ANLISE ESTATSTICA DE SOBREVIVNCIA: UM

ESTUDO COM PACIENTES COM CNCER DE MAMA

Kelly Arajo Csar
1

Universidade Catlica de Braslia

Resumo

Este trabalho apresenta a anlise estatstica de sobrevivncia. Essa estima o risco de falha ou morte ao longo do
tempo, que gerado por meio da estimativa da funo de sobrevivncia. Pode-se definir os experimentos com
tempos de vida, que so variveis aleatrias representando os tempos desde o incio do experimento at a ocorrncia
de um evento de interesse. Utilizando tcnicas em Anlise de Sobrevivncia, foram realizadas anlises no-
paramtricas via Kaplan-Meier e Tabela de Vida para o estudo do tempo de vida de um grupo de pacientes com
cncer de mama, no perodo de 1929 a 1938 (Elisa, 1992).

Palavras-chave: anlise de sobrevivncia; mtodos no-paramtricos; funo de confiabilidade.

1. INTRODUO

A Anlise Estatstica de Sobrevivncia um mtodo estatstico usado para anlise de dados de
sobrevivncia derivados de estudos de laboratrios, ou seja, ela estuda, por exemplo, o tempo em
que um indivduo sobrevive a um determinado tratamento e o tempo de resposta a um dado
tratamento e por meio desta anlise, buscam novos produtos farmacuticos e tratamentos mais
adequados de acordo com cada situao.

Os mesmos mtodos so adequados para aplicaes na confiabilidade industrial, cincias sociais
e negcios, e neste caso leva o nome de Teoria da Confiabilidade.

Em todos os casos defini-se falha e consideram-se os tempos entre falhas. Falhas na
sobrevivncia pode ser morrer, recair, recuperar, etc, e na confiabilidade pode ser falha de itens
eletrnicos, um mau funcionamento especificado de um produto, entre outros. Os tempos entre
falhas so variveis aleatrias e por isso um dos objetivos dessa anlise estimar a funo de
distribuio de probabilidade deste varivel, chamada funo de sobrevivncia utilizando para
isto a Tabela de vida e o Estimador de Kaplan-Meier.

A Tabela de Vida consiste em dividir o eixo do tempo em certo nmero de intervalos, o que
facilita a realizao dos clculos quando h uma amostra grande. J o estimador de Kaplan-
Meier considera tantos intervalos quanto forem o nmero de falhas distintas, o que possibilita
maior preciso nos clculos.

Para a compreenso da aplicao, descrevemos primeiramente uma breve fundamentao terica
que ir dar alguns conceitos, explicaes e frmulas.


1
Licenciada do Curso de Matemtica da Universidade Catlica de Braslia
A aplicao apresenta dados reais sobre um grupo de pacientes com cncer nos seios (Elisa,
1992). Uma anlise de sobrevivncia foi realizada para responder o tempo mdio de vida desses
pacientes, a proporo de sobrevivncia em perodos especificados, a varincia dessas
estimativas, o nmero mdio de dias para o qual 10% tero morrido. Por ltimo foi comparado o
mtodo da tabela de vida com o estimador de Kaplan-Meier.

2. PRELIMINARES

A Anlise Estatstica de Sobrevivncia utiliza dados que envolvem tempo para um certo evento,
(como morrer, recair, recuperar), ou seja, ela estuda o tempo em que um indivduo sobrevive a
um determinado tratamento, o tempo de resposta a um dado tratamento, o tempo em que um
indivduo desenvolveu uma doena, etc. Podemos exemplificar, considerando a anlise da
sobrevivncia de pacientes infectados com um vrus letal, considerando que aps ser aplicado
uma determinada medicao e sabendo que o tempo de sobrevivncia est sendo registrado em
dias, o mtodo pode responder: Qual o nmero mdio de dias completados at a morte de um
indivduo? Qual a porcentagem de mortes esperada conferindo dois anos de medicao? Qual o
nmero de dias para o qual 10% dos indivduos tero morrido?

Por meio desta anlise possvel verificar e eficincia dos tratamentos, desenvolver novos
produtos farmacuticos, selecionar o tratamento mais adequado para cada situao, de acordo
com os resultados obtidos nas pesquisas.

