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Consideraes sobre a Classificao e o Comportamento Biolgico

dos Tumores Odontognicos Epiteliais: Reviso da Literatura
Considerations regarding the Epithelial Odontogenic Tumor Classification and
Biological Behavior: a Literature Review
1
Cirurgi-dentista; Mestranda em Odontologia pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE); Professora Substituta de Patologia Oral da UFPE
2
Cirurgi-dentista; Doutora em Patologia Oral; Professora Adjunta de Estomatologia da Universidade Federal da Paraba
3
Cirurgi-dentista; Mestre em Odontologia pela UFPE
4
Cirurgi-dentista; Mestranda em Odontologia pela UFPE
5
Cirurgi-dentista; Doutora em Estomatologia; Professora Adjunta de Patologia Oral da UFPE
Endereo para correspondncia: guida Cristina Gomes Henriques. Avenida 17 de agosto, 1.536 - apto 202 - Casa Forte, Recife (PE), Brasil -
CEP: 52061-540. E-mail: aguidacgh@gmail.com
guida Cristina Gomes Henriques
1
, Cludia Cazal
2
, Dborah Daniella Diniz Fonsca
3
, Darcyla Maria de Aguiar Bello
4
, Natlia Costa Arajo
4
,
Jurema Freire Lisboa de Castro
5
Resumo
Os tumores odontognicos compreendem um grupo complexo de leses com comportamento clnico e tipos
histolgicos diversos. Alguns desses tumores so neoplasias verdadeiras e raramente apresentam um comportamento
maligno. Recentemente, a classificao e a nomenclatura dos tumores odontognicos foi revisada e atualizada pela
Organizao Mundial da Sade, e novas terminologias e entidades foram acrescentadas ao grupo. Nesta reviso da
literatura, os autores enfatizaram as mudanas substanciais ocorridas na classificao dessas patologias, alm de
relatar experimentos que tiveram como finalidade identificar alteraes moleculares nos tumores odontognicos
de origem epitelial.
Palavras-chave: Tumor odontognico escamoso; Classificao de doenas; Organizao Mundial da Sade; Imuno-
histoqumica
Revista Brasileira de Cancerologia 2009; 55(2): 175-184
Reviso de Literatura
Tumores Odontognicos Epiteliais
Artigo submetido em 31/3/08; aceito para publicao em 5/2/09
176 Revista Brasileira de Cancerologia 2009; 55(2): 175-184
Henriques ACG, et al.
INTRODUO
Os tumores odontognicos (TO) so considerados
leses neoplsicas raras, de difcil diagnstico e
teraputica desafiadora. So neoplasmas derivados dos
tecidos epiteliais, ectomesenquimais ou mesenquimais,
que do origem aos elementos dentais.
Existe um grande nmero de escritos de vrias partes
do mundo a respeito dos tumores odontognicos, sendo
a maioria na forma de relatos clnicos com abordagens
sobre comportamentos clnico e/ou histopatolgico
incomuns. Alm disso, os artigos publicados at meados
de 2006 basearam-se na classificao histolgica da
Organizao Mundial da Sade (OMS) de 1971 a 1992.
Entretanto, nessa poca, muitas controvrsias quanto
etiopatogenia precisavam ser esclarecidas para que se
pudesse classificar e diagnosticar corretamente.
Recentemente mudanas substanciais tm ocorrido
na classificao dos tumores odontognicos, observando-
se principalmente o comportamento biolgico com a
ajuda das provas imuno-histoqumicas e da gentica.
Algumas leses foram adicionadas, enquanto outras,
previamente designadas em uma seo, tm sido
enquadradas em outro grupo ou inseridas dentro de
diferentes subgrupos. Assim, a OMS em 2005 publicou
a ltima edio da classificao histolgica dos tumores
odontognicos, trazendo algumas alteraes
significativas: (1) o queratocisto odontognico passa a
ser classificado como um tumor benigno derivado do
epitlio odontognico e chamado de tumor odontognico
queratocstico; (2) o tumor odontognico adenomatoide
originado do epitlio odontognico com estroma
fibroso e no do ectomesnquima; (3) o cisto
odontognico calcificante foi dividido em trs entidades
distintas (2 benignos e 1 maligno); (4) o tumor
odontognico de clulas claras de fato uma leso
maligna, chamada de carcinoma odontognico de clulas
claras; (5) o carcinossarcoma odontognico no
includo devido falta de evidncias para a existncia
dele como uma entidade; e (6) algumas mudanas a
respeito da terminologia e subtipos
1
.
Os tumores originados do epitlio odontognico exibem
variaes histolgicas considerveis e so classificados
dentro de vrias entidades benignas e malignas. relatado
na literatura um possvel comportamento agressivo desses
tumores epiteliais, o que justifica algumas dessas mudanas
ocorridas na classificao histolgica. Com base nesse fato,
muitos estudos tm sido realizados com a finalidade de
identificar alteraes genticas, moleculares e celulares
nesses tumores odontognicos epiteliais, para tentar explicar
os mecanismos da oncognese, citodiferenciao e
progresso tumoral
2
.
O presente trabalho foi conduzido a fim de reunir
informaes quanto ao comportamento agressivo dos
tumores odontognicos epiteliais benignos, alm de
relatar alguns marcadores tumorais utilizados em
experimentos com essas leses e discutir a respeito dos
resultados encontrados. Igualmente, foram colhidas
informaes relevantes nova classificao utilizada pela
OMS para as referidas entidades patolgicas.
