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Ltio e a sua aplicao teraputica na psicose manaco-depressiva:

A.C.M. Leal, A.S.G. Fernandes


Alunas da licenciatura em Cincias Farmacuticas da Faculdade
de Farmcia da Universidade de Lisboa

Editado por: Matilde Castro

Qumica do ltio
O ltio (tabela I)foi descoberto por Arfwedson em 1817ao estudar um mineral chamado petalite,
no conseguindo no entanto isolar o elemento. Tal s viria a ser conseguido por Bunsen e Matthiessen
em 1855, por electrlise do cloreto de ltio fundido. O seu nome deriva da palavra grega litheos, que
significa pedra, pois na altura acreditava-se que o ltio s estava presente nas pedras 1.
O ltio no ocorre livremente na natureza e mesmo combinado estlonge de ser abundante. Na
crosta terrestre encontra-se bastante distribudo, sendo-lhe atribuda uma percentagem de 0,004%.
principalmente obtido a partir de espodumena, da lepidolite, da ambligonite ou ainda da petalite e
eucriptite, que so aluminossilicatos de ltio 2. Tambm foram detectados sais de ltio na cinza de
algumas plantas, nomeadamente no tabaco, no leite, no sangue ou em fontes minerais 1.
Tabela I: Resumo das caractersticas fsico-qumicas do ltio

Nome
Nmero Atmico
Smbolo Qumico
Massa atmica
Io Comum
Substncia Elementar
Classe

Ltio
3
Li
6, 942
Li +
Li
Metal

Origem
Estado Fsico
Densidade
Rede Cristalina
Ponto de Fuso
Ponto de Ebulio
Raio inico

Natural
Slido
534 Kg m -3
Cbica de corpo centrado
454 K
1620 K
78 pm

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Psicose manaco-depressiva
Trata-se de uma psicose na qual o campo afectivo da pessoa acometido de emoes violentas,
sentimentos persistentes 9, vivncias ora depressivas ora eufricas e alteraes no nvel global de
actividade. Na fase depressiva h alterao do humor de natureza emotiva, quase sempre de conotao
depressiva ou melanclica 9. M ania, bem pelo contrrio, um estado de euforia constante, no qual o
indivduo vive uma plena possibilidade de tudo.
A maioria das psicoses afectivas so unipolares: 89% depressivos, 2% manacos. Cerca de 9% so
bipolares: alternncia de episdios manacos e depressivos.
Apesar da etiologia da psicose manaco-depressiva ainda no estar bem estabelecida, acredita-se
que esta seja devido a irregularidades de ordem bioqumica. Os estados manacos devem-se a um
excesso de noradrenalina nas sinapses adrenrgicas centrais e a depresso pode ento dever-se a uma
deficincia de noradrenalina nas sinapses nervosas.

Histria do ltio na teraputica


O ltio foi introduzido na medicina como substncia teraputica por Garrod, em 1863. Contudo,
guas e suspenses com elevado teor de ltio haviam sido j utilizadas durante centenas de anos como
"curas" para variadas doenas 3.
Nos anos 20, o ltio era usado como anti-epilptico e tonificante geral e o brometo de ltio como
hipntico. Nos anos 40, usava-se cloreto de ltio como um substituto do Cloreto de Sdio para doentes
cardacos que necessitavam controlar a ingesto de sdio. A sua utilizao foi suspensa quando se
descobriu a extrema toxicidade do ltio em presena de baixos nveis de sdio 3.
A eficincia do ltio no tratamento de desordens manacas reporta-se a Cade, em 1949. Esta
aplicao do ltio foi rapidamente aceite na maioria dos pases europeus. Contudo, s nos anos 70 que
o carbonato de ltio foi comercializado nos Estados Unidos para o tratamento da fase manaca de
doenas manaco-depressivas 3.
O efeito dos sais de ltio na hiperactividade parece ter sido descoberto por acaso durante um estudo
acerca do cido rico em roedores. O sal de ltio foi experimentado, com o objectivo de aumentar a
solubilidade de algumas drogas. Foi observado que este sal tinha novos efeitos, nomeadamente a
reduo da actividade fsica. Posteriormente, os seus efeitos foram testados em pacientes que sofriam
de hiperactividade. Embora os resultados tivessem sido positivos, o ltio estava inicialmente condenado