O mtodo estatstico abordado no-paramtrico (no necessrio especificar a distribuio de
probabilidade), sendo estes, a Tabela de Vida e Estimador de Klapan-Meier.

Para uma melhor compreenso deste estudo, a seguir, temos uma breve fundamentao terica.

Definio 2.1. Anlise de Sobrevivncia (ou Teoria da Confiabilidade) um mtodo estatstico
usado para anlise de dados de sobrevivncia derivados de estudos de laboratrios (muitas vezes
com animais) ou de clnicas relacionadas a doenas agudas severas ou fatais.

Definio 2.2. Tempo de Sobrevivncia em geral, definido como o tempo de ocorrncia de um
dado evento. Este evento pode ser o desenvolvimento de uma doena, resposta a um tratamento,
uma recada, ou morte.
Tempos de Sobrevivncia so tambm referenciados como Dados de Sobrevivncia,
Observaes exatas ou ainda Observaes no Censuradas.

Definio 2.3. Falha ou morte a ocorrncia de um determinado evento, que pode ou no ser
pr-estabelecido no incio da pesquisa. Por exemplo, uma falha pode ser a morte de um ser em
estudo ou uma recada, mas tambm pode ser considerada como a melhora do quadro clnico do
paciente.

Definio 2.4. Dados Censurados ocorrem, quando alguns sujeitos em estudo no terminam o
evento de interesse, ou seja, falham at o fim do estudo ou tempo de anlise. Por exemplo,
alguns pacientes podem ainda estar vivos ou em remisso no final do perodo de estudo. Os
exatos tempos de sobrevivncia destes sujeitos no so conhecidos.

Estes dados so tambm chamados observaes censuradas ou tempos censurados.

Existem trs tipos de censuras:

A Censura Tipo I aquela, onde o teste ser terminado aps um perodo pr-estabelecido de
tempo. Neste caso o estudo iniciado com um nmero fixo de pessoas (ou quaisquer seres
vivos). O tempo de sobrevivncia (desde o incio do experimento at a falha) registrado, ou
seja, obtida uma observao exata ou no censurada. O tempo de sobrevivncia dos seres que
ainda no morreram at o trmino do estudo no ser conhecido, por isso registrado o perodo
mnimo observado, isto , a observao censurada.

A Censura Tipo II aquela, onde o teste ser terminado aps ter ocorrido a falha em um nmero
pr-estabelecido de seres sob teste. Trata-se de esperar at que uma parte pr-estabelecida dos
seres morra. Dos sobreviventes so ento extradas as observaes censuradas.

Na Censura Tipo III o perodo de estudo fixado e os seres entram no estudo em diferentes
tempos durante aquele perodo. Alguns podem morrer antes do fim do estudo e os tempos de
sobrevivncia exatos deles so conhecidos. Outros podem ser retirados antes do final do estudo e
assim, so perdidas as respostas. E ainda tem aqueles que podem estar vivos no final do estudo.

Para a perda de pacientes, tempos de sobrevivncia o mnimo desde a entrada deles at o
ltimo contato. E para aqueles ainda vivos, tempo de sobrevivncia o mnimo da entrada at o
final do estudo. Estes dois ltimos gneros constituem as observaes censuradas.

Observao: O sinal de + usado como notao de uma observao censurada. Exemplo, 19+,
isto quer dizer, que uma censura ocorre com 19 meses ou com 19 dias, etc.

Podemos perceber que o tempo de sobrevivncia est sujeito a variaes aleatrias, e como toda
varivel aleatria, possui uma distribuio. A distribuio do tempo de sobrevivncia
geralmente caracterizada por trs funes: (a) funo de sobrevivncia, (b) funo densidade de
probabilidade e (c) funo de risco.

Denotando a varivel aleatria tempo de sobrevivncia por T, temos:
1) Funo de Sobrevivncia (S(t) ou R(t)) definida como a probabilidade que um indivduo
sobreviva alm de t:
), ( 1 ) ( 1 ) ( ) ( t F t T P t T P t S = = > =
onde F(t) a funo de distribuio acumulada. Neste caso F(t) representa a probabilidade de
morte at o tempo t.

Temos que, S(0)=1 e 0 ) ( lim =

t S
t


Na prtica, se no existem observaes censuradas, a funo de sobrevivncia estimada da
seguinte forma:
pacientes de total nmero
t aps sobrevivem que pacientes de nmero
t S
_ _ _
_ _ _ _ _ _
) (

=

(proporo de sujeitos que sobreviveram aps t).