METODOLOGIA
Por meio da base de dados PUBMED e SCIELO,
foram pesquisados artigos da literatura mdica nas
lnguas: inglesa e portuguesa, publicados no perodo de
1958 a 2007 com auxlio dos unitermos: tumor
odontognico (odontogenic tumor), neoplasia
odontognica (odontogenic neoplasm), classificao OMS
(WHO classification), ameloblastoma, imuno-
histoqumica (immunohistochemistry). Foram includos
os artigos que abordavam os tumores odontognicos
benignos de origem epitelial com relao s suas
caractersticas clnicas, radiogrficas, histopatolgicas,
taxas de recidiva, e seu comportamento agressivo.
Tambm foram includos artigos cujas abordagens
fossem referentes a experimentos e anlises imuno-
histoqumicas. Relatos de casos simples e sem
contribuies significantes para a discusso sobre o
potencial agressivo desses tumores foram excludos.
REVISO DA LITERATURA
A OMS (2005)
3
considera atualmente como tumores
odontognicos epiteliais as seguintes leses:
Benignas
1. Tumor odontognico adenomatoide
2. Tumor odontognico queratocstico
3. Tumor odontognico epitelial calcificante
4. Ameloblastoma e suas variantes
5. Tumor odontognico escamoso
Malignas
1. Ameloblastoma metastizante
2. Carcinoma ameloblstico
3. Carcinoma de clulas escamosas intrasseo
4. Carcinoma odontognico de clulas claras
5. Carcinoma odontognico de clulas fantasmas
TUMOR ODONTOGNICO ADENOMATOIDE
O Tumor Odontognico Adenomatoide (TOA) um
tumor benigno, no invasivo e de crescimento lento,
que apresenta grandes tendncias para acometer a regio
anterior dos ossos maxilares, podendo estar associado a
leses csticas de origem odontognica. Geralmente ele
aparece associado coroa de um dente incluso,
comumente o canino
4
. Aparece como uma leso nica
do esqueleto maxilofacial com rara ocorrncia extrassea
na mucosa alveolar de regio edntula. Alm disso, a
177 Revista Brasileira de Cancerologia 2009; 55(2): 175-184
Tumores Odontognicos Epiteliais
imagem radiogrfica mostra alguns focos de calcificao
no interior da regio radioluscente que circunda a coroa
do dente.
O TOA apresenta uma imagem morfolgica peculiar,
com clulas de aspecto basaloide, hipercoradas,
organizadas em arranjos semelhantes a glndulas, reas
calcificantes e produo de material amiloide
4
.
Takahashi et al.
5
examinaram trs casos de TOA, atravs
de anlises imuno-histoqumica e morfolgica, para tentar
determinar a natureza das clulas tumorais e estudar a
correlao entre a presena de material amorfo eosinoflico
(material amiloide) e as clulas tumorais epiteliais, utilizando
protenas ligadas ao ferro (transferrina, ferritina) e o inibidor
de proteinase (antitripsina-1). O estudo mostrou que as
protenas ligadas ao ferro e o inibidor de proteinase podem
estar relacionados patognese do TOA. As clulas
estudadas apresentaram imunofentipos similares s clulas
tumorais epiteliais, o material amorfo eosinoflico foi
associado a estas clulas, exceto para as clulas escamosas
metaplsicas.
Em estudo realizado a fim de verificar a origem das
clulas odontognicas do TOA, atravs de estudo imuno-
histoqumico utilizando citoqueratinas, laminina,
colgeno IV, PCNA e P53, os resultados mostraram
que a marcao da CK14 sinalizou graus de
diferenciao para os ameloblastos nas estruturas
adenomatoides do TOA, e a laminina presente em sua
superfcie luminal foi compatvel com aquela do epitlio
reduzido do rgo do esmalte durante a amelognese.
O PCNA marcou especificamente reas enoveladas e
cordes perifricos do TOA, indicando serem estes os
responsveis pelo seu crescimento. As clulas tumorais
epiteliais do TOA marcaram negativamente para o P53,
enfatizando a natureza no agressiva do tumor. Por fim,
os autores sugeriram que o TOA possui natureza
hamartomatosa e histognese a partir do epitlio
reduzido do rgo do esmalte
6
.
Para Sempere et al.
4
o crescimento lento do TOA, o
carter benigno e a baixa tendncia recidiva esto
claramente relacionados baixa proliferao celular, visto
que apenas 2-3% dos componentes do tumor
demonstraram reatividade para o Ki67.
TUMOR ODONTOGNICO QUERATOCSTICO
O Tumor Odontognico Queratocstico (TOQ),
tradicionalmente conhecido como Queratocisto
odontognico, foi recentemente renomeado para
enfatizar a sua natureza neoplsica, agressiva e a alta
taxa de recorrncia
1
. Esse tumor odontognico tende a
recorrer aps enucleao e, se sua ocorrncia estiver
associada com a sndrome do carcinoma nevoide
basocelular, a chance de recorrncia comumente alta
7
.
Clinicamente so leses assintomticas, com
crescimento lento e infiltrativo, com nenhum ou pouco
aumento de volume. Devido sua maior frequncia em
regio posterior da mandbula associada com terceiro
molar incluso, as leses pequenas podem ser confundidas
com cistos dentgeros
7
.
Esses tumores mostram grande potencial proliferativo
e maiores reaes apoptticas do que o cisto dentgero.
Contudo, no foram encontradas diferenas significantes
em relao atividade proliferativa ou apoptose entre o
tumor odontognico queratocstico associado ou no a
dentes impactados, ou entre as variantes unilocular e
multilocular. possvel que a principal razo que
justifique o comportamento biolgico agressivo ou a
recorrncia do queratocstico multilocular seja
principalmente a remoo incompleta ou outros fatores
contribuintes durante o ato cirrgico do que o seu
crescimento intrnseco ou apoptose
8
.
