RESUMO

INTRODUO
Problemas Relacionados aos Medicamentos (PRM) so descritos por Marques et. Al (2013) no
II Consenso de Granada, 2002, de como Problemas de sade, entendidos como resultados
clnicos negativos, derivados do tratamento medicamentoso que, produzidos por diversas
causas, tem como consequncia o no alcance do objetivo teraputico desejado ou o
aparecimento de efeitos indesejveis. No III Consenso de Granada (2007) surgiu uma nova
definio, o RNM (resultado clinico negativo associado a medicao), os RNMs so resultados
na sade do paciente no adequados ao objetivo da farmacoterapia e associados ao uso ou
falha no uso de medicamentos.
As estatinas, amplamente utilizadas na terapia hipoglicemiante, apresentam como resultado
clinico negativo toxicidade muscular podendo evoluir para rabdomiolise.
O presente artigo tem o objetivo de analisar o resultado clinico negativo associado ao uso de
Rosuvastatina para controle de dislipidemia no paciente J.A.J. .

FARMACOLOGIA DAS ESTATINAS
A HMG-CoA redutase uma enzima que cataliza a converso da HMG-CoA a cido
mevalnico, precursor do colesterol. Esta enzima alvo para a interveno
farmacolgica porque ela atua na biosntese do colesterol. Em nvel celular,
portanto, as estatinas inibem a converso da HMG-CoA para mevalonato e como
conseqncia, a sntese celular do colesterol
5
.
A primeira gerao de estatinas, que inclui a lovastatina, a pravastatina e a
sinvastatina, composta por metablitos fngicos com estrutura qumica
semelhante. A segunda gerao desses frmacos inclui a atorvastatina, a
cerivastatina e a fluvastatina. So compostos sintticos e diferentes
estruturalmente. A rosuvastatina a mais recente estatina disponvel no mercado e
atua no domnio cataltico da enzima humana. Apesar das diferenas entre todas
elas, a maioria apresenta grande ligao com as protenas plasmticas, resultando
em mnima exposio sistmica da droga farmacologicamente ativa.
Com exceo da cerivastatina, todas as outras precisam de extensa primeira
passagem pelo fgado e a maioria metabolizada pela enzima citocromo P450
(CYP) 3A4 (exceto a fluvastatina que usa a via P450 2C9 e a pravastatina que
transformada enzimaticamente no citosol do hepatcito e no usa as enzimas
CYP)
6
.


MECANISMOS DE TOXICIDADE MUSCULAR
O mecanismo exato pelo qual as estatinas podem causar a rabdomilise no se
encontra ainda completamente esclarecido. Diversas hipteses so possveis: as
estatinas causam depleo de metablitos intermedirios da sntese do colesterol;
induzem a apoptose celular e podem causar alteraes nos canais de condutncia
ao cloro dentro dos micitos
6
.
A inibio da HMG-CoA redutase por essas drogas leva a depleo de metablitos
intermedirios formados a partir da sntese do colesterol. Assim, os nveis do cido
mevalnico (farnesol e geranylgeraniol) so reduzidos.
6

A coenzima Q10 (CoQ10), a ubiquinona, um composto isoprenide que atua na
oxidao de nutrientes para produzir ATP, cuja principal funo servir como
transportador de eltrons para a mitocndria
8
. Esta uma etapa muito importante
no desempenho da funo do msculo esqueltico e cardaco. Tm-se sugerido que
as estatinas causam deficincia intracelular de ubiquinona, mais especificamente
bloqueando um intermedirio, o farnesil pirofosfato, necessrio para a sntese da
CoQ10. A reduo da CoQ10 resulta em diminuio da fosforilao oxidativa,
necessria para o processo normal de respirao celular do micito
8
.
Estudos de microscopia eletrnica do msculo esqueltico de pacientes que
recebiam lovastatina revelaram extenso dano mitocondrial
9
. Os autores sugeriram
que este dano era secundrio sntese inadequada de CoQ10 e de heme A na
membrana mitocondrial interna, com desarranjo subseqente na produo de
energia, levando a morte celular.
A apoptose, ou morte celular programada, um mecanismo fundamental na
manuteno e remodelao das estruturas tissulares. Quando inapropriadamente
ativada, entretanto, a apoptose pode levar a condies patolgicas. A atorvastatina,
a lovastatina e a sinvastatina aumentam a apoptose de clulas musculares lisas
vasculares, e este um efeito dose dependente. Os mecanismos pelos quais as
estatinas levam a apoptose so ainda pouco claros e mais trabalhos so
necessrios para demonstrar se um aumento na apoptose poderia causar a
miotoxicidade observada com o uso das estatinas
11
.
Outra possvel explicao para a toxicidade muscular das estatinas se relaciona com
os canais de cloro intracelular. Essas estruturas, no msculo, so responsveis pela
hiperpolarizao da clula e como conseqncia, do seu relaxamento. Modificaes
na permeabilidade da membrana celular tambm podem resultar do bloqueio desse
sistema
12
. Tem sido descritas alteraes nas propriedades da membrana celular
com a utilizao desses medicamentos. Algumas estatinas, mais lipoflicas, podem
atravessar mais facilmente a membrana celular em funo dessas alteraes e, por
conseguinte, resultar em maior potencial para o desenvolvimento de agresso
muscular. Indivduos que se encontravam em uso de sinvastatina, uma estatina
com propriedades lipoflicas, apresentaram elevao dos nveis de CPK, aps a
realizao de exerccio fsico. Foi sugerido que essas alteraes poderiam ser
causadas por aumento da permeabilidade da membrana celular muscular ao
da sinvastatina, com possvel dano ao micito e conseqente liberao de CPK
6
.



