TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA OSTEOARTROSE DO JOELHO

TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA OSTEOARTROSE DO JOELHO

Autores: Dra. Mrcia Ucha de Rezende, Dr. Riccardo Gomes Gobbi
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA OSTEOARTROSE DO JOELHO

Dra. Mrcia Ucha de Rezende

Dr. Riccardo Gomes Gobbi

Resumo

O tratamento clnico da osteartrite/artrose (OA) est sempre indicado e se baseia no auto-
cuidado feito pelo paciente e orientado pelo mdico. O uso de medicamentos complementar
s medidas de emagrecimento, ganho de fora, de propriocepo, de flexibilidade e de
amplitude de movimento.
Entre os medicamentos disponveis para o tratamento da OA h os que so essencialmente
analgsicos e que no interferem no curso da doena; bem como os anti-inflamatrios,
controversos por seus efeitos colaterais, e pelo seu papel na OA, porm com propriedades
analgsicas e anti-inflamatrias indicutveis; e por fim, a drogas modificadoras de estrutura, que
retardam a evoluo da OA. A medicaes ainda podem ser de uso tpico, intra-articular, oral e
injetvel (sistmico). As vrias apresentaes de cido hialurnico (AH) mostram o poder
analgsico da droga. H indcios de poder modificador de estrutura da cartilagem pelo AH. H
nvel de evidncia IA, para diacerena e para a glucosamina, de que retardam a evoluo da
OA. Mais tecnologia para diagnstico e controle de tratamento da OA, bem como mais estudos
multicntricos so necessrios para consolidar o poder do tratamento medicamentoso de
outras drogas.



Introduo

At algumas dcadas atrs, o tratamento da osteartrite ou artrose (OA) era limitado ao uso de
analgsicos simples, anti-inflamatrios, medidas fsicas (emagrecimento, reforo muscular e
modalidades fisioterpicas), infiltraes com corticides e nos casos refratrios e mais graves o
tratamento cirrgico.
O entendimento progressivo da fisiopatologia da artrose no joelho, a percepo de que o
processo no puramente mecnico e/ou de envelhecimento, e o esclarecimento das vias
inflamatrias envolvidas levaram aplicao clnica de vrios outros medicamentos.
Apesar da cura da artrose ainda estar fora do alcance da medicina, j se discute a existncia
de drogas modificadoras da doena, que tm a capacidade de alterar a evoluo da
degenerao articular, retardando sua progresso, podendo at torn-la assintomtica e deste
modo, evitando uma parcela dos procedimentos cirrgicos de salvao. Como muitos esperam
que, se a medicao for capaz de retardar a doena tambm a torne assintomtica, boa parte
dos estudos com as drogas modificadoras de estrutura so de curta durao e comparados a
drogas de ao rpida para analgesia. A OA uma doena de evoluo lenta. Alteraes
radiogrficas demoram trs anos para serem observadas/mensuradas. A prpria perda do
espao articular do joelho est mais relacionada extruso do menisco do que a perda de
cartilagem fmoro-tibial.
Ao longo dos anos, muitos aprenderam que se pode controlar a dor na OA sem se intervir no
processo da doena. E o oposto tambm ocorre. Pode-se intervir no processo da OA sem se
resolver toda a dor. A dor multifatorial e tambm relacionada ao grau de OA.
Marcadores de OA (no sangue e na urina) esto sendo pesquisados, exatamente para se ter
um controle se a artrose est em evoluo ou sob controle.
Nesta reviso, abordaremos medicamentos que so modificadores de estrutura na doena,
como tambm, medicamentos que esto relacionados a piora da OA, mas que tm efeito
analgsico e/ou anti-inflamatrio muito superior as drogas modificadoras de estrutura.

