomarcador.

3.3.2 - Considerando o valor do biomarcador agrupado por categorias 3.3.2.1 - No Grupo 1 Gatos normais e saudveis (Controlo) As diferenas significativas e no significativas entre os parmetros ecocardiogrficos e o biomarcador cardaco so calculadas a partir dos seus valores mdios e distribuio de valores (Grficos 14 e 15). Grficos 14 e 15 - Valores mdios e distribuio de valores dos parmetros ecocardiogrficos conforme as categorias correspondentes aos cut-offs para a [NT-proBNP], para o Grupo 1
Valor mdio observado 0 SIVd (Septo interventricular diastole - mm) PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/Ao FE (Fraco de encurtamento - %) Relao E/A (Fluxo Transmitral) normal cardiomiopatia improvvel normal cardiomiopatia improvvel 1 2 3 4 5 0 10 Valor mdio observado 20 30 40 50 60

DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm)

86

O valor mdio da relao E/A superior para os gatos que seriam considerados normais, sendo as diferenas observadas estatisticamente significativas. Por sua vez, os valores mdios do SIVd, da relao AE/AO e do DVEd so idnticos para os gatos situados na categoria normal e na cardiomiopatia improvvel; o valor mdio do PVEd superior para os gatos na categoria cardiomiopatia improvvel, o valor mdio de FE superior para os gatos que seriam considerados normais. No entanto, as diferenas observadas no so estatisticamente significativas. Deste modo, para os gatos normais e saudveis (Grupo 1), no se verifica nenhuma relao significativa entre os parmetros ecocardiogrficos e o valor do biomarcador, com excepo da relao E/A (Fluxo transmitral).

3.3.2.2 - No Grupo 2 Gatos com CMH

Grficos 16, 17, 18 e 19 - Valores mdios e distribuio de valores dos parmetros ecocardiogrficos conforme as categorias correspondentes aos cut-offs para a [NT-proBNP], para o Grupo 2

Parmetro: CMH

Parmetro: CMH

Relao E/A (Fluxo Transmitral)

SIVd (Septo interventricular diastole - mm)

7,0

3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 Transmitral)

27

6,0 interventricular mm)

5,0

21

4,0

normal

cardiomiopatia cardiomiopatia improvvel provvel Cardiomiopatia

normal

cardiomiopatia cardiomiopatia improvvel provvel Cardiomiopatia

87

18,0
Parmetro: CMH

60,0 FE (Fraco de encurtamento - %) )

Parmetro: CMH

DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm)

16,0 14,0 12,0 ventriculo mm) 10,0 8,0

55,0

50,0

45,0

40,0 normal cardiomiopatia cardiomiopatia improvvel provvel Cardiomiopatia -

normal

cardiomiopatia cardiomiopatia improvvel provvel Cardiomiopatia

No grupo 2, os valores mdios do SIVd e Relao E/A so inferiores para os gatos categoricamente sem cardiomiopatia e superiores para os gatos com cardiomiopatia provvel. Por outro lado, os valores mdios do DVEd e FE so idnticos para as trs categorias de biomarcador, embora no caso de FE sejam ligeiramente superiores para os gatos que no apresentariam cardiomiopatia. No entanto, as diferenas observadas no so estatisticamente significativas.

Grficos 20 e 21 - Valores mdios e distribuio de valores dos parmetros ecocardiogrficos conforme as categorias correspondentes aos cut-offs para a [NT-proBNP], para o Grupo 2

12,0 PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm)

Parmetro: CMH

2,6 2,4

27

Parmetro: CMH

18

10,0 AE/Ao normal cardiomiopatia cardiomiopatia improvvel provvel Cardiomiopatia

2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 normal cardiomiopatia cardiomiopatia improvvel provvel Cardiomiopatia

8,0 ventricular mm)

6,0

4,0

88

Por fim, os valores mdios e distribuio de valores de PVEd e AE/Ao so inferiores para os gatos categorizados como no tendo cardiomiopatia e superiores para os gatos com cardiomiopatia provvel, sendo nestes casos, as diferenas observadas estatisticamente significativas. 3.4 - Determinao do poder discriminativo do biomarcador NT-proBNP

Grfico 22 Curva ROC para o biomarcador cardaco na amostra de gatos (n=30)

Tabela 20 Estimativa da rea abaixo da curva ROC (representada no grfico 22)

Test Result Variable(s):pro-BNP felino (pmol/l) Asymptotic 95% Confidence Interval Area 0,884 Std. Error
a

Asymptotic Sig.

Lower Bound 0,766

Upper Bound 1,000

0,060

0,000

a. Under the nonparametric assumption b. Null hypothesis: true area = 0.5

Neste caso, a rea abaixo da curva ROC foi de 0,884 (p<0,001), indicando que prefervel utilizar o biomarcador para determinar se o gato tem a doena do que faz-lo aleatoriamente. Para determinar a sensibilidade e a especificidade do biomarcador construiu-se a tabela 21 para cada valor de cut-off possvel para a classificao da CMH.

89

Tabela 21 - Valores de Sensibilidade e 1-Especificidade para cada valor de cut-off possvel para classificao da doena
Considerado Positivo (doente) se a Maior ou Igual a Sensibilidade 1 - Especificidade Especificidade LR+

a.