DESCRIO DO CASO CLINICO:
Paciente J.A.J., 49 anos, sexo masculino, portador de Diabetes tipo II e cardiopata passou por
cirurgia de revascularizao, faz uso dirio dos medicamentos: Rosuvastatina clcica 20mg;
Janumet 50/850; AAS 200mg; Carvedilol 3,125mg.
O paciente apresentou emagrecimento repentino, perda de 7kg em 2 meses, sentia dores
musculares e procurou atendimento mdico preocupado com o emagrecimento repentino, a
alimentao continuava a mesma mas comeou a emagrecer depois de comear a fazer
caminhada 3 vezes por semana, os exerccio fsico foi interrompido e mesmo assim a perda de
peso continuou.
O mdico solicitou exames sorolgico entre eles CPK (Creatinino fosfoquinase), o resultado
mostrou o valor 3.389UI/L, os valores de referencia para homens esta entre 32 a
294UI/L.REF..., a dosagem de creatinina
EXAME RESULTADO VALOR DE REFERENCIA
CPK (Creatinofosfoquinase) 3.389UI/L Para homens de 32-
294UI/L
Creatinina 1,0mg/dl De 0,7 a 1,2mg/dl
TGO (Transaminase glutmica) 102U/L Para homens at 40U/L



O resultado do exame rim...apresentou resultado ...dentro da normalidade.
O tratamento com Rosuvastatina foi interrompido e substitudo pela atorvastatina 10mg.

INTRODUO
Os inibidores da hidroximetelglutaril-coenzima-A (HMG-CoA) redutase, tambm
conhecidos como estatinas, so o grupo de frmacos mais potentes e eficazes para
reduzir o LDL colesterol. Desde que foram aprovadas para uso no tratamento da
hipercolesterolemia pelo FDA em 1987, diversos estudos clnicos vm
demonstrando que esses medicamentos so capazes de reduzir eventos
cardiovasculares, quer na preveno primria quer na preveno secundria da
doena arterial coronariana .
De modo geral, so muito bem tolerados, porm alguns pacientes podem
desenvolver toxicidade heptica e/ou muscular, em graus variados. Com relao
aos efeitos txicos sobre a musculatura esqueltica, a complicao mais sria
observada com o uso dessas medicaes a rabdomilise. Felizmente rara, sendo
reportada uma incidncia de casos fatais da ordem de 0,15 mortes por 1.000.000
de prescries, enquanto a freqncia de acometimento muscular menos srio,
como a miopatia pode afetar cerca de 1 a 5% dos pacientes
2
.
O FDA MedWatch Reporting System avaliou 3339 casos de rabdomilise relacionada
ao uso de estatina entre janeiro de 1990 e maro de 2002. A cerivastatina foi a
estatina mais implicada com esta situao
3
. Vale ressaltar, entretanto, que os
dados de literatura com relao aos efeitos adversos das estatinas relacionados
musculatura esqueltica so confusos, em parte devido dificuldade em se
conceituar adequadamente a rabdomilise.
Recentemente o American College of Cardiology / American Heart Association
definiu quatro formas sindrmicas de acometimento muscular causado pelas
estatinas: a miopatia, definida como qualquer desconforto muscular; a mialgia,
quando a dor muscular no se acompanha de elevao da enzima
creatinofosfoquinase (CPK); a miosite, quando os sintomas musculares se associam
com aumento da CPK e a rabdomilise, quando h importante elevao da CPK
(usualmente mais que 10 vezes o limite superior da normalidade) associada com
aumento da creatinina srica, mioglobinria e insuficincia renal aguda
2
.
O diagnstico de rabdomilise tambm pode ser confirmado por bipsia muscular.
O aspecto histopatolgico se caracteriza por perda do ncleo e das estrias
musculares do micito sem a presena de infiltrao de clulas inflamatrias
4
.