Fisiopatologia da OA

Apesar da OA ser uma doena de toda a articulao (cartilagem, ligamentos, sinvia e osso), a
leso inicial costuma ser na cartilagem articular. A OA tem um forte componente gentico e na
maioria das vezes tem a sobrecarga mecnica como um iniciador do processo de leso da
cartilagem, que acaba evoluindo para um ciclo vicioso inflamatrio, perpetuando a degradao
articular. Essa via inflamatria tem como agentes primrios a interleucina 1(IL-1) e o fator de
necrose tumoral (TNF) que induzem uma maior expresso de metalo-proteases e xido ntrico
(NO), os principais agentes catablicos produzidos pelos condrcitos em resposta leso,
alm de mais IL-1. O tratamento da artrose pode ter como alvo tanto a sobrecarga mecnica
que leva leso articular quanto o ciclo inflamatrio que perpetua esta leso, em um ou vrios
pontos desta cascata.
Para facilitar o estudo das opes medicamentosas utilizadas na artrose, costuma-se dividir as
drogas em dois grandes grupos: as drogas sintomticas de ao rpida e as de ao lenta,
estas, so as drogas modificadoras de estrutura (dentre elas h drogas analgsicas de ao
rpida e prolongada), que sero apresentadas a seguir. Deve ser sempre lembrado que a
terapia farmacolgica tem que ser vista como um complemento, nunca uma substituio,
terapia no medicamentosa. O objetivo primrio do tratamento conservador da OA o auto-
cuidado (emagrecimento e controle motor)1.





DROGAS SINTOMTICAS DE AO RPIDA

Analgsicos

Analgsicos simples como o paracetamol e o dipirona so largamente utilizados no alvio dos
sintomas da artrose, muitas vezes inclusive sem recomendao mdica como auto
medicao1.
Apesar de serem opes lgicas como primeira linha no tratamento de qualquer patologia que
cause dor, no trazem benefcios a longo prazo para a doena, dando apenas um alvio
durante a ao da droga. Apesar disso, so drogas de baixo custo, seguras e bastante eficazes
principalmente nos estgios iniciais da doena. Alguns estudos mostram que o paracetamol
to eficaz quanto ibuprofeno2,3 mas essa eficcia no comprovada em relao a outros
AINHs como o diclofenaco por exemplo4,5. A dose de paracetamol no deve exceder 4g/dia
pelo risco de toxicidade1.
Outras drogas analgsicas utilizadas so os derivados de opiides. Com eficcia comprovada
no controle da dor na artrose6, deve-se evitar seu uso crnico pela maior freqncia de efeitos
adversos. Do mesmo modo, no trazem benefcios a longo prazo na evoluo da doena.
Capsaicina uma pimenta preparada para uso tpico. Libera substncia P, analgesiando o
local aplicado. Deve-se tomar cuidado para no entrar em contato com mucosas. Mas uma
forma simples de analgesia local sem sobrecarga renal ou heptica. Tambm no tem ao
estrutural sobre a doena7,8.

Anti-inflamatrios No Hormonais (AINHs)

Os AINHs so drogas muito utilizadas. Esta classe de drogas tem como ao principal pela
diminuio da sntese de prostaglandinas por inibir a enzima ciclooxigenase (COX). Sua
isoforma COX-1 est presente em vrios tecidos (no estmago, rim) participando de seu
funcionamento normal. A COX-2, apesar de tambm encontrada em tecidos normais,
induzida em reas de inflamao e leso tecidual. Uma inibio seletiva da COX-2 leva a um
controle mais especfico dos processos inflamatrios sem os efeitos colaterais causados pela
inibio da COX-1.
Quando comparados analgsicos simples, os AINHs no tm evidncia cientfica consistente
de superioridade. Alguns estudos no mostram diferenas entre grupos analgsico simples e
AINHs2,9,10(sugerindo que a eficcia dos AINHs est em seu efeito analgsico e no no anti-
inflamatrio). Alguns estudos mais recentes mostram vantagens do AINHs sobre o
paracetamol4,5,11. Grupos especficos de pacientes podem se beneficiar mais do uso de
AINHs, como os casos com derrame e sinovite (com componente inflamatrio mais
evidente)12.
Apesar das evidncias no serem conclusivas, seu uso consagrado na prtica clnica e
largamente utilizado a curto e mdio prazo no controle dos sintomas. recomendao da
OARSI (Osteoarthritis Research Interantional), e do ACR (American College of Reumatology) o
uso de anti-inflamtrios na menor dose possvel pelo menor tempo possvel1,8.
O uso dos AINHs inibidores seletivos da COX-2 ainda deve ser feito com cautela. Apesar de
estudos mostrarem eficcia similar dos AINHs no seletivos com melhor perfil de
tolerabilidade13,14, muito se debate a respeito do risco cardiovascular. O grupo mais seguro
para seu uso o de pacientes jovens, que no toleram AINHs no seletivos ou com histria de
irritao gstrica. Devem ser evitados em pacientes hipertensos, com histria de doena
cardaca ou renal e nos pacientes mais velhos, principalmente o uso crnico. Assim que o
alvio dos sintomas for obtido, deve ser tentada a retirada dos AINHs e substituio por outras
medidas8.
Anti-inflamatrios tpicos tambm podem ser utilizados com o objetivo de alvio sintomtico
sem maiores dos efeitos sistmicos.