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a no ser aceite como uma droga til, uma vez que apresentava danos letais em alguns casos. Mais
tarde foi descoberto que a morte era devido administrao de doses incorrectas. Presentemente o ltio
muito usado e com segurana, principalmente no tratamento de doenas do foro psquico, mediante
um controlo apropriado da dosagem.

Distribuio do ltio no organismo


a) Concentrao intra e extracelular
O ltio no se liga a protenas, sendo transferido directamente do sangue para os tecidos. O
equilbrio dinmico entre os nveis de ltio nos tecidos e no soro fazem com que o doseamento srico
deste elemento seja uma boa forma de monitorizar a sua quantidade no organismo. O ltio atravessa as
membranas celulares rapidamente, mas no bombeado to eficientemente como o sdio. Distribui-se
pelos fluidos corporais, intra e extracelulares.
A concentrao de ltio no plasma, soro, urina e outros fluidos corporais pode determinar-se por
fotometria de emisso de chama, espectrofotometria de absoro atmica, ou por meio de um elctrodo
selectivo para este io 4.

b) Transporte do ltio atravs das membranas celulares


Foram descritas diversas vias para o transporte de ltio ao nvel das membranas dos eritrcitos,
entre as quais destacamos: a bomba de sdio/potssio, na qual o ltio substitui o potssio, entrando
assim para o meio intracelular;cotransporte sdio/potssio, podendo ocorrer substituio destes ies
por ltio e rubdio, respectivamente e troca aninica que envolve a ligao a ies carbonato.

c) Absoro gastrointestinal de ltio


O carbonato de ltio bem absorvido quando administrado oralmente 3, sendo a sua absoro
completa. O pico da sua concentrao plasmtica de 2 a 4 horas aps a ingesto

e a absoro

considerada completa ao fim de 8 horas.


As preparaes farmacuticas de libertao lenta, originam nveis sricos de ltio com picos mais
baixos e mais regulares, no irritam a mucosa gstrica, e so melhor toleradas. O citrato de ltio tem
uma absoro mais rpida no aparelho gastrointestinal superior e pode reduzir a diarreia. No entanto
existem casos em que se verifica diarreia, sendo esta atenuada com o uso de ltio de libertao lenta.

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Este tipo de ltio tem ainda a vantagem de causar menos efeitos colaterais, nomeadamente menor
concentrao nos tbulos renais que leva a menor poliria e polidipsia. Dado que o ltio causa
frequentemente irritao gstrica, deve ser tomado imediatamente aps as refeies, ou acompanhado
de alimentos ou leite 5.

d) Excreo
80% do ltio filtrado reabsorvido, sendo a clearance do ltio cerca de 20% da creatinina 6. A
excreo varia ligeiramente consoante o indivduo. No caso de indivduos com a funo renal
diminuda, a clearance reduzida e o perodo de semi-vida prolongado.
A excreo de ltio paralela de sdio 4. Dado que o ltio no se liga s protenas plasmticas,
filtrado livremente pelo glomrulo sendo depois reabsorvido a nvel do tubo contornado proximal 6. Em
situaes em que um doente esteja mais vulnervel desidratao (febre, vmitos, clima quente, falta
de apetite...), h maior predisposio para uma intoxicao de ltio 4. Em caso de desidratao, a
resposta do tubo proximal reabsoro de sdio (e ltio) a reduo da clearance.Um aumento na
reabsoro de ltio conduz a um aumento na sua concentrao sangunea.
Em circunstncias normais a taxa de excreo independente do fluxo de urina e da ingesto de
sdio. Contudo, em situaes de carncia de sdio, o ltio reabsorvido pelos tbulos resultando na
reteno de excessivas quantidades de ltio e na possibilidade de uma reaco txica.