INTERAO DE DROGAS
Em um estudo sobre a interao dos inibidores da HMG-CoA redutase com a
ciclosporina A em ratos, Smith e cols.
13
apresentaram dados sugestivos de que a
toxicidade para o msculo esqueltico um efeito de classe dos inibidores
da HMG-CoA redutase e que a ciclosporina, entre outras drogas, altera a
depurao dos inibidres da HMG-CoA redutase, aumentando a exposio tecidual a
esses compostos e desse modo, potencializando sua toxicidade. A miopatia ocorre
mais freqentemente quando as estatinas so administradas junto com outros
frmacos, tambm potencialmente miotxicos ou que permitam a elevao da
concentrao srica das estatinas. Assim, pelas razes apontadas, deve-se ter
cuidado com a utilizao das estatinas em indivduos portadores de patologias que
comprometam a funo heptica ou quando houver utilizao simultnea das
estatinas com outros frmacos que competem com a mesma via metablica,
particularmente com os fibratos. Fatores de risco para miotoxicidade ainda incluem
a idade avanada, a insuficincia renal, distrbios eletrolticos, doenas inflamatris
dos msculos, hipotireoidismo, cirurgia, trauma e exerccios extenuantes
6
.

CONCLUSES
Embora rara, a rabdomilise pode ser fatal. A identificao de fatores de risco que
predisponham para o desenvolvimento de toxicidade muscular antes do incio do
tratamento com as estatinas um passo muito importante na preveno dessas
complicaes. O ATP III recomenda que a dosagem basal da CPK deve ser feita de
rotina em todos os indivduos e que a dose do medicamento deve ser titulada
individualmente.
Quando o nvel de CPK for maior que 10 vezes o limite superior do normal esses
pacientes devem ser hospitalizados para medidas de suporte e monitorizao da
funo renal.







DISCUO:

CONSIDERAES FINAIS:



















http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0066-
782X2005002400011&nrm=iso&tlng=pt mais imp.


http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?id_materia=3158&fase=imprime revista

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422007000200033&script=sci_arttext

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-27302005000400021&script=sci_arttext relato
caso

http://serv-bib.fcfar.unesp.br/seer/index.php/Cien_Farm/article/viewFile/2066/1099 revista
farmacia
ARTIGO RESUMIDO



INTRODUO
Os inibidores da hidroximetelglutaril-coenzima-A (HMG-CoA) redutase, tambm
conhecidos como estatinas, so o grupo de frmacos mais potentes e eficazes para
reduzir o LDL colesterol. Desde que foram aprovadas para uso no tratamento da
hipercolesterolemia pelo FDA em 1987, diversos estudos clnicos vm
demonstrando que esses medicamentos so capazes de reduzir eventos
cardiovasculares, quer na preveno primria quer na preveno secundria da
doena arterial coronariana (DAC)
1
.
De modo geral, so muito bem tolerados, porm alguns pacientes podem
desenvolver toxicidade heptica e/ou muscular, em graus variados. Com relao
aos efeitos txicos sobre a musculatura esqueltica, a complicao mais sria
observada com o uso dessas medicaes a rabdomilise. Felizmente rara, sendo
reportada uma incidncia de casos fatais da ordem de 0,15 mortes por 1.000.000
de prescries, enquanto a freqncia de acometimento muscular menos srio,
como a miopatia pode afetar cerca de 1 a 5% dos pacientes
2
.
O FDA MedWatch Reporting System avaliou 3339 casos de rabdomilise relacionada
ao uso de estatina entre janeiro de 1990 e maro de 2002. A cerivastatina foi a
estatina mais implicada com esta situao
3
. Vale ressaltar, entretanto, que os
dados de literatura com relao aos efeitos adversos das estatinas relacionados
musculatura esqueltica so confusos, em parte devido dificuldade em se
conceituar adequadamente a rabdomilise.
Recentemente o American College of Cardiology / American Heart Association
definiu quatro formas sindrmicas de acometimento muscular causado pelas
estatinas: a miopatia, definida como qualquer desconforto muscular; a mialgia,
quando a dor muscular no se acompanha de elevao da enzima
creatinofosfoquinase (CPK); a miosite, quando os sintomas musculares se associam
com aumento da CPK e a rabdomilise, quando h importante elevao da CPK
(usualmente mais que 10 vezes o limite superior da normalidade) associada com
aumento da creatinina srica, mioglobinria e insuficincia renal aguda
2
.
O diagnstico de rabdomilise tambm pode ser confirmado por bipsia muscular.
O aspecto histopatolgico se caracteriza por perda do ncleo e das estrias
musculares do micito sem a presena de infiltrao de clulas inflamatrias
4
.