17,800 1,000 1,000 0,000 1,000 18,900 1,000 0,933 0,067 1,072 19,050 1,000 0,867 0,133 1,153 19,650 1,000 0,800 0,200 1,250 21,550 1,000 0,733 0,267 1,364 27,650 1,000 0,667 0,333 1,499 33,350 1,000 0,600 0,400 1,667 36,600 1,000 0,533 0,467 1,876 39,050 0,933 0,533 0,467 1,750 39,500 0,933 0,467 0,533 1,998 41,750 0,933 0,400 0,600 2,333 44,600 0,933 0,333 0,667 2,802 46,000 0,933 0,267 0,733 3,494 47,000 0,867 0,267 0,733 3,247 50,400 0,800 0,267 0,733 2,996 53,850 0,733 0,267 0,733 2,745 0,733 0,200 0,800 3,665 54,600 56,200 0,667 0,200 0,800 3,335 58,950 0,600 0,200 0,800 3,000 64,350 0,600 0,133 0,867 4,511 68,500 0,600 0,067 0,933 8,955 68,900 0,600 0,000 1,000 73,950 0,467 0,000 1,000 83,300 0,400 0,000 1,000 88,650 0,333 0,000 1,000 94,150 0,267 0,000 1,000 101,500 0,200 0,000 1,000 144,850 0,133 0,000 1,000 196,800 0,067 0,000 1,000 209,000 0,000 0,000 1,000 O menor valor de cut-off o valor de teste mnimo menos 1. O maior valor o valor de teste mximo observado somado de uma unidade. Todos os outros valores de cut-off correspondem s mdias de dois valores de teste consecutivos observados.

Se considerarmos um cut-off de 54,6 obtm-se uma Sensibilidade=0,733 e 1-Especificidade igual a 0,200, ou seja, a Especificidade=0,800. No caso do cut-off igual a 54,6 obtm-se um Likelihood Ratio Positivo igual a 3,665.

4 - Discusso Os objectivos deste estudo foram, como j referido, efectuar a comparao dos parmetros ecocardiogrficos em dois grupos, sendo um grupo o de controlo e o outro o grupo de estudo, constitudo por gatos diagnosticados com 90 CMH felina; relacionar cada parmetro

ecocardiogrfico com o valor da concentrao do biomarcador cardaco NT-proBNP e, por fim, avaliar o poder discriminativo deste teste. Com a anlise dos resultados, pretende-se determinar ento a utilidade deste biomarcador como auxiliar na deteco de CMH felina. Como tal, a anlise estatstica encontra-se dividida por partes: a primeira consiste na comparao dos valores obtidos na medio dos parmetros ecocardiogrficos e dos valores do biomarcador cardaco entre os gatos saudveis e os doentes; a segunda parte diz respeito ao estudo da existncia de correlaes estatisticamente significativas entre cada parmetro ecocardiogrfico e o valor do biomarcador, tendo em conta o valor deste como varivel quantitativa, primeiramente para os gatos saudveis e, em seguida, para os gatos doentes; a terceira consiste no mesmo, mas tendo em conta o valor do biomarcador como varivel qualitativa, ou seja, dividida por categorias; e, por fim, a quarta parte consiste na anlise do poder discriminativo do biomarcador, utilizando curvas ROC e determinando a sensibilidade e a especificidade deste teste. Na primeira fase da anlise estatstica verifica-se que os valores mdios do SIVd, PVEd, AE/Ao e relao E/A so efectivamente superiores para os gatos com CMH. No caso do SIVd, a mdia calculada do Grupo 1 encontra-se dentro do valor de referncia apresentado no Anexo 1 ( 5,5mm) e a mdia do Grupo 2 encontra-se acima desse valor e o mesmo acontece com o parmetro PVEd. Relativamente relao AE/Ao, no grupo 1 a mdia dos valores no consistente com dilatao atrial. No grupo 2, como a mdia superior a 1,5 considera-se consistente com dilatao atrial, caracterstica comum na CMH felina. A avaliao do fluxo transmitral (relao E/A) no grupo 2 revela uma certa disfuno diastlica, na medida em que a mdia obtida (> 2) revela um aumento na presso atrial enquanto que no Grupo 1, a mdia encontra-se abaixo do valor limite de referncia para este parmetro. Nestes quatro parmetros, visto que o valor da prova foi inferior a 5% (p<0,05), as diferenas observadas so estatisticamente significativas. Por sua vez, verifica-se que o valor mdio para a DVEd ligeiramente superior para o grupo dos gatos saudveis, encontrando-se os valores mdios dos dois grupos dentro dos valores normais de referncia, o que perfeitamente normal e provvel de acontecer. Finalmente, verifica-se que a mdia dos valores da FE mais elevada no segundo grupo, embora ambos se encontrem igualmente dentro dos valores de referncia. No entanto, visto que para estes dois parmetros o valor da prova foi superior a 5% (p>0,05), as diferenas observadas no so estatisticamente significativas. Em relao ao biomarcador cardaco NT-proBNP, avaliando-o quantitativamente, verifica-se uma mdia de valores superior para o grupo de gatos com CMH relativamente ao grupo de gatos saudveis. As diferenas observadas so estatisticamente significativas, e so de esperar visto que est teoricamente demonstrado atravs de vrios outros estudos efectuados 91