Corticides Sistmicos

Longe se serem drogas de eleio, so drogas utilizadas para alvio sintomtico de sinovites e
poliartrites. So drogas de ao rpida, porm com efeitos sistmicos indesejveis em
pacientes idosos, hipertensos, diabticos. Seu uso de exceo. Drogas esteridais diminuem
o ganho de massa muscular (um dos objetivos do tratamento da OA) de forma mais potente do
que AINHs. Tambm no melhoram a evoluo da OA15,16.

Corticides Injetveis

Consiste em opo teraputica de baixo custo e fcil aplicao. A triamcinolona o corticide
de ao mais prolongada no joelho com uma meia vida de vrias semanas no joelho17.
Evidncias mostram sua eficcia no alvio dos sintomas em at 24 semanas8. No h estudos
definindo bem sua eficcia e segurana a longo prazo.
As complicaes possveis na infiltrao so infeco19 (extremamente rara, de 0,01 a 0,05%)
e uma crise inflamatria no joelho que pode ocorrer nas primeiras horas em at 2-5% dos
casos causada por reao aos cristais do corticide, sendo auto limitada resolvendo em 1-3
dias20. Deve-se tambm evitar infiltrar o subcutneo por risco de descolorir a pele.
O efeito do corticide na cartilagem tanto de inibir os processos catablicos quanto os
anablicos, mas ainda no estabelecido qual deles predomina em humanos. Por existir o
risco de efeitos prejudiciais na cartilagem, a maioria dos autores no recomenda repetir a
infiltrao em menos de 4-6 semanas. Depois desta degunda infiltrao, se recomenda a
espera de 6 meses para outra injeo intra-ariticular. Como o alvio da dor pode levar a uma
sobrecarga articular por aumentar o nvel de atividade do paciente, causando assim mais leso
da cartilagem, alguns autores recomendam um perodo de repouso aps a infiltrao21,22.
Em resumo, os corticides podem ser considerados como medida eficaz para abortar
agudizaes da artrose, porm seu uso crnico deve ser cuidadoso. Um perodo de repouso
aps a infiltrao parece ser recomendvel.

DROGAS SINTOMTICAS DE AO LENTA

Dentro deste grupo esto as medicaes que agem mais especificamente no processo
patolgico da artrose, tendo em teoria a capacidade de modificadoras da doena (prevenindo,
retardando, revertendo ou estabilizando a alterao da estrutura articular). Existem evidncias
que sugerem que algumas destas drogas sejam modificadoras da estrutura.