Os aspectos morfolgicos do TOQ incluem a
formao de uma cavidade cstica revestida por epitlio
estratificado escamoso e paraqueratinizado. Em geral,
caracteriza-se por ser um epitlio de poucos estratos,
com clulas basais em paliada, hipercromticas, com
formato colunar ou cuboide, que forma um limite ntido
com o tecido conjuntivo. A presena de microcistos na
cpsula comum e apontada como possvel causa para
sua frequente recorrncia
8
. Apesar da estrutura epitelial
apresentada, raramente mostra desenvolvimento de
displasias epiteliais e/ou transformao em carcinoma
de clulas escamosas
1
.
Slootweg (1995)
9
observou uma concordncia
significativa entre a intensidade de marcao da P53 e
o nmero de clulas Ki67 positivas, relacionando assim
a hiperexpresso da protena P53 com a capacidade
proliferativa dos tumores odontognicos queratocsticos.
Um alto percentual de clulas P53 positivas (84,6%) foi
documentado em seu trabalho.
Kolar et al. (2006)
10
analisaram a utilidade em detectar
marcadores importantes de proliferao e apoptose para
avaliao do potencial biolgico do TOQ. Relataram
que, na sndrome do carcinoma basocelular, os TOQs
foram caracterizados pela alta expresso de BCL-2, p27
kipl
,
c-erb-2, assim como marcao da atividade proliferativa
pelo Ki67 na camada basal do epitlio, alm de menor
resposta inflamatria em comparao com os TOQs
espordicos. Cistos dentgeros, radiculares e cistos
odontognicos no especficos diferiram de ambos os
TOQs espordicos e associados sndrome, com relao
ao espectro de agressividade, apoptose e/ou expresses
proteicas relacionadas ao ciclo celular na camada de
clulas basais e menor proliferao na camada
suprabasal. Concluram que os TOQs relacionados
sndrome tm uma diferena imunofenotpica dos TOQs
espordicos e ambos distinguem-se dos dentgeros,
radiculares e no especficos. Esses achados confirmaram
que o potencial biolgico dessas leses e os resultados
178
das anlises imuno-histoqumicas tm implicaes no
diagnstico e prognstico do TOQ.
Mutaes no gene PTCH tm sido encontradas no TOQ,
principalmente naqueles de pacientes portadores da sndrome
do carcinoma nevoide basocelular. Barreto et al. (2002)
11
investigaram 68 leses odontognicas atravs de imuno-
histoqumica e sua expresso foi comparada quelas de
carcinomas de clulas basais. Todas as leses
odontognicas (cistos radiculares, TOQs, cisto
odontognico glandular, cistos dentgeros, mixomas
odontognicos), incluindo dois TOQs de pacientes com
a sndrome, foram positivas para o PTCH; porm, foi
notado que houve ausncia de expresso na maioria dos
carcinomas de clulas basais. Os autores sugerem que
os tumores odontognicos queratocsticos se originam
de mutaes heterozigticas do gene PTCH.
TUMOR ODONTOGNICO EPITELIAL CALCIFICANTE (TUMOR DE
PINDBORG)
O tumor odontognico epitelial calcificante (TOEC)
um tumor benigno raro, de comportamento local
agressivo, que representa menos de 1% de todos os
tumores odontognicos. tambm conhecido como
Tumor de Pindborg e localiza-se exclusivamente nos
ossos maxilares
2
, podendo ter localizao extrassea ou
intrassea, sendo esta ltima mais frequente. Os casos
presentes no tecido gengival so menos agressivos do
que os intrasseos
7
.
O TOEC cresce dentro do espao trabeculado do
osso maxilar adjacente, causando expanso da cortical
ssea; sem que haja encapsulao
7
. Ao exame
radiogrfico, mostra rea radioluscente unilocular ou
multilocular, contendo massas radiopacas que aumentam
de tamanho e radiopacidade com o tempo
12
.
O prognstico para a maioria dos casos de TOEC
considerado bom, com pequenas taxas de recidivas e
baixssimas chances de transformao maligna. H
relatos de TOEC com comportamento mais agressivo,
onde foi verificada tumefao dolorosa, com rpido
crescimento da massa tumoral, ruptura da cortical,
compresso do nervo alveolar inferior e infeco
secundria
12
. Nesses casos, a abordagem teraputica
mais recomendada a extensa resseco, a fim de
diminuir a chance de recorrncia.
As caractersticas histopatolgicas do TOEC incluem
proliferao de clulas epiteliais polidricas em ilhotas
e lenis dispersos em estroma abundante e eosinoflico.
As clulas neoplsicas apresentam bordas citoplasmticas
bem definidas, pontes intercelulares evidentes e ncleos
frequentemente pleomrficos, apesar de exibirem raras
mitoses. Em casos de transformao maligna, as mitoses
so frequentes. As clulas tumorais produzem material:
amiloide, homogneo e eosinoflico, que pode tornar-
se calcificado na forma de anis concntricos
3
.
A verdadeira natureza do material amiloide ainda
incerta. Existem teorias que sugerem o desenvolvimento
TOEC a partir do epitlio reduzido do rgo do esmalte
de um dente impactado
3
. Devido s caractersticas
apresentadas pelos casos de TOECs intrasseos ou de
localizao perifrica, torna-se evidente que outras
fontes, alm do epitlio reduzido do rgo do esmalte,
devem ser consideradas quando se discute a histognese
da leso. A localizao perifrica, estranhamente, sugere
a possibilidade de que o tumor se origine de restos da
lmina dentria ou de clulas basais do epitlio oral
7
.