2) Funo Densidade de Probabilidade (f(t)) a probabilidade, de morte (ou falha) em um
pequeno intervalo por unidade de tempo.
.
) (
lim ) (
0
t
t
t T t P
t f
t
+ < <
=


Na prtica, se no existirem observaes censuradas a funo f(t) estimada por:

) int _ ( ) _ _ _ (
_ _ 0 _ _ int _ _ _ _ _ _
) (

ervalo o compriment pacientes de total nmero

t a de ervalo no morrem que pacientes de nmero
t f =

3) Funo de Risco (h(t)) a probabilidade que um indivduo morra em um intervalo muito curto
de tempo, dado que o indivduo sobreviveu at o incio do intervalo.
.
) (
lim ) (
0
t
t
t T t T t P
t h
t
+ <
=



Na prtica quando no existirem observaes censuradas, a funo h(t) estimada por:
= =
) int _ _ ).( _ _ _ _ _ _ (
_ _ _ _ int _ _ _ _ _ _
) (

ervalo do o compriment t at am sobreviver que pacientes de n

t em inicia que ervalo no morreram que pacientes de n
t h

t at am sobreviver que pacientes de nmero
ervalo no tempo de unidade por morrem que pacientes de nmero
_ _ _ _ _ _
int _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
=


3. ESTIMAO DA FUNO DE SOBREVIVNCIA NA PRESENA DE CENSURA

3.1- Tabela de Vida

A Tabela de Vida ou Mtodo Atuarial uma das mais antigas tcnicas estatsticas utilizadas para
estimar caractersticas associadas distribuio dos tempos de falha.

A construo de uma Tabela de Vida consiste em dividir o eixo do tempo em certo nmero de
intervalos. Para cada um dos intervalos estima-se para ) (
i
t q a probabilidade de um item falhar
no intervalo ) , [
1 i i
t t

.

2 / )) , [ _ _ ( _ _ _
) , [ int _ _ _ _
) (
1 1
1
i i i
i i
i
t t em censurado nmero t em risco sob nmero
t t ervalo no falhas de nmero
t q

=

Um ser est sob risco no tempo t se ainda no falhou ou no foi censurado at este tempo.

A explicao para a segunda parte do denominador, que seres para os quais a censura ocorreu
no intervalo ) , [
1 i i
t t

so tratados como se estivessem sob risco durante a metade do intervalo
considerado.

Observe que, dado que o ser no morreu at
1 i
t , a sua probabilidade de morrer no intervalo
) , [
1 1
t t
i

i
q , e conseqentemente a probabilidade de no morrer
i
q 1 .

Identificao dos itens da tabela:
O termo
j
t (medido em dias, semanas, meses, horas e etc) utilizado para identificar o tempo
percorrido desde o incio da observao, sendo que
0
t o tempo inicial da pesquisa e
n
t o
tempo final. O nmero de pacientes que esto sob risco denotado por
0
n , sendo este o nmero
total de pacientes no incio da pesquisa.

As falhas ou mortes do estudo de pesquisa so abordadas, por intervalo. Assim denotamos
0
d
como sendo o nmero de falhas ou mortes ocorridos no intervalo ). [
1 0
t t As censuras, tambm
so abordadas por intervalo e denotada por
j
c . Em relao a probabilidade de morte no perodo
de tempo, expresso como
j
q . E a proporo condicional de sobrevivncia denotada como
) (

j
t R .

Na Tabela 1, encontramos as estimativas da tabela de vida para o caso geral.

Tabela 1: Estimativas da Tabela de Vida
j
t (tempo)
j
n (risco)
j
d (falhas
ou mortes)
j
q -% (probabilidade de
morte no perodo de
tempo)
j
c -
censura
) (

j
t R -%
(proporo
condicional de
sobrevivncia)
0
t
1
t
0
n
0
d
0
0 0
0
) 2 (
q
c n
d
=


0
c
100
1
t
2
t
1 0 0 0
n c d n =

1
d
1
1 1
1
) 2 (
q
c n
d
=


1
c
0 0
100 r q =

1 n
t
n
t
n n n n
n c d n =
1 1 1

n
d
n
n n
n
q
c n
d
=
) 2 (

n
c
n n n
r q r =
1

O mtodo da Tabela de Vida normalmente utiliza poucos intervalos, e isso nos d uma
aproximao grosseira da verdadeira proporo condicional e da taxa de mortos/falhas. Uma
forma de minimizar este problema usar o Estimador de Klapan-Meier.

