Curso de Biologia

Sinal DC: Mecanismos de escape

para patogenes.
Monografia
Disciplina de Imunologia

Elaborado por:
Ctia Cantante n 17102
Sandra Trindade n 15692
Sara Maridalho n 16911

2004

Sinal DC: Mecanismos de escape para patogenes.

PREFCIO:
Esta monografia foi elaborada no

mbito da cadeira de

Imunologia, leccionada pelo Professor Doutor Carlos Sinogas.

Neste trabalho pretende-se, que os alunos interajam entre si, como
grupo, em termos de pesquisa e de conhecimentos adquiridos, de forma a
elaborarem uma monografia que contempla ser uma possvel abordagem
terica no mbito de matrias especficas da rea da Imunologia actual.
Assim sendo, o trabalho apresentado contm uma possvel reviso dos
conhecimentos, sobre um tema (Sinal DC: Mecanismos de escape para
patogenes). Os objectivos deste trabalho so:

Adquirir informao complementar sobre o tema em questo;

Expor

essa

aprendizagem,

como

forma

de

conhecimento

suplementar ao adquirido nas aulas de Imunologia;

Suscitar a discusso de ideias sobre o tema, de modo a

proporcionar a interaco de ideias sobre o mesmo e sobre outros
temas relacionados ou no com esta temtica.

Tpicos de resumo:
As clulas dendrticas so cruciais na defesa contra patogenes;
Os patogenes invasores so reconhecidos pelos receptores TLR e
outros receptores, tais como as lectinas tipo C expressas na superfcie
das clulas dendriticas;
Contudo, alguns patogenes como o HIV-1 e o Micobacterium
tuberculosis subvertem as funes das DCs para escapar vigilncia
imunitria, alvejando o sinal DC das lectinas tipo C;
Para tal, estes patogenes podem desviar o sinal DC por mecanismos
distintos que implicam uma adaptao do patogene ao sinal DC, o que
pode suportar a sobrevivncia dos patogenes.

Monografia de Imunologia

Sinal DC: Mecanismos de escape para patogenes.

Clulas e rgos do sistema imunitrio

O sistema imunitrio constitudo por vrios tipos de orgos e tecidos
que se encontram ao longo do corpo. Os orgos linfides primrios
correspondem a orgos nos quais se verificam as condies necessrias ao
desenvolvimento e maturao dos linfcitos. No que respeita aos orgos
linfides secundrios, estes correspondem a orgos que capturam antignios
para tecidos definidos ou espaos vasculares e a locais onde os linfcitos
maduros podem interagir com os antignios. Como elo de ligao entre estes
dois tipos de orgos, encontram-se as veias sanguneas e o sistema linftico,
tornando-os num todo funcional (5).
Transportados pelo sistema sanguneo e linftico e povoando os orgos
linfides, encontram-se entidades que participam na resposta imunitria,
denominadas de leuccitos (5). Estas podem dividir-se em trs grandes grupos:
linfcitos, dos quais fazem parte as clulas B e T e as clulas natural killer,
moncitos, grupo constitudo por moncitos, macrfagos e clulas dendrticas
e, finalmente granulcitos que se dividem em neutrfilos, eosinfilos e basfilos
(13)
. Esta diferenciao controlada pelo tipo e quantidade de factores de
crescimento
presentes
numa
clula
estaminal
(clula estaminal
hematopoitica), ou at mesmo pela clula progenitora (linfide ou mielide) (5).
De todas as clulas supracitadas, apenas os linfcitos apresentam
aptido para todos os requisitos necessrios numa resposta imunitria
adquirida: diversidade, especificidade, memria e reconhecimento self e nonself. Todas as outras clulas desempenham papis menos relevantes,
servindo para: activar linfcitos, aumentar a capacidade de eliminao de
antignios por fagocitose, entre outros (5).