Bioqumica do ltio
O ltio actua por meio de mecanismos neuroqumicos complexos e ainda pouco conhecidos, os
quais envolvem:
a) Interaces inicas
Os electrlitos so essenciais nas funes neuronais por possurem cargas elctricas e porque
intervm na manuteno dos nveis de neurotransmissores e na sua libertao 7.
O ltio interfere com o sdio e potssio por pertencer tambm ao grupo I da tabela peridica e
originar de igual modo um io monovalente. Interage tambm com o magnsio e o clcio por ter um
raio inico semelhante.
Dadas as suas semelhanas com o sdio, o ltio pode substitu-lo parcialmente no transporte de
cargas. Esta substituio no completa, uma vez que o ltio no expulso por transporte activo pelas

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bombas Na+/K+. Existe assim uma alterao da excitabilidade da membrana, que se relaciona com a
aco antimanaca 7.
O ltio compete com o clcio e o magnsio para os seus locais de ligao, tendo consequentemente
influncia nas aces estruturais, reguladoras e de sinalizao destes ies.
Devido s interaces com o magnsio, que funciona como cofactor para um grande nmero de
enzimas, o ltio pode inibir variados processos metablicos (por exemplo, a gliclise) 8.
Competindo com o clcio, o ltio pode afectar aces dependentes deste io como a libertao de
neurotransmissores e a produo de Adenosina Monofosfato cclico (AMPc) e modificar o sistema de
segundo mensageiro mediado por clcio. 7
Considera-se ainda possibilidade do envolvimento do ltio em processos bioqumicos in vivo
atravs da interaco com molculas que contm fosfato, nomeadamente por modificaes na
fosforilao de protenas. Estas interaces podem estar na base da eficcia da teraputica com ltio, e
ocorrem quer a nvel dos compostos fosfatados das bombas de Na+/ K+ ou Mg2+/Ca2+ , quer a nvel dos
fosfatos inositol.
b) Efeitos na expresso de genes
O ltio altera os nveis de cido Ribonucleico mensageiro (RNAm) de diversas protenas, enzimas,
receptores glucocorticoides e factores reguladores da transcrio. Provoca tambm a reduo do
RNAm para vrias sub-unidades da protena G e o aumento do RNAm para a adenilciclase
(interferindo portanto no sistema do segundo mensageiro) 7. Por outro lado, as prprias alteraes dos
nveis dos sais inicos afectam o fluxo de informao para os genes.
c) Efeito nos neurotransmissores e neuromoduladores
Serotonina

Nas fases manacas, verifica-se um excesso de serotonina nas sinapses. Contrariamente, nas
depresses, a recaptao da serotonina encontra-se diminuda. O ltio exerce um efeito inico na
interconverso de receptores entre estados de alta e baixa afinidade para a serotonina 7, aumentando ou
diminuindo a sua recaptao e estabilizando os nveis deste neurotransmissor.
Estudos recentes sugerem que a aco do ltio implica tambm alteraes na sntese e metabolismo
da serotonina. O ltio medeia entre o aumento de afinidade para a captao de triptofano (percursor da

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serotonina) e a sua degradao enzimtica 8, consoante o paciente se encontra numa fase depressiva ou
manaca.
Noradrenalina (NA)

Uma das teorias acerca da aco teraputica do ltio defende que este actua aumentando a
actividade metablica das aminas cerebrais e a recaptao de NA para as terminaes nervosas,
diminuindo a libertao de NA. A consequente diminuio de NA disponvel nas sinapses nervosas
explica a actividade antimanaca do ltio.