3.2- O Estimador de Kaplan-Meier

O Estimador de Kaplan-Meier na sua construo considera tantos intervalos de tempo, quanto
forem o nmero de falhas distintas. Ele definido da seguinte forma:

Suponha que existem n itens sob teste e ) ( n K falhas distintas nos tempos
k
t t t < < <
2 1

Ocasionalmente, pode ocorrer mais de uma falha no mesmo tempo, o que chamado de empate.
Desta forma, usamos a seguinte notao:


j
d : nmero de falhas no tempo
j
t ;

j
n : nmero de itens sob risco (no falhou e no foi censurado) em
j
t (exclusive).

O estimador de Kaplan-Meier de ) (

j
t R definido como:

) / ) ))...(( / ) )(( / ) (( ) (

0 0 0
2 2 2 1 1 1 t t t
n d n n d n n d n t R =

onde
0
t o maior tempo de falha menor que t.

Na Tabela 2, encontramos o estimador de Kaplan-Meier para o caso geral.

Tabela 2: Estimador de Kaplan-Meier
tj cj (censuras) dj (falhas ou mortes) nj (risco)
) (

j
t R (proporo condicional
de sobrevivncia)
0 0 0 n
0
100%
T1 c1 d1
1 1 0
0 n c n =

((n1-d1)/n1)=r1
T2 c2 d2
2 1 2 1
n d c n =

r1((n2-d2)/n2)=r2
.
.
.

.
.
.

.
.
.

.
.
.

.
.
.

tn cn dn
n n n n
n d c n =
) 1 ( ) 1 (

r(n-1)((nn-dn)/nn)=rn
Tanto os estimadores da tabela de vida quanto o de Kaplan-Meier, so sujeitos a variao
amostral e, ento, desejvel que tenhamos uma idia de sua preciso. Uma estimativa para a
varincia do estimador de Kaplan-Meier dada por:
))] ( / ( ... )) ( / ( )) ( / [( ) (

)) (

(
0 0 0 0
2 2 2 2 1 1 1 1
2
t t t t
d n n d d n n d d n n d t R t R Var + + + =
onde
0
t o maior tempo de falha menor que t . Esta expresso conhecida como frmula de
Greenwood.
Se a variao for pequena, mais preciso ser o clculo.
3- APLICAO

Os dados abaixo representam os tempos de sobrevivncia de um grupo de 121 pacientes com
cncer de mama obtidos de um grande hospital num perodo de 1929 a 1938. Os tempos de vida
so dados em meses e as observaes censuradas tm um sinal +. (Elisa, 1992).
0.3 0.3+ 4+ 5 5.6 6.2 6.3 6.6 6.8 7.4+ 7.5 8.4 8.4 10.3 11 11.8 12.2 12.3
13.5 14.4 14.4 14.8 15.5+ 15.7 16.2 16.3 16.5 16.8 17.2 17.3 17.5 17.9 19.8
20.4 20.9 21 21 21.1 23 23.4+ 23.6 24 24 27.9 28.2 29.1 30 31 31 32 35
35 37+ 37+ 37+ 38 38+ 38+ 39+ 39+ 40 40+ 40+ 41 41 41+ 42 43+ 43+
43+ 44 45+ 45+ 46+ 46+ 47+ 48 49+ 51 51 51+ 52 54 55+ 56 57+ 58+
59+ 60 60+ 60+ 61+ 62+ 65+ 65+ 67+ 67+ 68+ 69+ 78 80 83+ 88+ 89 90
93+ 96+ 103+ 105+ 109+ 109+ 111+ 115+ 117+ 125+ 126 127+ 129+ 129+
139+ 154+

Na Tabela 3, apresentamos a tabela de Kaplan-Meier, observando a mesma podemos estimar as
probabilidades de sobrevivncia em 1 e 5 anos. Considerando que um ms tem 30 dias.