FARMACOLOGIA
A HMG-CoA redutase uma enzima que cataliza a converso da HMG-CoA a cido
mevalnico, precursor do colesterol. Esta enzima alvo para a interveno
farmacolgica porque ela atua na biosntese do colesterol. Em nvel celular,
portanto, as estatinas inibem a converso da HMG-CoA para mevalonato e como
conseqncia, a sntese celular do colesterol
5
.
A primeira gerao de estatinas, que inclui a lovastatina, a pravastatina e a
sinvastatina, composta por metablitos fngicos com estrutura qumica
semelhante. A segunda gerao desses frmacos inclui a atorvastatina, a
cerivastatina e a fluvastatina. So compostos sintticos e diferentes
estruturalmente. A rosuvastatina a mais recente estatina disponvel no mercado e
atua no domnio cataltico da enzima humana. Apesar das diferenas entre todas
elas, a maioria apresenta grande ligao com as protenas plasmticas, resultando
em mnima exposio sistmica da droga farmacologicamente ativa.
Com exceo da cerivastatina, todas as outras precisam de extensa primeira
passagem pelo fgado e a maioria metabolizada pela enzima citocromo P450
(CYP) 3A4 (exceto a fluvastatina que usa a via P450 2C9 e a pravastatina que
transformada enzimaticamente no citosol do hepatcito e no usa as enzimas
CYP)
6
.

MECANISMOS DE TOXICIDADE MUSCULAR
O mecanismo exato pelo qual as estatinas podem causar a rabdomilise no se
encontra ainda completamente esclarecido. Diversas hipteses so possveis: as
estatinas causam depleo de metablitos intermedirios da sntese do colesterol;
induzem a apoptose celular e podem causar alteraes nos canais de condutncia
ao cloro dentro dos micitos
6
.
A inibio da HMG-CoA redutase por essas drogas leva a depleo de metablitos
intermedirios formados a partir da sntese do colesterol. Assim, os nveis do cido
mevalnico (farnesol e geranylgeraniol) so reduzidos.
6