d) Sistema do 2mensageiro
AMPc

O ltio interfere com os nveis de AMPc por mecanismos que ainda no so bem conhecidos. Pode
provocar uma diminuio da quantidade de AMPc por reduo da activao da adenilciclase
estimulada pela noradrenalina e por inibio da adenilciclase estimulada por clcio-calmodulina e por
Guanosina Trifosfato (GTP), devido competio do ltio com o magnsio, o qual essencial para a
activao da GTP. Por outro lado, verifica-se que o ltio estimula a adenilciclase sensvel dopamina e
serotonina e que, em concentraes elevadas, altera a actividade da adenilciclase induzida por
hormonas, o que conduz a uma aumento dos nveis de AMPc. Esta dualidade de acontecimentos est
provavelmente relacionada com a dualidade da prpria psicose manaco-depressiva.
Fosfoinositol (PI)

O ltio tem influncia ao nvel do ciclo do fosfoinositol, o qual regula vrias funes celulares
mediadas pela mobilizao intracelular de clcio e pela actividade da protena quinase C 7.
Em indivduos manaco-depressivos verifica-se um aumento ao nvel de diversos parmetros:
sensibilidade acumulao de fosfoinositol, actividade da quinase C, quantidade de clcio intracelular
e resposta ao mesmo.
O ltio inibe vrias fosfatases, sendo particularmente importante a inibio da monofosfatase. Esta
enzima converte o inositol monofosfato (IP1) em inositol, pelo que a sua inibio provoca um aumento
de inositol monofosfato e um decrscimo de inositol. Nveis baixos de inositol podem comprometer a
nova sntese de fosfoinositol e reduzir a resposta do receptor estimulao, reduo esta que leva a um
efeito anti-manaco 7.

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e) Glndulas endcrinas
O tratamento com ltio provoca uma alterao transitria da funo tiroidiana. Pode haver uma
diminuio dos nveis das hormonas tiroideias, sendo necessrio proceder sua compensao.
A administrao medicamentosa de ltio a que mais frequentemente causa bcio, provavelmente
devido a um abaixamento das hormonas tiroideias e a um aumento da sensibilidade desta glndula
Hormona Estimuladora da Tiride (TSH - Thyroid Stimulating Hormone). Verifica-se incidncia de
bcio em 4% a 60% dos pacientes sujeitos a tratamento com ltio, embora sem repercusso clnica na
maioria dos casos. Constata-se tambm uma correlao entre a teraputica com ltio e a ocorrncia de
hipotiroidismo, verificando-se hipotiroidismo clnico em 3,4% a 42% dos pacientes sujeitos a
teraputica com ltio e hipotiroidismo subclnico em 10% a 19% dos casos.

f) Outras influncias
Para alm dos mecanismos acima mencionados, o ltio provoca uma vasta gama de outros efeitos
biolgicos. A sua influncia faz-se sentir a nvel do metabolismo de carbohidratos, cidos gordos e
prostaglandinas, da secreo da Hormona Antidiurtica (ADH - Antidiuretic Hormone) e do sistema
imunitrio 7.

Teraputica do ltio
a) Aspectos prticos do uso do ltio
O ltio usado na forma de carbonato de ltio, com os nomes Eskalith, Lithane, Lithonate e outros 4.
Usa-se em 4 contextos clnicos gerais: controlar a psicopatologia aguda e franca (como na agitao
manaca psictica); modificar sintomas clnicos contnuos mais leves ou frequentes, mas episdicos
(como a depresso crnica ou a irritabilidade episdica); estabelecer uma manuteno profilctica nos
casos bipolares; acentuar os efeitos dos antidepressivos em pacientes com um transtorno unipolar
depressivo maior.
Uma caracterstica nica da teraputica com ltio que, para alm de suprimir os sintomas de
desordens manacas como fazem as drogas antipsicticas, tambm atenua a doena 3. Deste modo, na
teraputica antimanaca com ltio consideram-se duas fases: na primeira pretende-se controlar o estado
manaco agudo, na segunda o objectivo manter estvel o comportamento do doente 3.