cido Hialurnico

O lquido sinovial na osteoartrose (OA) apresenta reduo na sua viscoelasticidade23,24. Para
a lubrificao e proteo das clulas e tecidos articulares, uma alta viscoelasticidade
fundamental. Deste modo, uma das causas da dor e diminuio da mobilidade articular pode
ser a diminuio do efeito protetor deste meio viscoelstico nos receptores dolorosos do tecido
sinovial25. A viscossuplementao uma teraputica relativamente nova que age diretamente
numa das causas da dor e rigidez na OA substituindo o meio sinovial de baixa
viscoelasticidade por uma soluo de cido hialurnico de alta viscoelasticidade26,27,28.
Existem no mercado vrios preparados de cido hialurnico e as suas diferentes propriedades
reolgicas so dependentes basicamente de seus pesos moleculares29. Com um peso
molecular de 6x106 Daltons (Da), as propriedades viscoelsticas do Hylan G-F 20 so similares
s do lquido sinovial de adultos jovens saudveis30, sendo que 3 injees semanais so
comprovadamente seguras e superior em eficcia em relao ao placebo (infiltrao com
soluo salina ou artrocentese)31,32,33 com analgesia de at 6 meses. Com um peso
molecular de 500-730 kDa, as propriedades viscoelsticas do hialuronato de sdio (Na-HA) so
menores do que a do lquido sinovial normal, porm se mostraram viscoindutores (isto ,
induzem a produo de cido hialurnico de maior peso molecular pela sinvia)34. Os
resultados destes preparados com menor peso molecular em comparao com injeo de
soluo salina ou artrocentese apresentam resultados variveis, ora com diferena estatstica,
ora sem diferena35,36,37,38.
Estudos comparando o preparado de alto peso molecular (Hylan G-F 20) com outros de baixo
peso foram publicados nos ltimos anos com resultados variveis. Alguns no mostraram
diferena estatstica39, enquanto outros mostraram maior eficcia do composto com alto peso
molecular40,41,42 e outros maior eficcia do composto de baixo peso molecular43,44,45. Um
outro estudo ainda mostrou similaridade entre o tratamento com cido hialurnico e o
tratamento apenas com medidas fsicas/fisioterapia42.
Uma meta anlise recente46 mostrou que o uso do cido hialurnico tem efeito pequeno
quando comparado com o placebo intra-articular e que os compostos com alto peso molecular
tendem a apresentar melhores resultados (de analgesia rpida e prolongada na OA).
O cido hialurnico pode ter efeito modificador de estrutura. Um estudo randomizado47 em que
os pacientes eram submetidos a artroscopia do joelho no incio e no final do tratamento de 1
ano com 4 sries de 3 infiltraes semanais de cido hialurnico (6a8x105), mostrou menos
deteriorao da cartilagem e mais organelas de sntese na cartilagem tratada com cido
hialurnico dos que na cartilagem injetada com soluo salina. Um estudo prospectivo,
randomizado e cego no mostrou diferena radiolgica entre o grupo placebo e o da
medicao em 1 ano, apesar de o tempo ser muito curto para se avaliar diferenas radiolgicas
num mtodo de tratamento de artrose, foi observado que separando apenas o grupo de
pacientes com maior espao articular (artrose menos severa, onde se tem mais condrcitos
para receberem a influncia, ou no, do medicamento), o cido hialurnico mostrou resultado
significativamente melhor48.
Complicaes possveis so infeco (risco similar injeo de corticide) e uma reao
inflamatria local que ocorre em at 3% dos casos49 com sintomas durando at 3 semanas.
Existem evidncias do bom e prolongado efeito analgsico do cido hialurnico, e de que
quanto maior seu peso molecular, maior seu poder analgsico. Qual o peso molecular que
melhor preservaria a cartilagem articular, no se sabe ao certo. Alguns estudos em animais
tendem a sugerir que o peso molecular entre 0.6 e 1.0x106 Da seria melhor estimulador da
produo de componentes da matriz, que poderia ser parcialmente explicado porque o peso
molecular menor penetraria a matriz extracelular mais facilmente, maximizando sua
concentrao e, tambm, facilitando sua interao com as clulas alvo da sinvia. Entretanto,
h evidncias de que a ligao das molculas de cido hialurnico com os receptores celulares
dependente do peso molecular34. H estudos que mostram que tambm o alto peso
molecular estimula as organelas de sntese50. E esta observao de qual o peso molecular
que melhor protegeria a cartilagem articular em animais ainda no se comprovou em
humanos34.
H preparados que so extrados da crista do galo, ento, pacientes alrgicos a produtos de
ave, no devem ser injetados com tais preparaes. H cido hialurnico produzidos por
fermentao, que tm menor peso molecular, porm no possuem os problemas de alergenos
ou de ligaes cruzadas entre molculas de cido hialurnico que podem levar a sinovite
durante o processo de quebra destas ligaes cruzadas.
O cido hialurnico no deve ser injetado em joelhos com sinovite. A sinovite dever ser tratada
primeiramente, ou puncionada e junto com a primeira ampola de cido hialurnico, pode-se
injetar 1 ml de triamcinolona51.