anteriormente e referidos na reviso bibliogrfica presente nesta dissertao, que a concentrao de NT-proBNP encontra-se aumentada em patologias que provoquem hipertrofia do miocrdio ventricular, neste caso CMH. Apesar da mdia no grupo 2 no ser particularmente elevada, esta encontra-se acima do limiar considerado para os gatos normais (< 50 pmol/L). Por outro lado, ao analisar o biomarcador como varivel qualitativa, ou seja, dividido nas categorias propostas pelos Laboratrios IDEXX (normal, cardiomiopatia clnica improvvel, cardiomiopatia provvel e cardiomiopatia muito provvel), verifica-se que no primeiro grupo a maioria pertence primeira categoria existindo, no entanto, 4 gatos situados na categoria cardiomiopatia improvvel. Isto poderia significar que estes animais podem estar a desenvolver uma cardiomiopatia oculta encontrando-se ainda assintomticos. De facto, um dos gatos pertencentes ao grupo 1 apresenta uma espessura do SIVd de 5,5mm, encontrando-se no limite do valor de referncia. No se pode descartar igualmente a possibilidade de existirem, neste grupo, gatos com valores compatveis com hipertenso sistmica, uma vez que a tenso arterial no foi medida em nenhum dos animais deste estudo e sabe-se que a [NT-proBNP] tambm se encontra elevada em animais hipertensos. No grupo 2, encontramos novamente constataes contraditrias. Existem 3 animais categorizados como normais, 9 situados na categoria cardiomiopatia improvvel e apenas 3 na categoria cardiomiopatia provvel. Apesar de todos os animais do grupo 2 terem sido diagnosticados com a doena, estes valores podem ter surgido devido a alguns factores: a) o facto de alguns animais receberem medicao para o controlo da doena e outros j se encontrarem numa fase mais estabilizada; b) estudos anteriores referem que a concentrao do biomarcador se mantm estvel quando congelado a -20C durante 2 semanas e a -80C por mais de 6 meses (Connolly et al, 2008). As amostras deste estudo foram armazenadas a aproximadamente -18C, durante 1 ms at data da anlise. Alm disso, o tempo decorrido desde a recepo das amostras no laboratrio e a realizao das anlises desconhecido por parte do autor. Ambos estes factores podem ter provocado alteraes nas concentraes iniciais, influenciando os valores obtidos pela anlise estatstica; c) o facto de a amostra ser reduzida tambm interfere na realizao do teste Quiquadrado o que obrigou utilizao da simulao por Monte Carlo. Se a amostra fosse constituda por um maior nmero de animais, os valores obtidos teriam sido certamente diferentes e mais bvios. Passando segunda parte da anlise estatstica, aps a averiguao da relao entre cada parmetro ecocardiogrfico e o valor do biomarcador (tendo este em conta como varivel quantitativa), no grupo 1 no se verificou nenhum valor de prova inferior a 5% (p<0.05), logo no existe nenhuma relao significativa entre os parmetros ecocardiogrficos e o valor do biomarcador. Visto este ser um grupo de controlo, sem patologia clnica, este resultado j era 92

de esperar. No grupo 2, dois resultados apresentaram valor de prova inferior a 5% (p<0,05), ou seja, verificaram-se correlaes estatisticamente significantes entre o biomarcador e dois parmetros ecocardiogrficos: 1) NT-proBNP felino e PVEd, sendo positiva e forte (para um nvel de significncia de 0,01); 2) NT-proBNP e AE/Ao, sendo positiva e normal (para um nvel de significncia de 0,05). O facto de as relaes serem positivas significa que os gatos com CMH que apresentam maiores valores na [NT-proBNP], apresentam tambm valores superiores na espessura da parede ventricular esquerda e tambm valores superiores na rcio entre o AE e a raiz da aorta (ao aumento do valor de um, corresponde um aumento no valor do outro). O facto da relao entre o NT-proBNP e a PVEd ser forte uma constatao relativamente importante, pois na maior parte das vezes o diagnstico de CMH felina um diagnstico feito por excluso e confirmado com o recurso ecocardiografia, sendo o maior indicativo a presena de hipertrofia da parede ventricular. Deste modo, valores aumentados do biomarcador cardaco indicam automaticamente hipertrofia da parede ventricular, auxiliando no diagnstico da doena (aps excluso de outras causas de hipertrofia ventricular). Por sua vez, a relao entre o biomarcador e a relao AE/Ao ser apenas normal no relevante pois a dilatao do AE em caso de CMH pode ou no estar presente, dependendo da gravidade da doena, e se efectivamente existir dilatao atrial, a concentrao do biomarcar vai estar aumentada. Relativamente terceira parte da anlise estatstica, tratando o valor do biomarcador em categorias, no grupo 1 no se verifica nenhuma relao significativa entre os parmetros ecocardiogrficos e o valor do biomarcador, com excepo da relao E/A, que se observou ser superior para a categoria normal. Este resultado contraditrio e desvalorizado j pelas razes anteriormente descritas, pelo facto de as diferenas observadas serem pequenas e tambm porque os valores mdios continuam dentro dos valores de referncia, no sendo ento significativos. Finalmente, para os gatos do grupo 2, verificam-se mais uma vez, relaes significativas entre os parmetros PVEd e relao AE/Ao e o biomarcador, sendo que no geral os valores dos parmetros so inferiores para os gatos categorizados como normais, intermdios para os gatos categorizados como tendo cardiomiopatia clnica improvvel e superiores para os gatos categorizados como tendo cardiomiopatia provvel. Apenas nos parmetros DVEd e FE se verificaram valores mdios idnticos para as trs categorias, embora no ltimo sejam ligeiramente superiores para os gatos da categoria normal, no entanto as diferenas no so estatisticamente significativas. A avaliao da correlao entre os parmetros e o valor do biomarcador dividido por categorias veio comprovar os resultados j obtidos ao analis-lo como varivel quantitativa. Relativamente quarta e ltima parta da anlise estatstica, determinou-se na anlise ROC que a rea abaixo da curva de 0,884. Por ser um valor que se encontra mais prximo de 1 do que 93