Cheng et al. (2002)
13
descreveram um caso atpico
de TOEC, com caractersticas de malignidade como
invaso vascular, invaso do tecido sseo com perfurao
da cortical ssea da mandbula, alm de atividade
mittica significante, figuras mitticas atpicas e
aumento do ndice de proliferao celular. A atividade
de proliferao foi demonstrada atravs da marcao
pelo Ki67, a qual mostrou expresso cinco vezes mais
forte do que nos TOECs tpicos.
Kawano et al. (2007)
14
publicaram o primeiro caso
de TOEC maligno com metstase pulmonar, aps
recorrncias locais repetidas. A recorrncia local do
tumor mostrou caractersticas de malignidade, como o
aumento da celularidade, pleomorfismo nuclear, figuras
mitticas frequentes e invaso vascular pelas clulas
tumorais, alm da atividade proliferativa intensa
mostrada pela expresso do Ki67. A anlise imuno-
histoqumica mostrou maior proliferao para as leses
recorrentes e metastticas, sugerindo que a leso original
sofreu transformao maligna progressiva. Em adio,
observou-se ainda uma menor produo de material
amiloide pelas clulas tumorais das leses recorrentes e
metastticas. Esse fato, provavelmente, indica uma
menor capacidade das clulas malignas em secretar a
matriz do esmalte, o qual comprova as alteraes
biolgicas sofridas pelas clulas do tumor.
Tem sido recomendada, como tratamento para os
TOECs, a enucleao com margem macroscpica de
tecido normal. Entretanto, Kawano et al. (2007)
14
recomendam um tratamento mais agressivo, como a
resseco do lado afetado, para as leses recorrentes. Alm
disso, a associao da quimioterapia ou radioterapia pode
ser indicada para os casos que mostram crescimento
infiltrativo para os tecidos circunvizinhos.
AMELOBLASTOMA
O ameloblastoma se destaca pelo seu curso
localmente agressivo, o que o torna alvo de numerosas
investigaes. Apesar da natureza benigna dos
ameloblastomas, ele possui grande potencial de invaso
nos tecidos adjacentes e tendncia a recidivas.
Revista Brasileira de Cancerologia 2009; 55(2): 175-184
Henriques ACG, et al.
179
Corresponde a aproximadamente 1% de todos os cistos e
tumores odontognicos dos maxilares. A histognese da
leso pode dar-se a partir de remanescentes do rgo do
esmalte, do revestimento epitelial de um cisto odontognico,
das clulas da camada basal da mucosa oral
2,15
ou do epitlio
heterotpico de outras partes do corpo
16
.
Radiograficamente, eles mostram radioluscncia
unilocular ou multilocular, com margens denteadas,
caracteristicamente expansivas, podendo perfurar a
cortical ssea e invadir tecidos moles adjacentes. Perda
da lmina dura, reabsoro e eroso das razes dentrias,
e deslocamento de dentes tambm so relatados. Esse
comportamento pode ser explicado pelo crescimento
padro desses tumores, que caracteristicamente
infiltram-se nos espaos medulares da periferia do
tumor. Esse modo de crescimento tumoral propenso
a persistir, porque a atividade osteoblstica, mais
vigorosa do que a atividade osteoclstica, pode ser
induzida pelas clulas neoplsicas. O que pode
determinar as numerosas manchas sseas vistas
radiograficamente, que so atribuveis s imagens
radiogrficas de no reabsoro ou de recm formao
das trabculas sseas
16
.
Alm disso, o crescimento padro de infiltrao em
espaos medulares adjacentes e a falta de demarcao
por tecido conectivo fibroso poderiam estar
correlacionados com as margens indistinguveis do
ameloblastoma
17
.
Localiza-se com maior frequncia na regio posterior
da mandbula. Os tumores maxilares so mais
complicados do que os mandibulares, porque, embora
histopatologicamente idnticos, o tecido sseo mais
delicado e a proximidade com estruturas como a base
do crnio, o crebro e a rbita dificultam a correta
remoo do tumor, o que leva a maiores chances de
recidivas
16
.
O comportamento do ameloblastoma tende a ser
bastante agressivo nas recidivas, com maior potencial
de invaso e destruio ssea do que a leso primria
18
.
importante ressaltar tambm a capacidade do
ameloblastoma de desenvolver recidivas tardias. A forma
localmente agressiva e as formas recidivantes podem
ter aspectos semelhantes aos das neoplasias malignas,
devendo considerar o carcinoma mucoepidermoide
como diagnstico diferencial
18
.
A classificao mais recente da OMS para os tumores
odontognicos coloca o ameloblastoma dentro da
categoria de tumores odontognicos com nenhum
potencial indutivo sob o mesnquima. Entretanto, a
literatura revela casos incomuns de ameloblastomas que
mostram histologicamente potencial de induzir a
formao de tecido duro, desde osso, dentina ou
formao dentinoide; mas contestado pelos prprios
autores. Eles citam, como provvel explicao, a presena
de fragmento dentrio na regio da mandbula, que pode
ter sido levado regio por um tratamento endodntico
vigoroso. Outra explicao poderia ser atravs de
remanescentes de dentes decduos com reabsoro
incompleta
19
.
Entre os ameloblastomas, existem atualmente mais
detalhes referentes variedade unicstica, devido ao
manejo cirrgico e prognstico dessas leses. O
ameloblastoma unicstico uma variante distinta com
comportamento clnico menos agressivo do que o
ameloblastoma multicstico. O neoplasma
frequentemente indistinguvel radiograficamente dos
cistos no neoplsicos. Devido menor taxa de
recorrncia, mtodos conservadores, como: enucleao
e curetagem, tm sido recomendados para seu
tratamento. Estudos mostram que, quando a leso est
confinada dentro do osso, enucleao ou resseco
marginal frequentemente tm sucesso. Entretanto,
quando existir perfurao ssea, a resseco total dever
ser realizada
19
.