Clulas dendrticas
As clulas dendrticas, assim denominadas devido sua cobertura ser
constituda por longas extenses de membrana semelhante membrana das
dendrites das clulas nervosas, contribuem no desenvolvimento de respostas
imunitrias especficas a um patogene. Actualmente so conhecidas quatro
formas das referidas clulas com origem na medula ssea: clulas Langerhans,
clulas dendrticas intersticiais, clulas mielides e clulas dendrticas linfides.
Cada uma destas, como j mencionado, resulta de clulas estaminais
hematopoiticas, via diferentes caminhos e em diferentes locais (5).
No obstante as suas diferenas, todas elas apresentam elevados nveis
de molculas complexo de histocompatibilidade maior classe II (MHC II) e
membros da famlia B7 co-estimulatrios (B7-1 e B7-2). Como tal, constituem
clulas de apresentao antignica mais potentes do que macrfagos ou at
mesmo clulas B, os quais necessitam de activao prvia de modo a
funcionarem como clulas de apresentao antignica. Assim, as clulas
dendrticas so potentes activadores de clulas T simples, de memria e
efectivas. Contrariamente, macrfagos e clulas B, em descanso, no se
encontram aptas a activar clulas T simples e so pobres activadoras de
clulas T de memria e clulas T efectivas (5).

Monografia de Imunologia

Sinal DC: Mecanismos de escape para patogenes.

Formas imaturas ou precursoras de cada um dos quatro tipos de clulas

dendrticas, localizadas ao longo do corpo, nos tecidos mucosos perifricos,
adquirem antignios por fagocitose ou endocitose. O antignio ento
processado, molculas co-similares so expressas e as clulas dendrticas, j
maduras apresentam o antignio a linfcitos de forma a induzir uma resposta
imunitria efectiva para eliminar o patogene. A maturao verificada nas
clulas dendrticas, aquando da captura do patogene ocorre durante o
processo de migrao dos tecidos perifricos para os ndulos linfticos
drenantes (5).
Outro tipo de clulas dendrticas, ainda no mencionadas so as clulas
dendrticas foliculares. Estas no tm a sua origem na medula ssea, sendo
nomeadas pela sua localizao exclusiva em estruturas organizadas de
ndulos linfticos, denominadas folculos, ricos em clulas B. Apresentam,
tambm, uma funo diferente das clulas dendrticas j referidas. O facto de
no funcionarem como clulas de apresentao antignica para activao de
clulas TH est relacionado com a ausncia de expresso de molculas MHC
classe II. Expressam, contudo, elevados nveis de receptores membranares
para anticorpo, o que permite a ligao de complexos antignio-anticorpo (5).

Receptores especficos para reconhecimento de patogenes

As clulas dendrticas imaturas protegem-se da entrada de patogenes
usando receptores para reconhecimento de patogenes (1). Os receptores de
imunidade adquirida diferem dos da imunidade inata. Por imunidade adquirida,
entendem-se as defesas do hospedeiro que so mediadas por clulas B
(anticorpos) e clulas T, seguidamente a exposio a antignio e que exibem
especificidade, diversidade, memria e reconhecimento self e nonself. No que
respeita imunidade inata, esta corresponde a defesas no especficas do
hospedeiro que existem previamente exposio ao antignio e que envolvem
mecanismos anatmicos, fisiolgicos, endocticos, fagocticos e inflamatrios
(mediada por interferes, clulas natural killer e complemento) (5).
Os anticorpos e clulas T reconhecem detalhes de estrutura molecular.
Os receptores de imunidade inata reconhecem vrios motifs estruturais que
so altamente conservados no interior de espcies microbianas mas,
normalmente no se encontram no hospedeiro. De uma forma geral, os
receptores para reconhecimento de patogenes reconhecem: combinaes de
acares, algumas protenas, molculas que transportam particularmente
lpidos e alguns motifs de cido nucleico (5).
Tm sido identificados muitos receptores para reconhecimento de
patogenes. Alguns esto presentes na corrente sangunea e fludos tecidulares
como o caso de protenas circulantes solveis, e outros encontram-se na
membrana de clulas tais como, macrfagos, neutrfilos e clulas dendrticas.
Um exemplo de formas solveis que se ligam superfcie microbiana e
promovem a sua opsonizao so a lectina ligada a manose e protena C
reactiva. Estes receptores, quando ligados superfcie microbiana, tm ainda a
capacidade de desencadear o sistema complemento, tornando o invasor numa
espcie de alvo de lise mediada por complemento (5).
Os receptores para o reconhecimento de patogenes encontrados na
membrana celular incluem receptores Scavenger e receptores Toll-like. As
clulas Scavenger, encontram-se em muitos macrfagos e clulas dendrticas
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Sinal DC: Mecanismos de escape para patogenes.