de 0,5 verifica-se maior probabilidade do resultado do ensaio de um caso positivo escolhido aleatoriamente exceder o resultado negativo, ou seja, o biomarcador tem bom poder discriminatrio sendo, como referido, melhor utilizar o biomarcador para determinar a existncia de CMH do que faz-lo de forma aleatria. No que diz respeito Tabela 21, considerou-se um valor de cut-off de 54,6 de modo a obter-se uma sensibilidade e especificidade satisfatrios. Com este valor, obteve-se uma sensibilidade de 0,733, ou seja, 73% dos casos com doena so correctamente classificados e especificidade de 0,800, ou seja, 80% dos casos negativos sero correctamente classificados. Para este mesmo valor de cut-off, obteve-se uma LR+ igual a 3,665. Isto significa que para um resultado positivo (gato com CMH), esse resultado 3,655 vezes mais provvel de ocorrer num gato efectivamente doente do que num sem a doena.

5 - Concluso Em Medicina Veterinria, o diagnstico de CMH felina, at aos dias de hoje, tem sido nica e exclusivamente feita atravs do recurso ecocardiografia. Por este ser um exame que nem sempre se encontra disponvel em todas as clnicas, por ser relativamente caro e por exigir um elevado grau de especializao para uma correcta interpretao do exame por parte do operador, surgiu o interesse e a curiosidade em estudar a eficcia dos biomarcadores cardacos em circulao em caso de doena cardaca. No presente estudo, com base na anlise e interpretao dos resultados obtidos, conclui-se que recorrendo ecocardiografia, os parmetros que melhor nos indicam a presena de cardiomiopatia hipertrfica so a espessura da parede ventricular esquerda em distole e do septo interventricular, a existncia de dilatao atrial, e a avaliao do fluxo transmitral, sendo que quanto maiores os valores, mais grave a doena. A segunda concluso importante foi atingida com a verificao de que os valores da concentrao de NT-proBNP encontram-se efectivamente elevados nos casos de CMH, evidenciado j anteriormente em outros estudos, devido sua liberao para a circulao aps o estiramento da parede ventricular hipertrofiada. Relativamente ao estabelecimento de uma correlao entre cada parmetro ecocardiogrfico e o valor srico do biomarcador cardaco NT-proBNP, conclui-se que o aumento na espessura da parede ventricular e a presena de dilatao atrial vo directamente dar origem a um aumento na concentrao do biomarcador. Deste modo, observando valores elevados do biomarcador pode-se associar a elevada probabilidade da parede ventricular esquerda se encontrar hipertrofiada e, consecutivamente, incluir a possibilidade de CMH como diagnstico final. Por fim, tendo em conta que neste estudo este teste possuiu uma sensibilidade e especificidade relativamente elevadas, pode-se afirmar que a capacidade diagnstica do teste boa e pode, eventualmente, vir a ser no futuro uma importante ferramenta auxiliar no diagnstico de 94

cardiomiopatia hipertrfica felina. De qualquer modo, e devido s vrias limitaes existentes nos vrios estudos j efectuados at actualidade, mais investigaes sero necessrias at se estabelecer a preciso e eficcia deste tipo de teste, continuando a ecocardiografia a ser o exame de eleio para o diagnstico definitivo desta patologia.

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104

ANEXOS

105

Anexo 1 Valores ecocardiogrficos de referncia em felinos (Ware, 2009) Parmetro DVEd (mm) DVEs (mm) PVEd (mm) PVEs (mm) SIVd (mm) SIVs (mm) AE (mm) Ao (mm) FE (%) EPSS (mm) Valor de referncia 12 - 18 5 - 10 5.5 9 5.5 9 7 - 14 8 - 11 35 - 65 4

Legenda: Ao, aorta; AE, trio esquerdo; EPSS, distncia entre o folheto anterior da vlvula mitral e o septo interventricular, aquando da abertura mxima da vlvula (E point septal separation); DVEd e DVEs, dimetro interno do ventrculo esquerdo no final da distole e sstole, respectivamente; FE, fraco de encurtamento; PVEd e PVEs, espessura da parede ventricular esquerda do final da distole e sstole , respectivamente; SIVd e SIVs, espessura do septo interventricular no final da distole e sstole, respectivamente.

Anexo 2 - Imagens ecocardiogrficas de um gato do Grupo 1

106

Anexo 3 - Imagens ecocardiogrficas de gatos do Grupo 2

107

Anexo 4 Registo dos valores dos parmetros ecocardiogrficos e do biomarcador cardacos nos 30 gatos do estudo

SIVd (Septo Parmetro interventricular diastole - mm) Normal 1 Normal 2 Normal 3 Normal 4 Normal 5 Normal 6 Normal 7 Normal 8 Normal 9 Normal 10 Normal 11 Normal 12 Normal 13 Normal 14 Normal 15 CMH 1 CMH 2 CMH 3 CMH 4 CMH 5 CMH 6 CMH 7 CMH 8 CMH 9 CMH 10 CMH 11 CMH 12 CMH 13 CMH 14 CMH 15 Min - Mx 95% I.C. 4,8 5,2 4,4 4,1 4,1 4,7 3,6 5,5 5,3 4,1 4,2 4,2 5,1 4,1 4,5 5,5 6,0 7,2 5,4 5,4 6,4 5,9 6,8 5,6 4,9 4,3 7,1 7,0 5,2 4,9 4,3 - 5,7

DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole mm) 16,0 15,3 13,5 11,5 16,4 13,5 10,4 13,9 13,6 14,0 14,3 13,5 15,4 13,7 13,6 15,3 11,4 10,9 15,5 7,9 14,5 10,1 12,9 16,4 13,7 12,1 13,1 13,3 15,4 14,6 13,0 - 17,2

FE (Fraco de encurtamento - %) 41,3 47,7 55,6 23,5 47,6 65,2 26,9 45,1 42,2 53,4 48,9 57,7 43,0 54,4 50,2 49,0 45,6 55,0 45,8 39,2 47,6 57,4 46,6 54,4 47,2 55,5 45,9 57,8 49,0 51,2 45,0 - 65,0

PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) 4,2 4,1 4,3 4,9 3,4 4,7 3,3 5,0 4,2 4,1 3,9 4,4 4,5 4,2 4,3 5,5 10,4 9,1 6,9 6,4 4,9 4,9 9,7 4,9 5,1 5,4 8,8 9,2 6,5 5,2 4,1 - 5,1

AE/AO

Relao E/A (Fluxo Transmitral) 1,5 1,3 0,9 1,2 1,5 1,5 1,3 1,2 1,3 1,1 1,3 1,3 1,4 1,2 1,2 0,9 3,2 2 1,9 2,9 1,1 2,7 3,1 2,0 2,1 2,3 3,0 2,8 2,1 1,9 1,0 - 2,0

pro-BNP felino (pmol/l) 18,8 45,5 39,2 68,6 34,3 20,2 32,4 68,4 22,9 54,4 19,1 39,8 43,7 19,0 60,3 47,5 185,6 89,4 87,9 53,3 69,2 46,5 208 78,7 38,9 69,2 54,8 104,1 98,9 57,6

1,5 1,4 1,5 1,2 1,3 1,4 1,4 1,3 1,3 1,2 1,4 1,2 1,2 1,2 1,5 1,4 2,5 2,5 1,9 1,6 1,5 1,7 2,4 1,7 1,5 1,8 2,6 2,3 1,9 1,7 1,1 1,5

108

Anexo 5 - Resultado da anlise ao proBNP de um gato do Grupo 1 Controlo

Traduo: GATO <100: Uma cardiomiopatia clnica muito improvvel. 100 27: improvvel que o paciente sofra de uma cardiomiopatia clnica. Contudo, no se pode descartar que o paciente se encontre em faces iniciais da doena. Recomenda-se realizar uma ecocardiografia ou repetir o exame em 3-6 meses. Se o paciente apresenta sinais clnicos, relativamente improvvel que estes sejam provocados por uma cardiomiopatia. > 270: Uma cardiomiopatia clnica muito provvel. Recomendam-se outros exames clnicos, inclusiv uma ecocardiografia. A teraputica a seguir deve ser decidida de acordo com os resultados dos exames cardacos adicionais. A administrao de medicamentos para pacientes cardacos pode conduzir a uma diminuio da concentrao de NT-proBNP. As arritmias e hipertenso pulmonar e sistmica podem causar um aumento na concentrao de NT-proBNP. Os gatos claramente azotmicos podem mostrar altas concentraes de NT-proBNP. 109

Anexo 6 - Resultado da anlise ao proBNP de um gato do Grupo 2 CMH

Traduo: GATO <100: Uma cardiomiopatia clnica muito improvvel. 100 27: improvvel que o paciente sofra de uma cardiomiopatia clnica. Contudo, no se pode descartar que o paciente se encontre em faces iniciais da doena. Recomenda-se realizar uma ecocardiografia ou repetir o exame em 3-6 meses. Se o paciente apresenta sinais clnicos, relativamente improvvel que estes sejam provocados por uma cardiomiopatia. > 270: Uma cardiomiopatia clnica muito provvel. Recomendam-se outros exames clnicos, inclusive uma ecocardiografia. A teraputica a seguir deve ser decidida de acordo com os resultados dos exames cardacos adicionais. A administrao de medicamentos para pacientes cardacos pode conduzir a uma diminuio da concentrao de NT-proBNP. As arritmias e hipertenso pulmonar e sistmica podem causar um aumento na concentrao de NT-proBNP. Os gatos claramente azotmicos podem mostrar altas concentraes de NT-proBNP.

110

Anexo 7 - Anlise estatstica descritiva dos parmetros ecocardiogrficos Estatsticas de disperso:

1. Quartil SIVd (Septo interventricular diastole - mm) DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm) FE (Fraco de encurtamento - %) PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/AO Relao E/A (Fluxo Transmitral) Mnimo 3,6 7,9 23,5 3,3 1,2 0,9 Mximo 7,2 16,4 65,2 10,4 2,6 3,2 4,3 12,7 45,5 4,2 1,3 1,2 2. Quartil (mediana) 5,2 13,7 48,3 4,9 1,5 1,5 3. Quartil 5,7 15,3 54,6 6,4 1,8 2,2

Estatsticas de assimetria e curtose:

Coef. Assimetria 0,599 -0,896 -1,058 1,327 1,137 0,785 Coef. Curtose -0,421 0,916 2,372 0,656 0,216 -0,670