Com relao s caractersticas histopatolgicas, eles
podem exibir diversos arranjos, incluindo o tipo folicular,
plexiforme, acantomatoso, granular, basal e
desmoplsicos, cujas apresentaes podem aparecer
isoladamente ou combinadas em uma mesma leso
2
.
No detectada nenhuma correlao entre o padro
histolgico e o comportamento clnico do tumor. As
taxas de recidiva variam de acordo com a tcnica
cirrgica aplicada e o tipo clnico-radiogrfico.
Comumente, todos os subtipos histolgicos mostram
polarizao de clulas ao redor de ninhos proliferantes
em um padro similar aos ameloblastos do rgo do
esmalte. bem conhecido que os ameloblastomas de
clulas granulares exibindo diferenciao de clulas claras
so biologicamente mais agressivos do que os outros
ameloblastomas. Em anlise de 77 casos diagnosticados
como ameloblastomas, o tipo histolgico mais comum
foi o folicular com 64,9%, seguido pelo plexiforme
(13,0%). Somente um caso (1,3%) de ameloblastoma
unicstico foi visto. Combinaes de vrios tipos
histolgicos foram demonstradas em alguns casos
16
.
relatada na literatura uma possvel relao entre a
desregulao de genes relacionados com o
desenvolvimento normal dos dentes e a histognese do
ameloblastoma
17
. Esse fato aumenta o interesse dos
pesquisadores em investigar o envolvimento gentico
na patognese e progresso desse tumor.
Atravs da anlise imuno-histoqumica e
amplificao do DNA pela tcnica do PCR, foi
verificada a expresso do P53 e suas mutaes genticas
em ameloblastomas. Quatro casos de tumores
odontognicos epiteliais foram utilizados. Os autores
observaram nveis elevados de P53 em um caso de
Revista Brasileira de Cancerologia 2009; 55(2): 175-184
Tumores Odontognicos Epiteliais
180
ameloblastoma unicstico e em dois casos dos tipos
variados de ameloblastoma. Para Al-Salihi, Li, Azlina
(2006)
15
, a expresso elevada do P53 embora
desempenhe um papel importante, no o nico fator
envolvido na patognese desse tumor odontognico.
Poucos relatos tm verificado a expresso da protena
P53 em ameloblastoma. Dessa forma, no possvel
relacionar a regulao dessa protena no epitlio
odontognico com a histognese desse neoplasma.
Um estudo realizado por Slootweg (1995)
9
analisou
alteraes genticas do p53, MDM2, e p14
ARF
. Seus
achados demonstraram a elevao da expresso do gene
p53 em ameloblastomas benignos e malignos, sugerindo
que a alterao da cascata p53 - MDM2 - p14
ARF
est
envolvida na oncognese e na transformao maligna
do epitlio odontognico.
Barboza et al. (2005)
20
realizaram uma anlise
morfolgica de casos de ameloblastoma e identificaram
a presena de mais de um padro histolgico na mesma
leso. A expresso imuno-histoqumica do PCNA
revelou um ndice de marcao mais forte para o
ameloblastoma folicular, enquanto para a protena p53
o ndice de marcao mais forte foi detectado para o
tipo plexiforme. Contudo, a anlise estatstica no
identificou diferenas significantes entre os subtipos
histolgicos de ameloblastomas, no demonstrando
correlao direta com o comportamento clnico deles e
consequentemente com o prognstico dos casos.
Para avaliar o papel da protena quinase na oncognese
e citodiferenciao de tumores odontognicos, as
expresses do JNK fosforilado, p38 MAPK e ERK5 foram
analisadas em tumores ameloblsticos, como tambm em
germes dentais
21
. O nvel de expresso do p-JNK em
tumores ameloblsticos foi significantemente menor do
que em germes dentais; o nvel de expresso do p38 MAPK
em ameloblastomas foi significantemente maior do que
em germes dentais e tumores ameloblsticos malignos; a
imunorreatividade para p-ERK5 foi achada
predominantemente em clulas epiteliais e neoplsicas
prximas membrana basal em germes dentais e tumores
ameloblsticos, sendo sua expresso em tumores
ameloblsticos levemente mais alta do que em germes
dentais.
As concluses deste estudo sugerem que esses
marcadores contribuem para proliferao celular,
diferenciao ou apoptose em ambos tecidos
odontognicos, normal ou neoplsico.
Estudos recentes
22
tm revelado que as proteinases
degradantes da matriz extracelular e suas molculas
associadas contribuem para a invaso local dos tumores
odontognicos e esto envolvidas na progresso e
prognstico desses tumores. As expresses de uPA,
uPAR, PAI-I e maspin, em germes dentais e tumores
ameloblsticos, sugerem que interaes entre essas
molculas contribuem para degradao da matriz
extracelular e migrao celular durante o
desenvolvimento dental e progresso tumoral. A
expresso alterada dessas proteinases e suas molculas
associadas, nos tumores ameloblsticos, mostram um
possvel envolvimento na oncognese e no potencial
maligno do epitlio odontognico.