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Geralmente decorre um perodo de cinco a dez dias desde o incio do tratamento at que se
observem os primeiros efeitos antimanacos. Consequentemente, como as drogas antipsicticas
(cloropromazina, haloperidol...) exercem um efeito calmante mais rpido, elas so frequentemente
administradas juntamente com ltio no tratamento de doentes com mania extrema. Quando se considera
que o comportamento do doente est controlado, o antipsictico retirado e a teraputica prossegue
apenas com o ltio 3.
necessrio dosear a quantidade de ltio no sangue pois a nica maneira de saber a sua dose ideal
10

. Na dosagem correcta no altera a conscincia, no d sonolncia e incuo aos doentes no

manacos e no depressivos. Deve-se manter a mesma quantidade de sal na alimentao ao longo do


tratamento, de modo a poder haver uma estabilizao do ltio no organismo.9

b) Efeitos secundrios
A maioria dos efeitos secundrios (tabela II) so transitrios e desaparecem com a continuao do
tratamento, excepo do tremor das mos.
O ltio contra-indicado para doentes com disfunes renais, cardacas ou quaisquer condies
fsicas que possam limitar a tolerncia do doente introduo de ies ltio ao organismo. Por exemplo,
durante a gravidez o ltio tem efeitos teratognicos, podendo causar fenda palatina e anomalias
cardiovasculares no feto. O ltio excretado no leite materno, pelo que as mes sujeitas a estes
tratamentos devem evitar amamentar os filhos 5.

Tabela II: Classificao dos efeitos adversos do ltio

Efeitos gerais
*Nuseas
*Vmitos
*Diarreia
*Anorexia
Poliria

Toxicidade aguda
Toxicidade crnica
Vmitos persistentes
Hipotiroidismo
Diarreia incontrolvel
Hiperparatiroidismo
Fraqueza muscular
Hipercalcmia
Tremor intenso
Hipermagnesmia
Hiperactividade dos reflexos Nefrite intersticial
tendonais
Atrofia e fibrose renal
Disartria
Aumento do acar no sangue
Polidipsia
Letargia
Sndroma de d i a b e t e s
Tremor das mos
Sonolncia
insipidus
Aumento de peso
Apoplexia
Aumento de glbulos brancos
Edema
Coma
Problemas dermatolgicos
Insnia
Morte
*estes sintomas devem-se irritao do tracto gastrointestinal e variam de acordo com a dose administrada

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c) Toxicidade
A gravidade de uma intoxicao por ltio depende de 3 factores: o pico de concentrao srica de
ltio, a durao da intoxicao e a tolerncia individual. A toxicidade relaciona-se com a concentrao
de ltio no soro, pelo que esta deve ser monitorizada durante o tratamento com o ltio (2x por semana).
Doze horas aps a ingesto de ltio, concentraes sricas de 1,2 a 1,5 mmol/L podem representar
perigo. Acima de 1,5mmol/L sofre risco de intoxicao. Os primeiros sintomas de uma intoxicao so:
diarreia, vmitos, apatia, falta de energia, pernas fracas, sonolncia, letargia, dificuldades em falar,
tremores irregulares, fraqueza muscular, dores nos braos e nas pernas e ataxia. Estes sintomas, apesar
de no significarem risco de vida, so desconfortveis e indicam a eminncia de problemas mais graves
4

. Deve-se neste caso suspender a teraputica e, tomar grandes quantidades de gua e ingerir bastante

sal. Quando os nveis de ltio atingem cerca de 2,5 mmol/L, a intoxicao caracteriza-se por rigidez
muscular, hiperactividade nos reflexos dos tendes e ataques epilpticos. Em casos de intoxicaes
mais graves deve proceder-se a lavagem gstrica, diurese ou mesmo hemodilise.

d) Interaces com outras drogas


A interaco do carbonato de ltio com outras drogas deve-se essencialmente ao facto da excreo
renal do ltio ser sensvel a alteraes no balano do sdio (a depleo de sdio tende a produzir
reteno de ltio) e existncia de drogas que aumentam a toxicidade do ltio no sistema nervoso
central (tabela III).
Tabela III: Interaces medicamentosas clinicamente documentadas