SIVd (Septo interventricular diastole - mm) DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm) FE (Fraco de encurtamento - %) PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/AO Relao E/A (Fluxo Transmitral)

Intervalos de confiana a 95%:

Limite Inferior SIVd (Septo interventricular diastole - mm) DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm) FE (Fraco de encurtamento - %) PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/AO Relao E/A (Fluxo Transmitral)
4,814 12,782 45,140 4,815 1,475 1,513

Limite Superior
5,552 14,265 51,521 6,278 1,793 2,037

SIVd (Septo interventricular diastole - mm)

8 7 6

Frequncia

6 4 5 2 4 0 4,0 5,0 6,0 7,0 SIVd (Septo interventricular diastole - mm) SIVd (Septo interventricular diastole - mm)

111

DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm)

10 8 18 16 14 12 10 8 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole mm)
20

Frequncia

6 4 2 0

DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm)

FE (Fraco de encurtamento - %)
12 10 70 60 50 40 4 30 2 0 20,0 20 30,0 40,0 50,0 60,0 FE (Fraco de encurtamento - %) 70,0 FE (Fraco de encurtamento - %)
7 4

Frequncia

8 6

PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm)

14 12
17

10

Frequncia

10 8 6 4 2 0 4,0 6,0 8,0 10,0 PVEd (Parede ventricular esquerda diastole mm) 4 6 8

PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm)

112

AE/Ao (Relao trio esquerdo/aorta)

14 12 2,6 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 AE/AO 2,2 2,4 2,6 AE/AO
27

Frequncia

10 8 6 4 2 0

Relao E/A (Fluxo Transmitral)

6 5

3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Relao E/A (Fluxo Transmitral) Relao E/A (Fluxo Transmitral)

Frequncia

4 3 2 1 0

Anexo 8 - Anlise estatstica descritiva do biomarcador cardaco NT-proBNP Estatsticas de disperso, assimetria e curtose e Intervalos de confiana a 95%
1. Quartil Mnimo pro-BNP felino (pmol/l) 18,8 Mximo 208,0 37,8 2. Quartil (mediana) 53,9 3. Quartil

71,6

Coef. Assimetria pro-BNP felino (pmol/l) 2,067

Coef. Curtose 4,973 pro-BNP felino (pmol/l)

Limite Inferior 46,294

Limite Superior 78,786

113

Anexo 9 - Anlise de inferncia estatstica para comparao dos parmetros ecocardiogrficos entre o Grupo 1 e o Grupo 2 Teste paramtrico t de Student para o cruzamento entre as variveis
Teste de Levene F p ,058 3,916 2,689 3,167 30,663 22,063 17,733 ,112 ,086 ,000 ,000 ,000 Teste t gl 28 23,314 28 24,370 28 20,217 28 15,517 28 16,324 28 15,551

SIVd (Septo interventricular diastole - mm) DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm) FE (Fraco de encurtamento - %) PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/AO Relao E/A (Fluxo Transmitral)

Varincias iguais Varincias diferentes Varincias iguais Varincias diferentes Varincias iguais Varincias diferentes Varincias iguais Varincias diferentes Varincias iguais Varincias diferentes Varincias iguais Varincias diferentes

t -4,849 -4,849 1,060 1,060 -,952 -,952 -4,929 -4,929 -5,388 -5,388 -5,454 -5,454

Valor de prova ,000 ,000 ,298 ,300 ,349 ,352 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000

Teste de Kolmogorov-Smirnov para verificar a normalidade das distribuies

K-S (a) gl Valor de prova ,150 15 ,200(*) 15 ,006 15 ,200(*) 15 ,200(*) 15 ,200(*) 15 ,161 15 ,055 15 ,096 15 ,114 15 ,183 15 ,200(*) 15

SIVd (Septo interventricular diastole - mm) DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm) FE (Fraco de encurtamento - %) PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/AO Relao E/A (Fluxo Transmitral)

Normal CMH Normal CMH Normal CMH Normal CMH Normal CMH Normal CMH

Estatstica ,190 ,139 ,263 ,126 ,171 ,160 ,188 ,217 ,203 ,199 ,184 ,161

a Correco de significncia de Lilliefors * Limite inferior da verdadeira significncia

Teste de Mann-Whitney (no paramtrico equivalente) para a varivel que no verifica o pressuposto da normalidade das distribuies

DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm)

Mann-Whitney U 91

Wilcoxon W 211

Z -0,893

Valor de prova 0,372

Valores mdios e da distribuio de valores

N Normal CMH Normal CMH Normal CMH Normal CMH Normal CMH Normal CMH 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 Mdia 4,527 5,840 13,907 13,140 46,843 49,818 4,233 6,860 1,335 1,933 1,280 2,270 Desvio padro ,5509 ,8927 1,5526 2,3326 10,8947 5,2725 ,4685 2,0099 ,1195 ,4135 ,1612 ,6841

SIVd (Septo interventricular diastole - mm) DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm) FE (Fraco de encurtamento - %) PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/AO Relao E/A (Fluxo Transmitral)

114

Anexo 10 - Anlise de inferncia estatstica para comparao dos valores do biomarcador cardaco entre o Grupo 1 e o Grupo 2

Teste paramtrico t de Student para o cruzamento entre as variveis

Teste de Levene F p ,036 4,836 Teste t gl Valor de prova 28 ,002 17,543 ,003

pro-BNP felino (pmol/l)