Gardner et al. (2005)
17
sugerem que necessrio
correlacionar o comportamento biolgico s
caractersticas histolgicas para se prever a agressividade
do ameloblastoma em um estgio inicial. Os autores
propem que tais caractersticas histolgicas devem
compreender: 1) alto ndice de proliferao enfatizado
pela alta atividade mittica, elevada expresso dos
antgenos de clulas nucleares e Ki67 elevada; 2) atipias
como pleomorfismo nuclear e hiperplasia basilar; 3)
hipercromatismo nuclear das clulas basais; e 4) outras
caractersticas de malignidade como invaso perineural
ou perivascular.
Os ameloblastomas raramente exibem um
comportamento maligno com o desenvolvimento de
metstases; mas, ocasionalmente, isso pode ocorrer
20
.
A terminologia para essas leses metastizantes tem sido
bastante controversa. Entretanto, esses tumores tm sido
classificados como ameloblastoma maligno ou carcinoma
ameloblstico
17
. um tumor agressivo, com um pobre
diagnstico; e os pacientes usualmente apresentam dor,
rpido crescimento tumoral e metstase pulmonar. So
frequentes as recorrncias aps resseco
20
.
O ameloblastoma maligno apresenta aparncia
histolgica benigna, mas sofre metstase. O termo
maligno se refere s metstases do ameloblastoma, pois,
quando h atipia epitelial, ele chamado de carcinoma
ameloblstico
7
. A frequncia de metstase tem sido de
4,5%, mas nem todos os casos relatados na literatura
tm confirmao histolgica. O local mais comum para
metstase o pulmo, mas outros locais tm sido citados:
ndulos linfticos cervicais, coluna vertebral, fgado,
diafragma, crebro, rbita, osso e pele. O mecanismo
de metstase a distncia permanece incerto, mas a
maioria provavelmente envolve uma combinao da via
hematognica e linftica. Hasim, Poon, Smith (2007)
23
apresentaram um caso de paciente portador de
ameloblastoma com metstase pulmonar bilateral que
ainda sobrevive 37 anos aps o diagnstico inicial das
leses pulmonares, apesar de a mdia de sobrevida ser
de apenas dois anos. Eles afirmam que mesmo com
todo conhecimento a respeito das caractersticas
patolgicas do ameloblastoma, esse comportamento,
como foi mostrado nesse relato de caso, demonstra que
ainda falta um entendimento completo da progresso
natural e regulao do crescimento desse tumor.
O carcinoma ameloblstico apresenta caractersticas
histolgicas do ameloblastoma combinadas com a atipia
Revista Brasileira de Cancerologia 2009; 55(2): 175-184
Henriques ACG, et al.
181
citonuclear. O tumor pode surgir como um novo caso
em que chamado de tipo primrio, ou originar-se de
um tumor ou cisto odontognico benigno pr-existente,
sendo chamado de secundrio. A perfurao da cortical
e extenso para o tecido mole adjacente diferencia o
carcinoma ameloblstico do ameloblastoma. So
descritas leses metastticas em pulmo e em ndulos
linfticos
7
.
TUMOR ODONTOGNICO ESCAMOSO
O Tumor Odontognico Escamoso (TOE) uma
leso rara com cerca de 50 casos relatados na literatura.
Tem ocorrncia intrassea benigna, localmente
infiltrativo, sendo composto por um epitlio escamoso
bem diferenciado dentro de um estroma fibroso
24
.
Provavelmente se desenvolve no ligamento
periodontal, acometendo mais frequentemente a
mandbula do que a maxila. Clinicamente podem ser
observadas bolsas profundas, dor e tumefao gengival,
assemelhando-se a uma periodontite do adulto, alm de
expanso ssea. Mas, o sinal predominante a
mobilidade do dente adjacente ao tumor
24
.
Radiograficamente vista uma radioluscncia
unilocular ou triangular entre as razes de dentes
adjacentes com margens festonadas e esclerticas
25
.
Entretanto, TOEs extensos podem mostrar um padro
multilocular. A variante perifrica pode produzir uma
pequena reabsoro do tecido sseo adjacente, a qual
resulta de uma presso da expanso tumoral e no da
infiltrao neoplsica
24
.
Histopatologicamente, composto de ilhas de
epitlio escamoso no queratinizado e bem diferenciado,
envolvido por tecido conjuntivo fibroso maduro, sem
evidncia de clulas colunares perifricas e ncleos em
paliadas. No h atipia celular e a invaso para o
interior do osso esponjoso pode estar presente. A
ausncia de atipia citonuclear exclui o diagnstico de
carcinoma de clulas escamosas bem diferenciado e a
ausncia de paliadas perifricas de clulas colunares
exclui o diagnstico de ameloblastoma, j que as ilhas
epiteliais do TOE se assemelham metaplasia escamosa
vista em ameloblastomas. A proliferao epitelial
intramural em cistos maxilares simula o tumor
odontognico escamoso. O tratamento consiste em
remoo cirrgica conservadora
7
.
O TOE demonstra ter uma tendncia muito pequena
para o comportamento clnico agressivo, e nenhuma
recorrncia tem sido registrada aps curetagem e
osteotomia perifrica
24
. Apenas um nico caso relatado
na literatura mostrou a associao do TOE com uma
variante maligna
26
.
Quando encontrado na maxila, a entidade se
comporta mais agressivamente do que na mandbula
25
.
Isso ocorre principalmente devido anatomia da rea e
natureza medular do osso
24
. Entretanto, essa no
uma caracterstica inerente do tumor. De fato, a leso
demonstra um comportamento localmente destrutivo,
embora, histologicamente, o tumor seja benigno
25
.
