Programa EduFar Educao Farmacutica

Curso

Capacitao em Radiofarmcia
Produo de Radiofrmacos
Marta de Souza Albernaz
Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho UFRJ Associao Brasileira de Radiofarmcia - ABRF Rio de Janeiro, 22/03/2014

Histrico
Wilhelm Conrad Rntgen (fsico alemo)

Raios X descoberto em 1895 Publicao 1896 Nobel de fsica 1901 Utilizao 1905 Considerado pai da radiologia de diagnstico

Histrico
Antoine Henri Becquerel (fsico francs)

Radioatividade dos sais de urnio 1896 Nobel de fsica 1903

Histrico
Maria Skodowska Curie

(Fsica e qumica polonesa)

Nobel de fsica 1903 Nobel de qumica (descoberta de elementos

qumicos radio e polonio) 1911

Histrico
Pierre Curie (Fsico francs)

Nobel de fsica 1903 Nobel de qumica (descoberta de elementos

qumicos radio e polonio) 1911

Histrico
1927 Blumgart e Yens mediram a

circulao humana aps

injeo de um

soluo salina exposta ao radnio 1938 Hertz, Roberts, Evan estudaram a

funo da tireide com o uso de iodo-121 marcando o incio do uso sistemtico dos radionucldeos na clnica mdica

Histrico
Radiofrmacos

Fase pr-tecncio

Fase ps-tecncio

Histrico
Fase pr-tecncio
1945 Oak Ridge National Laboratories
anunciou a comercializao de radionucldeos ao setor privado (sem garantia de esterilidade

apirogenicidade)

logo,

seguir,

Brookhaven National Laboratories

Histrico
Fase pr-tecncio
1947
produo laboratrios,

Abbot Laboratories comprou a

de radionucldeos transformando-os desses em

radiofrmacos devidamente preparados para

uso mdico, tornando-se a primeira produtora de radiofrmacos no mundo.

Histrico
Fase pr-tecncio
Aps cinco anos, outras empresas comearam a se interessar pelo setor, a Squibb Co. e a Nuclear Consultants

Corporation.

1950 o Iodo-131 foi o primeiro radiofrmaco

a ser comercializado.

Histrico
Fase ps-tecncio
1937 descoberta do elemento tecncio por
Carllo Perrier e Emilio Segre, na Itlia. 1957 desenvolvimento do sistema gerador de tecncio (Mo-99/Tc-99m) por Powell

Richards, Brookhaven National Laboratories.

Histrico
Brasil
1956 convnio CNPq e USP criou o IEA. 1959 produo Iodo-131 para aplicao mdica (trabalho pioneiro). 1963 IPEN (antigo IEA) inicia produo rotineira de radioistopos com posterior

incluso de procedimentos farmacuticos de radiofrmacos.

Histrico
Brasil
Final dcada de 60 e incio dcada de 70 expanso efetiva da Medicina Nuclear no pas devido a utilizao do gerador de Molibdnio99/Tecncio-99m, sendo necessrio um local para preparo dos radiofrmacos

(Radiofarmcia) e um profissional responsvel pela manipulao (radiofarmacutico).

Histrico

Medicina Nuclear Radiofarmcia Radiofarmacutico

Medicina Nuclear
A Medicina da Nuclear Medicina que uma utiliza

especialidade

substncias radioativas (radiofrmacos), na forma de fontes no seladas, para

administrao a pacientes com finalidade diagnstica ou teraputica.

Radiofarmcia
A Radiofarmcia definida pela AphA (Americam Pharmacist Association) como uma especialidade farmacutica orientada para o paciente, cientficos que e engloba julgamento conhecimentos profissional

necessrios para melhorar e promover a sade, atravs da garantia do uso seguro e eficaz dos radiofrmacos empregados para diagnstico e tratamento.

Radiofrmacos
So compostos radioativos que, aps administrao no organismo, possuem uma biodistribuio especfica ou uma afinidade pelo rgo ou de funo em estudo, terapia com ou

finalidades

diagnstico,

monitoramento de doenas.

Radiofrmacos

OMS

radiofrmaco

um

medicamento, portanto, deve seguir as

Boas

Prticas

de

Fabricao

as

normas de Radioproteo.

Radiofrmacos
Farmacopeia Internacional um medicamento qualquer substncia ou mistura manufaturada para ser empregada preveno para: ou tratamento, de

atenuao,

diagnstico

doenas, de estados fsicos anormais ou dos seus sintomas no homem ou no animal.

Farmacutico
o nico profissional que possui o conhecimento e habilidades necessrias para manipular e preparar medicamentos individualizados para os pacientes.