Diacerena

Atua principalmente pela inibio dos efeitos da IL-1 (esta degrada a proteina inibidora do fator
nuclear kappa beta, que leva a transcrio de xido ntrico, IL-1, TGF e metaloproteinases
52,53,54,55 e tambm tem propriedades anablicas estimulando a produo de TGF-B e
proteglicanos, colgeno e cido hialurnico56,57,58.
Alm de eficaz no alvio sintomtico da artrose, foi comprovado em estudo de longo prazo (3
anos), multicntrico e prospectivo, a ao modificadora da doena pela menor diminuio do
espao articular em relao ao placebo, isto , nvel de evidncia IA de que uma droga
modificadora da doena osteartrtica, rettardando a evoluo da OA59.
A dosagem recomendada de 100mg/dia60; ateno deve ser dada ao possvel efeito
colateral de alterar o peristaltismo intestinal. Pode ser administrada a pacientes com
insuficincia renal e cardaca59,60.

Glucosamina

A glucosamina participa da sntese das glicosaminoglicanas (GAGs), proteoglicanas e
hialuronato da cartilagem articular, apesar do mecanismo exato ainda no estar elucidado61.
Alm de funcionar como substrato, age diretamente no condrcito estimulando a sntese de
proteoglicanas e inibindo a de metaloproteases. Inibe os efeitos da IL-1 sobre o fator nuclear
kappa beta dentro do condrcito, tambm inibindo a produo de xido ntrico, mais IL-1, e
TGF. Tem ao sobre o osteoclasto e sobre a sinvia62.
Metanlises recentes mostraram que a droga tem eficcia superior ao placebo, tendo alm da
melhora sintomtica, um efeito de diminuir o estreitamento articular61,62,63,64,65. H trs
tipos de glucosamina no mercardo. A glucosamina hidroclordrica (HCl - retirada da casca de
carangueijo), a glucosamina sulfatada (retirada da casca de camares de guas profundas) e a
glucosamina sinttica (sulfatada). H nivel de evidncia IA de que a glucosamina sinttica
retarda a evoluo da OA (uso contnuo por 3 anos) 66 e este efeito se mantm mesmo aps a
suspenso do uso da droga por 5 anos67. Sua posologia simples. Dose de 1500mg dirias.
No caso da glucosamina sinttica, esta dose leva a uma concentrao de 10Mol no sangue e
lquido sinovial (mnima dose teraputica da glucosamina). A glucosamina hidroclordrica, dada
na dose de 500 mg trs vezes ao dia chega numca concentrao de 3 Mol no lquido sinovial
(menor do que a dose teraputica) 68,69.

Condroitina

O sulfato de condroitina uma GAG encontrada em vrios tecidos humanos, inclusive na
cartilagem hialina. Estudos mostram alm de estimulao direta na cartilagem, inibio da IL-1
e metaloproteases70,71.
A Condroitina uma molcula grande que quebrada ao ser absorvida pelo intestino. Na sua
formao, h glucosamina.
Metanlises recentes mostraram que a droga tem eficcia superior ao placebo, com efeito
predominante no alvio dos sintomas, sem o efeito de diminuir o estreitamento articular da
glucosamina61,63,64,65,72.
A dose recomendada a de 1200mg/dia.

Associao Glucosamina e Condroitina

A associao das drogas, por agirem em vias diferentes tendo efeitos complementares, seria
melhor do que o uso isolado, e a dosagem usual de 1500mg de glucosamina e 1200mg de
condroitina em dose nica diria ou dividida dependendo da apresentao comercial.
Apresentam boa tolerabilidade ao uso prolongado, com poucos efeitos colaterais.
O estudo GAIT (Glucosamine HCl/chondroitin Arthritis Intervention Trial), multicntrico, duplo
cego, randomizado, controlado com grupo placebo e grupo celecoxibe (AINH inibidor seletivo
da COX-2) foi publicado recentemente73. Foram includos 1583 pacientes e os resultados aps
24 semanas mostraram que no grupo geral a associao das drogas, do ponto de vista de
analgesia no foi superior ao placebo, enquanto o celecoxibe foi. Separando-se apenas os
pacientes com dor moderada ou severa, houve diferena estatstica em relao ao grupo
placebo, sugerindo um maior benefcio nesse grupo de pacientes.