Varincias iguais Varincias diferentes

t -3,465 -3,465

Teste de Kolmogorov-Smirnov para verificar a normalidade das distribuies

K-S (a) gl Valor de prova ,200(*) 15 ,043 15

pro-BNP felino (pmol/l)

Normal CMH

Estatstica ,154 ,223

Teste de Mann-Whitney (no paramtrico equivalente)

Mann-Whitney U 26 Wilcoxon W 146 Z -3,588 Valor de prova 0,000

pro-BNP felino (pmol/l)

Valores mdios e da distribuio de valores

N Normal CMH 15 15 Mdia 39,107 85,973 Desvio padro 17,6849 49,3105

pro-BNP felino (pmol/l)

Teste Qui-quadrado (biomarcador como varavel qualitativa)

G.L. 2 Valor de prova ,009 Monte Carlo Valor de prova ,007

Estatstica 9,495(a)

115

Anexo 11 - Anlise de inferncia estatstica para o estudo da relao entre os parmetros ecocardiogrficos e o biomarcador no Grupo 1 Teste de Kolmogorov-Smirnov para verificar a normalidade das distribuies
K-S (a) gl Valor de prova ,150 15 ,006 15 ,200(*) 15 ,161 15 ,096 15 ,183 15 ,200(*) 15

SIVd (Septo interventricular diastole - mm) DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm) FE (Fraco de encurtamento - %) PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/AO Relao E/A (Fluxo Transmitral) pro-BNP felino (pmol/l)

Estatstica ,190 ,263 ,171 ,188 ,203 ,184 ,154

a Correco de significncia de Lilliefors * Limite inferior da verdadeira significncia

Teste paramtrico t de Student para o cruzamento entre as variveis (biomarcador em categorias)

Teste de Levene F p ,912 ,013 ,359 ,360 ,172 ,005 1,440 ,559 ,559 ,685 ,944 ,252 Teste t gl Valor de prova 13 ,925 4,565 ,935 13 ,342 7,634 ,281 13 ,437 4,322 ,521 13 ,088 5,229 ,126 13 ,519 4,552 ,578 13 ,133 12,869 ,028

SIVd (Septo interventricular diastole - mm) DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm) FE (Fraco de encurtamento - %) PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/AO Relao E/A (Fluxo Transmitral)

Varincias iguais Varincias diferentes Varincias iguais Varincias diferentes Varincias iguais Varincias diferentes Varincias iguais Varincias diferentes Varincias iguais Varincias diferentes Varincias iguais Varincias diferentes

t -,095 -,086 ,987 1,161 ,803 ,699 -1,843 -1,817 ,662 ,599 1,604 2,485

Teste de Kolmogorov-Smirnov para verificar a normalidade das distribuies

Shapiro-Wilk (a) gl Valor de prova ,550 11 ,117 4 ,143 11 ,038 4 ,830 11 ,197 4 ,187 11 ,332 4 ,138 11 ,161 4 ,021 11 ,001 4

SIVd (Septo interventricular diastole - mm) DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm) FE (Fraco de encurtamento - %) PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/AO Relao E/A (Fluxo Transmitral)

normal cardiomiopatia improvvel normal cardiomiopatia improvvel normal cardiomiopatia improvvel normal cardiomiopatia improvvel normal cardiomiopatia improvvel normal cardiomiopatia improvvel

Estatstica ,942 ,808 ,891 ,750 ,965 ,841 ,900 ,878 ,890 ,827 ,827 ,630

116

Teste de Mann-Whitney (no paramtrico equivalente) para as variveis que no verificam o pressuposto da normalidade das distribuies

DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm) Relao E/A (Fluxo Transmitral)

Mann-Whitney U 17,5 5,5

Wilcoxon W 27,5 15,5

Z -0,590 -2,223

Valor de prova 0,555 0,026

Valores mdios e valores de distribuio

N normal cardiomiopatia improvvel normal cardiomiopatia improvvel normal cardiomiopatia improvvel normal cardiomiopatia improvvel normal cardiomiopatia improvvel normal cardiomiopatia improvvel 11 4 11 4 11 4 11 4 11 4 11 4 Mdia 4,518 4,550 14,145 13,250 48,223 43,050 4,109 4,575 1,347 1,300 1,318 1,175 Desvio padro ,5419 ,6608 1,6501 1,1790 10,1911 13,4740 ,4300 ,4425 ,1155 ,1414 ,1722 ,0500

SIVd (Septo interventricular diastole - mm) DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm) FE (Fraco de encurtamento - %) PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/AO Relao E/A (Fluxo Transmitral)

SIVd (Septo interventricular diastole - mm)

5,5

Parmetro: Normal

DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm)

17,0 16,0 15,0 14,0 13,0 12,0 11,0 10,0

Parmetro: Normal

5,0

4,5

4,0

3,5 normal cardiomiopatia improvvel Cardiomiopatia

normal

cardiomiopatia improvvel Cardiomiopatia

FE (Fraco de encurtamento %)

70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0

Parmetro: Normal

5,0

Parmetro: Normal

PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm)

4,5

4,0

3,5

5 7

3,0 normal

normal

cardiomiopatia improvvel Cardiomiopatia

cardiomiopatia improvvel Cardiomiopatia

117

Relao E/A (Fluxo Transmitral)