Disponvel em: www.ufrgs.br/boletimcimrs N 1, maio de 2005

Farmacutico
A manipulao do uma prerrogativa A

profissional

farmacutico.

competncia para manipular medicamentos

individualizados permanece componente

essencial na dispensao adequada do

cuidado farmacutico.
Disponvel em: www.ufrgs.br/boletimcimrs N 1, maio de 2005

Farmacutico
A garantia sobre segurana e efetividade das preparaes extemporneas,

prescritos para pacientes que requeiram cuidados especiais fundamental.

Disponvel em: www.ufrgs.br/boletimcimrs N 1, maio de 2005

Radiofarmacutico
Os radiofrmacos devem passar por um rgido controle de qualidade.

A responsabilidade primria da qualidade do

radiofrmaco do fabricante. Como a preparao final de muitos

radiofrmacos realizada na Radiofarmcia o Radiofarmacutico que deve assegurar a qualidade do produto final.

Farmacutico na Radiofarmcia
Geradores (marcao de kits) Ocorre uma reao qumica em

condies estreis realizado o controle de qualidade do complexo formado O material injetado no paciente uma preparao extempornea

Radiofarmcia
Industrial Hospitalar Centralizada

Radiofarmcia
Industrial produo de radionucldeos, de geradores, de componentes no radioativos (kits ou reagentes prontos liofilizados) para uso e de em

radiofrmacos

indstria, centros ou institutos nucleares. Ex. IPEN.

Radiofarmcia
Hospitalar preparao, (preparao controle de e

dispensao

doses

individuais em resposta a uma prescrio mdica) dos radiofrmacos junto a um Servio de Medicina Nuclear (hospitais ou clnicas) para fins diagnsticos ou

teraputicos.

Radiofarmcia
Centralizada preparao e controle dos radiofrmacos e distribuio ou envio de doses individuais, aos centros de Medicina Nuclear.

Radiofrmacos
Geradores de radionucldeos Kits para preparao de radiofrmacos Precursores de radiofrmacos

Radiofrmacos
Geradores de radionucldeos sistema de preparao de radiofrmacos onde se utiliza um radionucldeo de meia vida longa que decai em outro radionucldeo de meia-vida curta, eludo (ou obtido por mtodos de extrao), utilizado na preparao do

radiofrmaco.

Radiofrmacos
Kits para preparao de radiofrmacos so reativos liofilizados para reconstituio e/ou combinao com radionucldeos na preparao final de radiofrmacos.

Radiofrmacos
Precursores de radiofrmacos

qualquer radionucldeo produzido por radiomarcao de uma substncia,

antes da administrao.

Radiofrmacos

Diagnstico

Terapia

RADIOFRMACOS PARA DIAGNSTICO MARCADOS COM TECNCIO-99m

Qumica do Tecncio-99m
Metal de transio Grupo: VII-b Z = 43 Estados de oxidao: -1 a +7

Qumica do Tecncio-99m
Estabilidade depende do ligante (de acordo com o tomo doador de eltrons: O, S, P, N) e

meio qumico
O nmero de coordenao dos complexos formados com tecncio-99m variam entre 4 e 9 Grupos oxotecncio (TcO)
99mTcO3+,

99mTcO +, 99mTc O 4+ 2 2 3

Gerador Molibdnio-99/Tecncio-99m

Gerador Molibdnio-99/Tecncio-99m

Gerador Molibdnio-99/Tecncio-99m
Molculas marcadas com Tecncio-99m Molcula Agente Redutor

Tecncio-99m

Gerador Molibdnio-99/Tecncio-99m

Decaimento do Mo-99 a Tc-99m

Gerador Molibdnio-99/Tecncio-99m

Trends in Radiopharmaceuticals (ISTR-2005)

Caractersticas do Tecncio-99m
Meia vida fsica = 6,01 h
Emissor gama puro = 140 keV Fcil obteno (disponvel na forma de

geradores)
Fcil complexao Adequado para preparao no local do exame

(Radiofarmcia) de diversos radiofrmacos

Ideal para uso diagnstico

Caractersticas do Tecncio-99m
O Tecncio-99m eludo como

pertecnetato de sdio (Tc = +7); esta forma quimicamente estvel e no se

liga a outras molculas

O Tecncio-99m reduzido para ser complexado com as diversas molculas,

portanto, necessita de um agente redutor

Compostos formados na marcao do Tecncio-99m

99mTcO 4 99mTcO 2 99mTc-molcula

Agentes Redutores
Cloreto estanoso (principal)
cido clordrico Citrato, tartarato, fluoreto e pirofosfato de

estanho
Ditionito de sdio Sdio boro hidreto

Fosfinas tercirias

Agentes Redutores

Grupos qumicos que reagem com Tecncio-99m

COO OH NH2 SH
doadores de eltrons que

Grupos

formam ligaes covalentes coordenadas

Aditivos e preservativos utilizados na marcao

Substncias que preservam a integridade, eficcia, evitam degradao por radilise e crescimento bacteriano

Aditivos e Preservativos
Estabilizantes cido ascrbico, cido

gentsico, citratos e acetatos Agentes bactericidas lcool benzlico 0,9% (reduz radilise)