Aplicando a frmula do estimador de Kaplan-Meier temos que, a estimativa de sobrevivncia em
t = 1 ano % 04 , 89 ) 8 , 11 (

) 12 (

= R R .
Realizando um clculo mais preciso, temos por interpolao que % 61 , 88 ) 12 (

= = R x . Tal
clculo foi obtido da seguinte forma:
12 2 , 12
88195 , 0
8 , 11 2 , 12
88195 , 0 89043 , 0

x


A estimativa de sobrevivncia em t = 5 anos % 01 , 45 ) 60 (

= R .
Isto significa que a probabilidade de um paciente sobreviver mais que um ano 88,61% e a
probabilidade de sobreviver mais que cinco anos 45,01%.

Aps um ano 13 pessoas tero falecido. E aps cinco anos 60 pessoas tero falecido.

Conferindo dois anos de medicao o nmero de mortes esperado de 38 pessoas.

O nmero de dias para o qual 10% dos pacientes tero morrido aproximadamente um ano.

A varincia relacionada a um e cinco anos relativamente pequena, sendo:

000822718 , 0 )) 8 . 11 (

( = R Var e a . 002484108 , 0 )) 60 (

( = R Var
O tempo mdio de vida dos pacientes em estudo, representado pela mediana, aproximadamente
51 meses.

Tabela 3: Estimativas de Kaplan-Meier para os dados em estudo
t
j
(meses)
j
c
(censuras)
j
d (falhas ou
mortes)
j
n (risco) R(t
j
)-% (proporo
condicional de
sobrevivncia)
0 0 0 121 100%
0,3 0 1 121 99,174%
5 3 1 118 98,333%
5,6 4 1 117 97,493%
6,2 5 1 116 96,652%
6,3 6 1 115 95,812%
6,6 7 1 114 94,971%
6,8 8 1 113 94,131%
7,5 10 1 111 93,283%
8,4 11 1 110 92,435%
8,4 12 1 109 91,587%
10,3 13 1 108 90,739%
11 14 1 107 89,891%
11,8 15 1 106 89,043%
12,2 16 1 105 88,195%
12,3 17 1 104 87,347%
13,5 18 1 103 86,499%
14,4 19 1 102 85,651%
14,4 20 1 101 84,803%
14,8 21 1 100 83,955%
15,7 23 1 98 83,098%
16,2 24 1 97 82,241%
16,3 25 1 96 81,384%
16,5 26 1 95 80,528%
16,8 27 1 94 79,671%
17,2 28 1 93 78,814%
17,3 29 1 92 77,958%
17,5 30 1 91 77,101%
17,9 31 1 90 76,244%
19,8 32 1 89 75,388%
20,4 33 1 88 74,531%
20,9 34 1 87 73,674%
21 35 1 86 72,818%
21 36 1 85 71,961%
21,1 37 1 84 71,104%
23 38 1 83 70,248%
23,6 40 1 81 69,380%
24 41 1 80 68,513%
24 42 1 79 67,646%
27,9 43 1 78 66,779%
28,2 44 1 77 65,911%
29,1 45 1 76 65,044%
30 46 1 75 64,177%
31 47 1 74 63,310%
31 48 1 73 62,442%
32 49 1 72 61,575%
35 50 1 71 60,708%
35 51 1 70 59,841%
38 55 1 66 58,934%
40 60 1 61 57,968%
41 63 1 58 56,968%
41 64 1 57 55,969%
42 66 1 55 54,951%
44 70 1 51 53,874%
48 76 1 45 52,677%
51 78 1 43 51,452%
51 79 1 42 50,227%
52 81 1 40 48,971%
54 82 1 39 47,715%
56 84 1 37 46,426%
60 88 1 33 45,019%
78 99 1 22 42,972%
80 100 1 21 40,926%
89 103 1 18 38,652%
90 104 1 17 36,379%
126 115 1 6 30,316%

Abaixo temos a representao grfica do Estimador de Kaplan-Meier.



Figura 1 Representao Grfica das Propores Condicionais de Sobrevivncia de um grupo
de 121 pacientes com cncer na mama obtidos de um grande hospital num perodo de 1929 a
1938 com relao s estimativas de Kaplan-Meier.