Droga
Diurticos
(sobretudo
tiazdicos)
Antiinflamatrios
no esteroides

Interaco
Previsvel

Haloperidol

Altamente
previsvel
No
estabelecida
No
estabelecida

Inibidores da ECA
Metildopa

Teofilina

No
estabelecida

Previsvel

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Observaes
Excreo diminuda de ltio devido ao aumento da depleo de sdio e
da absoro tubular de ltio.
A Furosemida tem menor possibilidade de produzir este efeito.
Reduo da excreo renal de ltio (excepto com o Sulindac).
A Indometacina reduz a excreo de ltio provavelmente por inibio
de prostaglandinas.
Casos ocasionais de neurotoxicidade em pacientes manacos, sobretudo
com grandes doses de uma das drogas ou de ambas.
Reduo da depurao renal de ltio e aumento dos seus efeitos.
Aumento da probabilidade de toxicidade do ltio no sistema nervoso
central (SNC).
Deve-se ento ajustar a dose de ltio ou substituir a metildopa por outro
anti-hipertensivo.
Aumento da excreo renal de ltio e reduo dos seus efeitos.

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e) Resposta clnica
Em 80% dos casos a Teraputica com ltio funciona na totalidade e em 20% apenas aumenta o
intervalo entre as fases e reduz a sua intensidade. Geralmente considera-se ineficaz no tratamento de
estados depressivos unipolares agudos. No existe uma relao linear entre a resposta teraputica
ptima e a concentrao de ltio no plasma. No entanto, considera-se o intervalo de 1,0 a 1,2 mmol/L
(12 horas aps dose oral) como a concentrao ptima para fins teraputicos.
f) Medicaes alternativas ao ltio
No existe ainda uma verdadeira alternativa ao ltio 7. De um modo geral a substituio de ltio por
outro tipo de medicamento s se justifica para doentes resistentes a esta teraputica, como o caso
daqueles que sofrem de transtornos bipolares de ciclos rpidos 7. Com fins profilcticos tambm se usa:
cido valprico, valproato de sdio, lamotrigina, gabapentina e topiramato 10. Para estados depressivos
recomendam-se geralmente drogas antidepressivas tricclicas e Terapia Electroconvulsiva (ECT
Electroconvulsive Therapy) em estados mais graves 3. Em estados manacos podem utilizar-se
clonidina, lorazepam, clonazepam, verapamil e tambm ECT 7. Como estabilizadores de humor, pode
recorrer-se a carbamazepina, valproato e clonazepam. Estes usam-se como antiepilpticos e em
desordens psiquitricas. So geralmente usados como alternativa ao ltio, mas estudos recentes sugerem
que se podem utilizar como medicamentos de primeira escolha 6.

Outras utilizaes do ltio


Tabela IV: Outras reas de aplicao do ltio
Desgaseificante e agente de refinao de metais fundidos; ligas de clcio e ltio usadas na
purificao do cobre; aumenta a fora de traco e resistncia corroso de ligas de alumnio 1
Aeronutica
Uso de LiOH na absoro de CO2 em submarinos e veculos espaciais
Sistemas de ar LiCl usado para regular a humidade do ar 1
condicionado
Cermica
e Manufactura de cermica, vidro e polimentos vidrados; LiF usado na construo de prismas
vidro
de espectofotmetros de infra-vermelho e no fabrico de esmalte 1
Sntese qumica Excicantes; lubrificantes e sntese orgnica em particular de hidretos complexos de alumnio e
boro
Teraputica
Tratamento de gota; estimulao de resposta imunitria; tratamento de dermatites seborreicas;
inibio da replicao do herpes e do adenovirus quando em grandes concentraes 8.
Poder ser til: no tratamento de doenas autoimunes; como adjuvante no tratamento da SIDA
em doentes sujeitos a terapia antiviral; o uso de LiCl e LiGLA para efeitos antitumorais8
Metalurgia