Requisitos ideais para tcnica de marcao com Tecncio-99m

Ser rpida e simples (tempo de marcao no maior que 30 minutos) e compatvel a

formulao dos kits liofilizados

Rendimento alto (>90%) O complexo formado deve ser

suficientemente estvel com o tempo

Requisitos ideais para tcnica de marcao com Tecncio-99m

A molcula marcada deve preservar suas propriedades biolgicas, ter uma rpida farmacocintica e elevada captao no tecido alvo

DMSA
(Cintilografia renal)

DMSA
Reao ocorre no grupo tiol
Estado de oxidao = 3+ (meio cido cintilografia renal) e 5+ (meio alcalino

cintilografia deteco de cncer medular de

tireoide) O tecncio pentavalente coordenado por 4

grupos tiis de 2 ligantes DMSA com um

grupo oxo [TcO (DMSA)2] 1-

DTPA
(Cintilografia renal)

DTPA

Nmero

de

oxidao

4+

(solues

alcalinas e neutras)

EC
(Cintilografia renal)

Etilenodicistena

Etilenodicistena-99mTc

ECD (Etileno dicistena dietil ster)

(Cintilografia cerebral)

Estado de oxidao = +5 Quelantes N2S2 tetradentados, 2 tomos de

nitrognio e 2 de enxofre como grupo doador

Forma complexo mono-oxo Tc (V)

Fosfonatos
Os fosfonatos so mais estveis in vivo do que os fosfatos devido a ligao P-O-P no fosfato que facilmente quebrada por enzimas fosfatases, o que no ocorre com a ligao P-C-P dos fosfonatos

Fosfonatos
Os fosfonatos so quelantes fracos e degradam com o tempo produzindo como impureza
99mTcO 4

na presena de O2 e

radicais livres produzidos pela radiao, para prevenir usa-se [Sn] (cuidado para no formar
99mTc-Sn-colide),

nitrogenao

dos kits e/ou agentes oxidantes

MDP Metileno Difosfonato

(Cintilografia ssea)

O nmero de oxidao pode variar de

acordo com o meio Soluo cida = 4+

Soluo alcalina = 5+
Soluo neutra = 4+

MDP Metileno Difosfonato

99mTc-methylene

diphosphonate

PIROFOSFATO
(Cintilografia ssea, miocrdio, hemcias)

PIROFOSFATO

99mTc-Pyrophosphate

MAA
(Cintilografia pulmonar)

Utilizam-se

agentes

que

facilitam

disperso

das

partculas

durante

reconstituio : acetato de sdio, cido succnico, lactose

Nmero de oxidao = 5+

MIBI
(Cintilografia cardaca, paratireoide, mamria)

MIBI

Complexo mono catinico Tc1+ e nmero de coordenao = 6 estabilizado por 6 isonitrilas

MARCAO DE BIOCONJUGADOS COM TECNCIO-99m

Histrico
Antes 1990 Fisiologia de rgos e sistemas sem interferir com sua funo Dcada de 90 Nveis moleculares e teciduais (a emisso da radiao fornece informaes sobre

as interaes bioqumicas entre as estruturas

moleculares)

Histrico
1990
Oncologia Estudo a nvel tecidual e molecular

Desenvolvimento de RN para diagnstico e

terapia Peptdeos como carreadores de RN (111In-

octreotide)
Uso de quelantes bifuncionais

Bioconjugados
Anticorpos Monoclonais

Peptdeos

Objetivos
Pesquisa reas principais : oncologia, neurologia e inflamao

Peptdeos
Somatostatina Bombesina Peptdeo intestinal vasoativo Calcitonina Neurotensina Colecistocinina Gastrina

Anticorpos Monoclonais
Bevacizumab
Rituximab Trastuzumab

Ozogamicina
Alemtuzumab Epratuzumab

Tositumomab
Ibritumomab

Marcao de Anticorpos Monoclonais e Peptdeos

Mtodo direto Mtodo indireto

Mtodo Direto
Reduo da ligao das pontes

dissulfeto pelo cloreto estanoso O estanho pode levar a quebra do anticorpo, podendo ser substitudo por mercaptoetanol ou ditiotreitol

Marcao Direta

Modern trends in radiopharmaceuticals for diagnosis and therapy

Mtodo Indireto

So utilizados quelantes bifuncionais

Ex.: DTPA, HYNIC

Conjugao do grupo amino da cadeia de aminocidos (lisina) com a carboxila ou

grupo ster do quelante

Pr-marcao

Modern trends in radiopharmaceuticals for diagnosis and therapy

Marcao do conjugado pr-formado

Modern trends in radiopharmaceuticals for diagnosis and therapy

Quelantes DTPA

HYNIC

Succinimidyl-Hynic hydrochloride

msalbernaz@hucff.ufrj.br martasalbernaz@gmail.com