ARTIGO ASMA BRNQUICA

BABY
MECANISMO BSICO
A asma brnquica causada por uma reao inflamatria que se deve a expresso de genes
inflamatrios, ou seja, de genes que codificam citocinas, quimocinas, molculas de adeso, enzimas
inflamatrias e receptores. Nesse caso, para se tratar a asma brnquica, preciso uma molcula
capaz de desativar a expresso desses genes, e os corticides tm esse papel.
A expresso desses genes est intimamente ligada aos fatores de transcriao nuclear-kappa beta
(NF-kB) e ao ativador proteico-1 (AP-1). Esses fatores se ligam a molculas co-ativadoras, que
acetilam o ncleo das histonas e ativam a transcrio gnica.
Os corticides se ligam aos seus receptores, co-ativadoras e s histonas desacetilases (HDACs),
formando um complexo que inibe os fatores NF-kB e o AP-1. Alm disso, esse complexo vai
auxiliar na transcrio de genes antiinflamatrios, como o lipocotin-1, IL-10 e a endopeptidase
neutra.
APROFUNDANDO...
O DNA no ncleo pode ser guardado em uma espcie de gaveta, que a ptn histona. Quando o
DNA est guardado, ele est enrolado na histona e, assim, o stio de ligao dos genes ficam
escondidos. Quando abrimos a gaveta, estamos na verdade desenrolando o DNA para que o stio
de ligao dos genes fiquem expostos e, dessa forma, os fatores de transcrio podem ativar a
expresso gnica.
Mas como abrimos a gaveta? Acetilando o ncleo das histonas. Quando acetilamos o ncleo das
histonas, a carga dela fica mais fraca. Como assim? O DNA composto de cidos nucleicos e,
como todo cido, possui carga negativa. As histonas, para se ligar ao cido, precisa ter carga
positiva. Quanto mais positiva, mais forte a ligao delas com o DNA. Quando acetilamos e a
carga positiva fica mais fraca, ela no tem fora suficiente para se ligar ao DNA e, ento, o DNA se
solta. Desse modo, abrimos a gaveta.
E como acetilamos o ncleo das histonas? Atravs de um balano entre a atividade das
acetiltransferases (HATs), que acetilam, e das histonas desacetilases. A asma brnquica pode ser
causada por um desequilbrio entre essas duas ptns.

RECEPTORES DOS CORTICIDES (GR)

Os corticides precisam dos seus receptores (GR) para formar o complexo que vai inibir os tais
fatores de transcrio. Os receptores podem ter vrias conformaes estruturais, como a hlicevolta-hlice, dedos de zinco, zper de leucina e folha beta.
O GR apresenta algumas regies bem importantes, como
1) Regio amino-terminal (NT) o stio imunogentico do receptor. Esse domnio tambm
apresenta uma regio AF-1 que possui funo de ativao hormnio-independente.
2) Regio carboxi-terminal (CT) o stio que se liga as HSP90.
3) Domnio de ligao do hormnio (LBD) onde o corticide vai se ligar. Essa regio,
quando o hormnio se liga a ela, vai causar mudanas estruturais que vo culminar na
transcrio gnica.
4) Domnio de ligao do DNA (DBD) onde vai interagir com o DNA.
Quando o GR est inativo, ele est acoplado a uma molcula chamada ptn de choque HSP90.
Essa ptn est tampando o stio de ligao que liga o GR ao DNA, ou seja, est tampando o DBD. As
HSP90 atuam da mesma forma que as histonas, tampando stios de ligao.

Quando o corticide se acopla ao GR,

ocorre mudanas conformacionais na
regio carboxi-terminal que resultam
no desacoplamento das HSP90 e na
dimerizao do GR, o que provoca a
ativao do complexo hormnioreceptor.

O transporte do citoplasma para o ncleo (lembrando que corticoide esteroide, ou seja, lipoflico,
atravessa a membrana plasmatica da celula e, portanto, tem seus receptores localizados no
citoplasma) feito por sequncias de localizao nuclear NL1 e NL2.

O DBD possui uma conformao em dedo

de zinco, o que d ao complexo uma alta
especificidade quanto ao gene que ele ir
inibir ou ativar.

CO-REGULADORES
Os co-reguladores podem se dois tipos: co-ativadores, que vo atuar estimulando a atividade das
acetiltransferases, ou co-repressores, que vo que vo atuar estimulando a atividade das
desacetilases.
Eles so importantes porque o complexo corticide-GR tem dois caminhos: inibir a expresso dos
genes inflamatrios e estimular a expresso dos genes antiinflamatrios. So os co-reguladores que
vo apontar o caminho que o complexo deve seguir.
Os co-ativadores se ligam ao GR pelos stios AF-1 e AF-2. Um desses co-ativadores mais
importantes a ptn CBP, que ubquo, ou seja, onipresente. Ela atua unindo o complexo aos
ativadores da transcrio. Um outro co-ativador que atua de forma parecida com a ptn CBP a
p300. Elas atuam estimulando a acetilao dos ncleos das histonas. Outras ptns co-ativadoras so a
da famlia SRC, que se liagm a ptn CBP.
Os co-repressores vo fazer exatamente o contrrio dos co-ativadores, ou seja, vo estimular a
atividade das desacetilases. Um dos co-repressores mai importantes a ptn CBP, tambm. Para ela
atuar como co-repressora, ela vai se ligar sozinha ao complexo.
Ou seja,
Co-ativadores complexo + ptn CBP + ptn da famlia SRC
Co-repressores comlexo + ptn CBP
Outro complexo importante o complexo Swi/Snf. Ele vai hidrolisa o ATP e utiliza a energia obtida
para desfazer a ligao DNA-histona, liberando o stio de ligao, independente do complexo
corticide-GR.
OUTROS MECANISMOS DE REGUO GNICA
Os vrios outros mecanismos de regulao gnica apresentados no artigo so:
1. inibio do fator de transcrio AP-1 pelo GR, independente de corticide
2. inibio dos genes que codificam os fatores de transcrio de genes inflamatrios AP-1 e
NF-kB (perceba que no est inibindo os genes inflamatrios, mas sim os genes que
codificam ptns que ativam os genes inflamatrios, diferente do primeiro tpico)
3. aumentando as ribonucleases das clulas, que inibem os nveis de RNA mensageiro
4. mecanismos ps-transcricionais no explicados detalhadamente
5. corticides atuando na reduo da estabilidade do RNA