1,55 1,5 1,45

Parmetro: Normal

1,5 1,4 1,3 1,2 1,1 1,0 0,9

Parmetro: Normal

AE/AO

1,4 1,35 1,3 1,25 1,2 1,15 normal cardiomiopatia improvvel Cardiomiopatia

normal

cardiomiopatia improvvel Cardiomiopatia

Anexo 12 - Anlise de inferncia estatstica para o estudo da relao entre os parmetros ecocardiogrficos e o biomarcador no Grupo 2

Teste de Kolmogorov-Smirnov para verificar a normalidade das distribuies

K-S (a) gl Valor de prova ,200(*) 15 ,200(*) 15 ,200(*) 15 ,055 15 ,114 15 ,200(*) 15 ,053 15

SIVd (Septo interventricular diastole - mm) DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm) FE (Fraco de encurtamento - %) PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/AO Relao E/A (Fluxo Transmitral) pro-BNP felino (pmol/l)

Estatstica ,139 ,126 ,160 ,217 ,199 ,161 ,218

Teste homogeneidade de varincias (biomarcador como varvel qualitativa ordinal)

Estatstica de Levene 1,505 1,200 ,166 2,482 1,751 1,455 gl1 2 2 2 2 2 2 gl2 12 12 12 12 12 12 Valor de prova ,261 ,335 ,849 ,125 ,215 ,272

SIVd (Septo interventricular diastole - mm) DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm) FE (Fraco de encurtamento - %) PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/AO Relao E/A (Fluxo Transmitral)

118

Teste ANOVA para o cruzamento entre as variveis

Soma dos quadrados 2,354 8,802 11,156 1,647 74,529 76,176 8,355 380,829 389,183 35,420 21,136 56,556 1,138 1,256 2,393 2,294 4,257 6,551 gl 2 12 14 2 12 14 2 12 14 2 12 14 2 12 14 2 12 14 Mdia dos quadrados 1,177 ,734 ,824 6,211 4,177 31,736 17,710 1,761 ,569 ,105 1,147 ,355 F 1,604 Valor de prova ,241

SIVd (Septo interventricular diastole - mm) DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm) FE (Fraco de encurtamento - %)

PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/AO

Relao E/A (Fluxo Transmitral)

Entre grupos Dentro dos grupos Total Entre grupos Dentro dos grupos Total Entre grupos Dentro dos grupos Total Entre grupos Dentro dos grupos Total Entre grupos Dentro dos grupos Total Entre grupos Dentro dos grupos Total

,133

,877

,132

,878

10,055

,003

5,437

,021

3,233

,075

Teste de Kolmogorov-Smirnov para verificar a normalidade das distribuies

Shapiro-Wilk (a) gl Valor de prova ,780 3 ,450 9 ,363 3 ,583 3 ,326 9 ,384 3 ,321 3 ,480 9 ,141 3 ,637 3 ,104 9 ,817 3 ,637 3 ,055 9 1,000 3 ,655 3 ,310 9 ,463 3

SIVd (Septo interventricular diastole - mm) DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm) FE (Fraco de encurtamento - %)

PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/AO

Relao E/A (Fluxo Transmitral)

normal cardiomiopatia improvvel cardiomiopatia provvel normal cardiomiopatia improvvel cardiomiopatia provvel normal cardiomiopatia improvvel cardiomiopatia provvel normal cardiomiopatia improvvel cardiomiopatia provvel normal cardiomiopatia improvvel cardiomiopatia provvel normal cardiomiopatia improvvel cardiomiopatia provvel

Estatstica ,987 ,927 ,893 ,953 ,911 ,900 ,879 ,930 ,811 ,964 ,863 ,991 ,964 ,838 1,000 ,968 ,909 ,923

a Quanto existem categorias com muito poucas observaes

119

Valores mdios e valores de distribuio

N normal cardiomiopatia improvvel cardiomiopatia provvel Total normal cardiomiopatia improvvel cardiomiopatia provvel Total normal cardiomiopatia improvvel cardiomiopatia provvel Total normal cardiomiopatia improvvel cardiomiopatia provvel Total normal cardiomiopatia improvvel cardiomiopatia provvel Total normal cardiomiopatia improvvel cardiomiopatia provvel Total 3 9 3 15 3 9 3 15 3 9 3 15 3 9 3 15 3 9 3 15 3 9 3 15 Mdia 5,433 5,722 6,600 5,840 13,033 13,378 12,533 13,140 51,207 49,294 50,000 49,818 5,167 6,456 9,767 6,860 1,533 1,911 2,400 1,933 1,915 2,133 3,033 2,270 Desvio padro ,5033 ,9833 ,5292 ,8927 2,6633 2,7004 1,0017 2,3326 5,4403 5,3604 6,7735 5,2725 ,3055 1,5899 ,6028 2,0099 ,1528 ,3855 ,1000 ,4135 ,8918 ,5679 ,2082 ,6841

SIVd (Septo interventricular diastole - mm)

DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm)

FE (Fraco de encurtamento - %)

PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm)

AE/AO

Relao E/A (Fluxo Transmitral)

Valor mdio observado

0 SIVd (Septo interventricular diastole - mm) PVEd (Parede ventricular esquerda diastole - mm) AE/AO FE (Fraco de encurtamento - %) Relao E/A (Fluxo Transmitral) normal cardiomiopatia improvvel cardiomiopatia provvel normal 2 4 6 8 10 12 0 10

Valor mdio observado

20 30 40 50 60

DVEd (Dimenso ventriculo esquerdo diastole - mm)

cardiomiopatia improvvel

cardiomiopatia provvel

120