Na Tabela 4, apresentamos a tabela atuarial com intervalos de um ano, para esta aplicao.
A estimativa de sobrevivncia em t = 1 ano % 12 , 89 ) 12 (

= R e t = 5 anos % 18 , 46 ) 60 (

= R .
Isto significa, que a probabilidade de um paciente sobreviver mais que 1 ano 89,12% e a
probabilidade de sobreviver mais que cinco anos 46,18%.

Aps um ano 13 pessoas tero falecido. E aps cinco anos 60 pessoas tero falecido.

Conferindo dois anos de medicao o nmero de mortes esperado de 38 pessoas.

O nmero de dias para o qual 10% dos pacientes tero morrido aproximadamente um ano.

Realizando uma interpolao linear, temos que o tempo mdio de vida 54 meses, ou seja,
% 50 ) 54 (

= R . Tal clculo foi obtido encontrando a mediana da seguinte forma:

x

60
4618 , 0 5 , 0
48 60
4618 , 0 5388 , 0



Tabela 4: Estimativas da Tabela de Vida para os dados em estudo.









1







Abaixo temos a representao grfica da Tabela de Vida.

j
t - (ano)

j
n - (risco)
j
d -
(falhas
ou
mortes)
j
c -
(censuras)
j
q - (probabilidade
de morte no perodo
de tempo)
) (

j
t R
(proporo
condicional de
sobrevivncia)
0-12 121 13 3 0,109 100,00%
12-24 105 25 2 0,221 89,12%
24-36 80 11 0 0,138 69,41%
36-48 69 6 18 0,1 59,87%
48-60 45 6 6 0,143 53,88%
60-72 33 1 10 0,036 46,18%
72-84 22 2 1 0,093 44,53%
84-96 19 2 2 0,111 40,39%
96-108 15 0 3 0 35,90%
108-120 12 0 5 0 35,90%
120-132 7 1 4 0,2 35,90%
132-144 2 0 1 0 28,72%
>144 1 0 1 0 28,72%

Figura 2 Representao Grfica das Propores Condicionais de Sobrevivncia de um grupo
de 121 pacientes com cncer na mama obtidos de um grande hospital num perodo de 1929 a
1938 com relao s estimativas da tabela de Vida.

Comparando os estimadores de Kaplan-Meier com os estimadores da Tabela de Vida, pode-se
notar que no h muita diferena entre as probabilidades condicionais de sobrevivncia, sendo
assim, qualquer um dos mtodos poderia ser utilizado. Claro que, o mtodo da Tabela de Vida
mais rpido de ser obtido em relao aos clculos realizados no mtodo de Kaplan-Meier.

4. CONCLUSO

O objetivo bsico da anlise de sobrevivncia estimar o risco de falha ao longo do tempo, que
gerado por meio da estimativa da funo de sobrevivncia. Pode-se definir os experimentos com
tempos de vida cujas unidades tenham como varivel dependente os tempos, observados desde o
incio do experimento at a ocorrncia de um evento de interesse. Uma caracterstica presente
nestes tipos de estudos a presena de censuras, que a no observao do tempo de ocorrncia
do evento.

As estimativas podem ser obtidas a partir de mtodos no-paramtricos (que no supe nenhuma
distribuio associada).

Verificou-se atravs da Tabela de Vida e de Kaplan-Meier a anlise de sobrevivncia dos
pacientes com cncer na mama. Houve uma relativa diferena entre os resultados obtidos pelos
dois mtodos, ficando a cargo do pesquisador escolher o mtodo mais adequado de acordo com
os seus interesses.

Com esta pesquisa pude perceber que uma anlise estatstica dos tempos de vida de objetos ou
pessoas em estudo tem sido realizada em diversas reas do conhecimento, especialmente em
engenharia e cincias biomdicas.

Aps todo este processo de estudo-pesquisa, pude compreender os conceitos bsicos da anlise
de sobrevivncia, a estimao no paramtrica das funes de sobrevivncia e, com uma
aplicao, reforcei os conhecimentos adquiridos.

Desde j, concluo que o trabalho de grande valia, pois o mesmo contribui para o meu
crescimento profissional e pessoal. Uma sugesto para estudos futuros seria: fazer uma aplicao
comparando a anlise de sobrevivncia de um grupo de pacientes em relao idade, sexo e
tratamentos.

BIBLIOGRAFIA

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REFERNCIA BIBLIOGRFICA

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