A coenzima Q10 (CoQ10), a ubiquinona, um composto isoprenide que atua na
oxidao de nutrientes para produzir ATP, cuja principal funo servir como
transportador de eltrons para a mitocndria
8
. Esta uma etapa muito importante
no desempenho da funo do msculo esqueltico e cardaco. Tm-se sugerido que
as estatinas causam deficincia intracelular de ubiquinona, mais especificamente
bloqueando um intermedirio, o farnesil pirofosfato, necessrio para a sntese da
CoQ10. A reduo da CoQ10 resulta em diminuio da fosforilao oxidativa,
necessria para o processo normal de respirao celular do micito
8
.
Estudos de microscopia eletrnica do msculo esqueltico de pacientes que
recebiam lovastatina revelaram extenso dano mitocondrial
9
. Os autores sugeriram
que este dano era secundrio sntese inadequada de CoQ10 e de heme A na
membrana mitocondrial interna, com desarranjo subseqente na produo de
energia, levando a morte celular.
England e cols. tambm observaram que a sinvastatina foi capaz de alterar a
sntese da ubiquinona
10
. Estudo conduzido por esses pesquisadores demonstrou a
presena de alteraes mitocondriais observadas microscopia eletrnica em
pacientes que desenvolveram miopatia. Especula-se se estas alteraes podem
favorecer e/ou precipitar no msculo esqueltico a expresso clnica de uma
afeco mitocondrial preexistente. Entretanto, os resultados de outro estudo
demonstraram que o tratamento em curto prazo com a sinvastatina no afetou os
nveis musculares de ubiquinona
8
. Vinte pacientes hipercolesterolmicos (colesterol
total no perodo basal variando de 236-397 mg/dL) receberam 20 mg/dia de
sinvastatina durante quatro semanas; o grupo controle foi constitudo de quinze
indivduos saudveis (todos homens) que no receberam a medicao do estudo.
Os nveis de ubiquinona sricos e no tecido muscular foram determinados no
perodo basal em todos os 35 pacientes e antes do incio da medicao no grupo da
sinvastatina. Na quarta semana foram coletadas amostras de sangue e msculo no
grupo de tratamento. A sinvastatina reduziu os nveis de colesterol total e de LDL
em 26% e 35%, respectivamente, em mdia. Tambm foram observados efeitos
benficos nos nveis de triglicrides e de HDL colesterol. Aps quatro semanas de
tratamento com a sinvastatina os nveis sricos de ubiquinona diminuiram
significativamente em 32% (p<0.001); entretanto os nveis teciduais aumentaram,
em mdia, de 0.060 mg/gm no perodo basal para 0.088 mg/gm (+47%,
p<0.001) no ps-tratamento no grupo da sinvastatina. Esses dados refutam as
sugestes prvias de que a sinvastatina diminuiria os nveis musculares de
ubiquinona, pelo menos no curto prazo. So necessrios estudos adicionais para
avaliar os efeitos em longo prazo
8
.
A apoptose, ou morte celular programada, um mecanismo fundamental na
manuteno e remodelao das estruturas tissulares. Quando inapropriadamente
ativada, entretanto, a apoptose pode levar a condies patolgicas. A atorvastatina,
a lovastatina e a sinvastatina aumentam a apoptose de clulas musculares lisas
vasculares, e este um efeito dose dependente. Os mecanismos pelos quais as
estatinas levam a apoptose so ainda pouco claros e mais trabalhos so
necessrios para demonstrar se um aumento na apoptose poderia causar a
miotoxicidade observada com o uso das estatinas
11
.
Outra possvel explicao para a toxicidade muscular das estatinas se relaciona com
os canais de cloro intracelular. Essas estruturas, no msculo, so responsveis pela
hiperpolarizao da clula e como conseqncia, do seu relaxamento. Modificaes
na permeabilidade da membrana celular tambm podem resultar do bloqueio desse
sistema
12
. Tem sido descritas alteraes nas propriedades da membrana celular
com a utilizao desses medicamentos. Algumas estatinas, mais lipoflicas, podem
atravessar mais facilmente a membrana celular em funo dessas alteraes e, por
conseguinte, resultar em maior potencial para o desenvolvimento de agresso
muscular. Indivduos que se encontravam em uso de sinvastatina, uma estatina
com propriedades lipoflicas, apresentaram elevao dos nveis de CPK, aps a
realizao de exerccio fsico. Foi sugerido que essas alteraes poderiam ser
causadas por aumento da permeabilidade da membrana celular muscular ao
da sinvastatina, com possvel dano ao micito e conseqente liberao de CPK
6
.

INTERAO DE DROGAS
Em um estudo sobre a interao dos inibidores da HMG-CoA redutase com a
ciclosporina A em ratos, Smith e cols.
13
apresentaram dados sugestivos de que a
toxicidade para o msculo esqueltico um efeito de classe dos inibidores
da HMG-CoA redutase e que a ciclosporina, entre outras drogas, altera a
depurao dos inibidres da HMG-CoA redutase, aumentando a exposio tecidual a
esses compostos e desse modo, potencializando sua toxicidade. A miopatia ocorre
mais freqentemente quando as estatinas so administradas junto com outros
frmacos, tambm potencialmente miotxicos ou que permitam a elevao da
concentrao srica das estatinas. Assim, pelas razes apontadas, deve-se ter
cuidado com a utilizao das estatinas em indivduos portadores de patologias que
comprometam a funo heptica ou quando houver utilizao simultnea das
estatinas com outros frmacos que competem com a mesma via metablica,
particularmente com os fibratos. Fatores de risco para miotoxicidade ainda incluem
a idade avanada, a insuficincia renal, distrbios eletrolticos, doenas inflamatris
dos msculos, hipotireoidismo, cirurgia, trauma e exerccios extenuantes
6
.

CONCLUSES
Embora rara, a rabdomilise pode ser fatal. A identificao de fatores de risco que
predisponham para o desenvolvimento de toxicidade muscular antes do incio do
tratamento com as estatinas um passo muito importante na preveno dessas
complicaes. O ATP III recomenda que a dosagem basal da CPK deve ser feita de
rotina em todos os indivduos e que a dose do medicamento deve ser titulada
individualmente.
Quando o nvel de CPK for maior que 10 vezes o limite superior do normal esses
pacientes devem ser hospitalizados para medidas de suporte e monitorizao da
funo renal.