Kim, Mintz, Stevens (2007)
27
relataram dois nicos
casos em que o TOE causou completa eroso da cortical
lingual da mandbula, fato raro, pois, atualmente, a
perfurao do osso cortical tem acontecido somente na
maxila, onde o osso muito mais poroso e menos
resistente a eroso do que o osso da mandbula. Os autores
acreditam que a agressividade dessas leses esteja
relacionada ao seu comportamento histolgico. Nesses
dois casos, observou-se uma intensa proliferao
fibroblstica ao redor das ilhas epiteliais. Para esses
autores, provavelmente, o elevado ndice de atividade
mittica observado pode ser atribudo a fatores genticos.
O gene da ameloblastina, por exemplo, expressa uma
importante protena do ectomesnquima sinalizada
durante a odontognese. Mutaes nesse gene tm sido
encontradas no TOE, TOA e ameloblastomas. Novas
investigaes devem ser realizadas para verificar se a
mutao desse gene tem papel importante na gnese do
TOE
27
.
Sabe-se ainda que o gene da heparanase, que codifica
uma importante enzima na disseminao e invaso
celular, prevalente em ameloblastomas. Assim, acredita-
se que a produo dessa enzima possa contribuir para o
comportamento localmente invasivo dessas leses
28
. Para
Kim, Mintz, Stevens (2007)
27
, pesquisas com a
heparanase em outras leses localmente invasivas como
o TOE devem ser realizadas a fim de poder esclarecer
se influncias genticas adicionais esto relacionadas
agressividade do TOE.
DISCUSSO
De acordo com a literatura consultada, foi verificada
uma concordncia dos autores
4,7
com relao
sintomatologia e comportamento clnico dos tumores
odontognicos de origem epitelial. Na maioria das leses,
foi observado crescimento lento e infiltrativo com
ausncia de sintomatologia dolorosa, exceto o TOA que,
ao contrrio dos outros tumores epiteliais descritos,
caracteriza-se por ser no invasivo
5
. Raros casos de
TOECs mais agressivos foram descritos
3
, onde foi
relatada tumefao dolorosa, com rpido crescimento
da massa tumoral.
As entidades que regularmente apresentam
crescimento infiltrativo so o TOQ e o ameloblastoma.
O primeiro possui conhecido potencial localmente
destrutivo, e o ltimo caracteristicamente expansivo
com grande potencial de invaso dos tecidos adjacentes
17
.
Com relao ao aspecto imagenolgico, cada tumor
odontognico de origem epitelial descrito (TOQ,
Revista Brasileira de Cancerologia 2009; 55(2): 175-184
Tumores Odontognicos Epiteliais
182
Ameloblastoma, TOEC, TOE), com exceo do TOA,
pode mostrar radioluscncia unilocular ou multilocular,
sendo mais comum um ou outro padro dependendo
da leso. Por exemplo, O TOQ mostra comumente
radioluscncia unilocular ovoide ou arredondada, bem
demarcada com margens esclerticas distintas, no sendo
incomuns leses mandibulares multiloculares
7
. O
ameloblastoma apresenta radioluscncia unilocular ou
multilocular, com margens denteadas; no TOEC
visualiza-se uma imagem mista (radiolcida-radiopaca),
podendo ser unilocular ou multilocular; e no TOE
observa-se com maior frequncia o padro unilocular.
Nos casos em que o TOE extenso, pode-se observar
um padro multilocular.
Como j citado, o TOA mostra radiograficamente
alguns focos de calcificao no interior da regio
radioluscente que circunda a coroa do dente e com
padro apenas unilocular.
Dentre os tumores odontognicos de origem
epitelial, sabe-se que algumas dessas leses podem
produzir material calcificado de aspecto dentinoide,
cementoide, ou osteoide; e, mais raramente, matriz de
esmalte. Essa caracterstica j fez considerar-se o TOA
um tumor misto (com efeito indutivo no
ectomesnquima odontognico). Curiosamente,
Sivapathasundharam, Einstein (2007)
19
revelaram casos
incomuns de ameloblastomas que mostraram
histologicamente potencial de induzir a formao de
tecido duro como: osso, dentina ou formao dentinoide.
Entretanto, esses achados foram contestados pelos
prprios autores, que citam como provvel explicao
a presena de fragmento dentrio na regio da
mandbula, que pode ter sido levado regio por um
tratamento endodntico vigoroso. Outra explicao
plausvel seria pela existncia de remanescentes de dentes
decduos com reabsoro incompleta.
Outra caracterstica relevante no que diz respeito
aos tumores odontognicos epiteliais refere-se aos
aspectos macroscpicos das leses: se bem delimitados,
se encapsulados; pois as leses encapsuladas e bem
delimitadas favorecem o comportamento clnico
benigno, no invasivo e de excelente prognstico. o
caso, por exemplo, do TOA, leso frequentemente
envolvida por uma cpsula fibrosa espessa que facilita a
remoo e, consequentemente, resulta em menores taxas
de recidivas. Sabe-se ainda que a variedade unicstica
do ameloblastoma apresenta-se com curso menos
agressivo do que a variedade multicstica, devido
encapsulao da leso.
Por outro lado, o TOQ, apesar de apresentar um
revestimento capsular, fino e bastante frivel, logo
usualmente rompido durante o ato cirrgico, tornando
a remoo da leso difcil sem fragmenta-l
1
. Essa
caracterstica colabora para o comportamento clnico
agressivo da entidade, resultando em prognstico
reservado. O TOQ, com frequncia, ainda apresenta
microcistos tumorais na cpsula, que facilitam a
permanncia ou infiltrao de clulas neoplsicas no
hospedeiro
3
.