Insaponificveis do Abacate e Soja

So comprovadamente inibidores de IL-1, IL-6, IL-8 e metaloproteases in vitro74 e
estimuladores do condrcito in vitro75.
Um artigo de reviso de 4 estudos clnicos randomizados, duplo cegos e controlados por grupo
placebo mostrou melhora dos sintomas em 3 deles, porm o nico destes estudos que era de
longa durao mostrou resultados negativos para artrose de quadril mas positivos para OA de
joelho76. Numa meta-anlise recente (2008) de estudos controlados com insaponificveis de
soje e de abacate, mostrou que seu uso reduz a dor, reduz a ingesta de analgsicos e melhora
a funo de pacientes com OA de joelhos77. Apesar disso, ainda no est esclarecida a
capacidade dessa droga de prevenir a perda do espao articular na artrose. Um estudo
prospectivo randomizado avaliando o espao articular do quadril aps uso da medicao
mostrou resultado significativo apenas no subgrupo com artrose avanada, no sendo
significativo na populao estudada como um todo78.
Com dosagem de 300mg/dia, o consenso brasileiro de OA (OARSI) indica o uso de piascledine
para o tratamento da OA.

Cloroquina

Apresenta efeito de supresso da produo de NO induzida por IL-179.
Sua eficcia clnica no tratamento da artrose no estabelecida, porm parece ser til
principalmente nas formas inflamatrias e erosivas da artrose. No Brasil, h consenso de
indicao (OARSI) da cloroquina com forma de tratamento da OA.

Outras drogas

Muitas outras substncias, de origem natural ou no, vm sendo estudadas por um suposto
efeito anti artrsico. Estudos esto sendo realizados em substncias como ch verde e
gengibre. Nenhuma destas tem substrato cientfico para sua recomendao atualmente.
Um estudo recente investigou o efeito do risedronato na artrose, no mostrando diferena
estatstica em comparao ao placebo, apesar de apresentar menor diminuio (valores
absolutos) do espao articular80. Seu efeito reatardor da artrose dose dependente e quem
diminuiu os valores perdidos de colgeno tipo II na urina ao trmino de 6 meses, os manteve
baixos em 2 anos de seguimento mostrando um efeito retardador da doena osteartrtica.
A terapia de reposio hormonal em mulheres menopausadas tambm proposta como
possvel tratamento da artrose. No h estudos adequados realizados, alm dos riscos serem
potencialmente maiores que os benefcios.
Fatores de crescimento como IGF-1 e TGF-B so importantes no reparo do dano cartilagem
articular. Um estudo piloto com grupo controle injetou intra articular; no houve diferena entre
os grupos81. Pelo seu alto custo, essas drogas ainda no foram bem estudadas.
Inibidores de metaloproteases tm sido bastante estudados na ltima dcada. Estudos clnicos
tiveram muitos problemas com toxicidade e efeitos colaterais, tendo sido descontinuados.
Drogas da classe da tetraciclina (como a doxiciclina), inibem a atividade das metaloproteases
(so quelantes). Um estudo randomizado, duplo cego e controlado por placebo recente avaliou
o estreitamento articular em pacientes recebendo 200mg/dia de doxiciclina e houve diferena
estatstica em relao ao grupo placebo. Ao se considerar o alvio da dor, no houve
diferena82.
O xido ntrico (NO) um dos principais fatores catablicos produzidos pelos condrcitos na
resposta inflamatria. Uma das enzimas responsveis por sua sntese a NO sintase induzvel
(iNOS). Estudos in vitro83,84,85 vm mostrando resultados promissores dos inibidores da
iNOS.
Outra perspectiva futura a terapia gentica. Tenta-se induzir genes cujos produtos protegem
e restauram a matriz cartilaginosa. Apesar de ainda engatinhar, esta abordagem j originou
estudos clnicos de fase 1 que conseguiram obter expresso gnica com sucesso86.
Calcitonina87,88 e Metotrexate89 so outras linhas de pesquisas no alvio sintomtico e no
processo de retardo da evoluo da OA.
Como visto, devemos esperar muito ainda do futuro no tratamento clnico da osteoartrose.