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Glossrio
Apoplexia: Designao genrica de afeces produzidas pela formao rpida de um derrame sanguneo ou seroso no
interior de um rgo
Ataxia: Falta de coordenao dos movimentos voluntrios
Bcio: Doena que se caracteriza pelo aumento do volume da tiride e consequentemente da parte anterior do pescoo,
devido subproduo ou superproduo da hormona tiroideia
Clearance: Volume de plasma do qual uma determinada substncia completamente removida num dado espao de tempo.
clearance de uma substncia igual massa dessa substncia por unidade de tempo sobre a concentrao dessa substncia
no plasma
Disartria: Dificuldade na pronuncia e articulao de palavras
Hipercalcmia: Concentrao plasmtica do io clcio anormalmente elevada
Hipermagnesmia: Concentrao plasmtica do io magnsio anormalmente elevada
Hiperparatiroidismo: Actividade excessiva da glndula paratiride
Hipotiroidismo: Actividade diminuda da glndula tiride
Nefrite: Inflamao aguda ou crnica dos nefrnios
Noradrenalina: Amina biognica, catecolamina, neurotransmissor dos terminais ps-ganglionares sinpticos
Polidipsia: Sensao exagerada de sede
Poliria: Excreo muito abundante de urina
Serotonina: Tambm denominada por 5-hidroxitriptamina ou 5-HT. Amina biognica, neurotransmissor
Sinapses: Regio de contacto entre dois neurnios, atravs da qual passam impulsos nervosos

Referncias
1. Mellor's Modern Inorganic Chemistry; Longmans; London; 1967; 608-611
2. http://www.if.ufrj.br/teaching/elem/e00300.html, Instituto de Fsica da Universidade federal do Rio
de Janeiro
3. Wang, Richard; Practical Drug Therapy; J B Lippincott Company; Philadelphia, Toronto; 1979;
105-106
4. Burtis, Carl A., Ashwood, Edward R.; Tietz Textbook of Clinical Chemistry; W B Saunders
Company; 2 edio; USA; 1994; 1138-1139
5. Katcher, Brian, Young, Lloyd Yee, Kimble, Mary Anne; Applied Therapeutics - The Clinical use
of Drugs; Applied Therapeutics, Inc.; 3 edio; San Francisco; 1983; 1033 (tabela adaptada), 1036
6. Kaplan, Lawrence A.; PESCE, Amadeo J.; Clinical Chemistry - Theory, Analysis, Correlation;
Mosby; 3 edio; 1996; 846, 1107
7. Feldman, Robert, Meyer, Jerrold, Quenzer, Linda; Principles of Neuropsychopharmacology;
Sinauer Associates Inc. Publishers, Massachussetts; 1997; Pg. 853-859.
8. Birch, Nicholas J.; Inorganic Pharmacology of Lithium; Chem. Rev. 1999; Vol. 99, N9; American
Chemical Society; 2666, 2669-2670, 2675-2676
9. http://www.jornaldepsiquiatria.com.br/bl8_baggio.html , Marco Aurlio Baggio
10. http://www.mentalhelp.com/ltio.htm, 2001, Dr. Rubens Pitliu, 5 de Maio de2001

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Outras referncias

1. Silva, J. Frasto da; Williams, R. J.P.; The Biological Chemistry of the Elements; Clarendon Press;
Oxford; 1991
2. .http://www.mentalhealth.com/fr30.html, 2001, Philip W. Long, M.D.
3. http://www.transtornosdohumor.med.br/psicoterapicos_euro/resenha/ , 2000
4. http://www.ampnet.org.br/ampnet/artigos/3/3/htm, IPSEMG - Hospital Psiquitrico de Minas
Gerais, Cludia Hara, Andrea Luiza Vieira e Fbio Lopes Rocha

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