O aspecto macroscpico das demais leses mostra
massa tumoral que cresce usualmente sem presena de
cpsula e em ntima relao com os tecidos
circunjacentes. assim para a maioria dos TOECs,
TOEs e para quase a totalidade dos ameloblastomas
multicsticos
18
. Essas caractersticas implicam quase
sempre no fato da remoo cirrgica ser realizada com
margens de segurana, pois a recidiva por permanncia
de neoplasia nas circunjacncias iminente.
Apesar de as caractersticas radiogrficas serem de
fundamental importncia para auxiliar o diagnstico, a
anlise histopatolgica imperativa para esses tumores
odontognicos e todos apresentam, na maioria das vezes,
caractersticas peculiares que permitem seu diagnstico
com base na colorao de rotina (Hematoxilina e Eosina).
Indubitavelmente, so neoplasias oriundas do epitlio
odontognico, visto que marcadores imuno-
histoqumicos especficos para esse tipo de epitlio foram
usados inmeras vezes confirmando sua natureza
6
.
A origem odontognica aponta para o fato de essas
neoplasias serem exclusivas dos maxilares. No entanto,
foi identificada a publicao de alguns casos de
ameloblastomas, os quais foram encontrados em fmur
de humanos e denominados de adamantinomas
29
. Essa
localizao incomum induz discusses inevitveis sobre
a origem da neoplasia em si: se procedente de epitlio
odontognico heterotpico ou se de clula epitelial
totipotente com caractersticas ameloblsticas.
Quanto ao uso de marcadores tumorais, a maioria
utilizada no com finalidade diagnstica, mas para
procurar justificar o comportamento infiltrativo e as
caractersticas de crescimento e arranjo celular, ou
mesmo para tentar identificar a histognese ainda incerta
de certos tipos celulares que surgem no tumor. Os
marcadores P53, o KI-67, e o PCNA so fundamentais
por identificar as caractersticas proliferativas dessas
clulas neoplsicas em todos os tumores odontognicos.
Dentre os vrios marcadores utilizados pelos diversos
autores estudados, esses so os mais importantes porque
indicam a desregulao do ciclo celular e justificam a
alta taxa de proliferao desses neoplasmas. Slootweg
(1995)
9
mostrou, em seu estudo, a relao entre a
hiperexpresso da protena p53 com a capacidade
proliferativa dos tumores odontognicos queratocsticos,
aps verificar um alto percentual (84,6%) de clulas
positivas ao p53.
A marcao do p53, principalmente nos tumores
odontognicos queratocsticos, foi bastante expressiva,
demonstrando um forte indicativo de ocorrncia da
Revista Brasileira de Cancerologia 2009; 55(2): 175-184
Henriques ACG, et al.
183
mutao no gene p53, regulador da apoptose celular,
como foi observado no estudo de Slootweg (1995)
9
,
Kolar et al. (2006)
10
.
A identificao das metaloproteinases, protenas
degradantes da matriz extracelular, e suas molculas
associadas nos tumores odontognicos observadas por
Kumamoto, Ooya (2007)
22
justificam a capacidade
de invaso dessas clulas odontognicas neoplsica,
pois estas mantm as caractersticas embrionrias da
clula da lmina dentria que degrada a matriz
extracelular para facilitar seu crescimento adequado
dentro do osso maxilar.
A hiperexpresso das metaloproteinases nas
neoplasias odontognicas favorece a invaso local do
tumor e confirma o seu envolvimento na progresso e
prognstico dessas leses.
Quanto s metstases, estas no so esperadas para
os tumores benignos. A ocorrncia de metstase indica
que a leso maligna. Alm disso, as variantes malignas
so raras. provvel que exista alguma alterao gentica
no ameloblastoma metasttico, a qual no pode ser
visualizada por colorao rotineira do tumor primrio,
que justifique a sua malignidade e a capacidade de
metstase, visto que esses tumores so morfologicamente
iguais ao ameloblastoma convencional
7
. J o carcinoma
ameloblstico, diferente da variante anteriormente
citada, exibe claras atipias celulares, as quais podem ser
visualizadas na colorao de rotina de espcimes
coletados do tumor primrio.
Diante do exposto, no que concernem s
caractersticas radiogrficas, macroscpicas,
microscpicas e moleculares, fica claro que o
comportamento agressivo e a ocorrncia das altas taxas
de recidiva de alguns tumores odontognicos benignos
de origem epitelial relacionam-se diretamente
capacidade de proliferao e invaso das clulas epiteliais
odontognicas, conforme demonstrado atravs dos
estudos imuno-histoqumicos j realizados.
CONCLUSO
Com exceo do TOA, os tumores odontognicos
epiteliais tm comportamento agressivo, infiltrativo e
merecem ateno especial dos clnicos e cirurgies, pois
de fato algumas dessas leses tm o comportamento
clnico e biolgico incomuns. As modificaes realizadas
na nova classificao dos tumores odontognicos (OMS,
2005) foram de grande relevncia, visto que o TOQ foi
adequadamente enquadrado no grupo de TO de modo
a enfatizar a sua natureza neoplsica, agressiva e as altas
taxas de recorrncia. possvel que essa classificao
atual no seja definitiva, haja vista as aquisies de novas
tecnologias e novas descobertas cientficas que possam
esclarecer as indagaes ainda existentes sobre o
comportamento desses tumores.
Potencial Conflito de Interesses: Nada a Declarar
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Tumores Odontognicos Epiteliais
184
Abstract
Odontogenic tumors are a complex group of lesions with different biological behavior and histological types. Some
of these tumors are true neoplasms but they have a rare malignant behavior. The World Health Organization
(WHO) has recently revised and updated the odontogenic tumor classifications and nomenclature, which then
included new terminology and entities for this group. In this literature review, the authors emphasized the substantial
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