estando relacionados com a ligao e incorporao de bactrias Gram

positivas e Gram negativas e com a fagocitose de clulas apoptticas
hospedeiras. No que respeita aos receptores Toll-like, estes so importantes
na medida em que reconhecem muitas formas microbianas (1,5).
As lectinas tipo C correspondem a receptores para o reconhecimento de
patogenes expressos por clulas dendrticas imaturas, presentes na pele ou
nos tecidos da mucosa (clulas dendrticas derivadas de moncitos e clulas
dendrticas intersticiais correspondem s clulas que expressam a maioria da
lectinas tipo C), cuja maioria, so protenas transmembranares tipo II (excepto
receptor de manose e DEC205, que so ambos protenas transmembranares
tipo I). Todas as lectinas tipo C tipo II apresentam um domnio de
reconhecimento de carbohidrato, enquanto que as lectinas tipo C tipo I
apresentam oito ou dez domnios, consoante receptores de manose e DEC205,
respectivamente. Aps a maturao, a expresso das lectinas tipo C, tal como
seria de esperar, normalmente reduzida (1).
Dependendo da sua localizao no tecido e estado de diferenciao, as
clulas dendrticas so especializadas para responder a microorganismos
especficos atravs da expresso de grupos distintos de TLRs e lectinas tipo C
(1)
.

Receptores Toll-Like
Cada TLR reconhece componentes patognicos especficos tais como,
lipoprotenas, lipopolissacardeos ou DNA bacteriano. Recebe e passa
informao, atravs de uma cascata de sinais intracelulares, activada pela
interaco patogene-clula dendrtica, deduzindo processos celulares que
levam maturao da clula dendrtica e induo de citoquinas. Estas so
responsveis pela produo de resposta inflamatria e consequente transporte
de macrfagos e neutrfilos aos locais de inflamao (1).
O meio de citoquina no qual as clulas T prontas por antignios se
diferenciam determina o subgrupo que se desenvolve. Especificamente, IL-4
crucial para o desenvolvimento de uma resposta TH2 e IFN, IL-12 e IL-18, so
importantes no que respeita ao desenvolvimento de clulas TH1. Os
macrfagos ou clulas dendrticas activadas por contacto com bactrias ou
parasitas intracelulares, entre outros, correspondem fonte de IL-12
responsvel pela diferenciao de TH1, como previamente referido, da mesma
forma que uma exposio inicial de clulas TH simples (CD4+T) a IL-4, numa
resposta imunitria originar a sua diferenciao em clulas TH2. Apresenta
ainda uma particular importncia, o facto de as citoquinas produzidas, quer por
TH1, quer por TH2 apresentarem dois efeitos caractersticos no que respeita ao
desenvolvimento de subgrupos. Em primeiro lugar promovem o crescimento do
subgrupo que as produz e posteriormente inibem o desenvolvimento e
actividade do outro subgrupo, num processo denominado de cross regulation.
Por exemplo, o IFN inibe preferencialmente a proliferao de subgrupos TH2
enquanto que o IL-4 e IL-10, regulam a secreo de IL-12, uma das principais
citoquinas no que diz respeito diferenciao de TH1, por macrfagos e clulas
dendrticas (5).
A sinalizao do TLR pode ainda resultar no recrutamento e activao
de agentes cruciais na apresentao de antignio s clulas T, tais como,
macrfagos, clulas natural killer e clulas dendrticas (5).

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Uma investigao realizada no genoma humano resultou em 10 TLRs,

cuja funo de seis deles foi definida. Os TLR2, conjuntamente com o TLR6,
ligam-se a uma vasta variedade de classes moleculares encontradas nos
micrbios, incluindo peptidoglicanos e lipopptidos bacterianos. O TLR4 o
receptor chave para a maioria dos lipopolissacardeos bacterianos, embora o
TLR 2 tambm se ligue a algumas variedades dos referidos
lipopolissacardeos. O TLR5 reconhece a flagelina (maior componente
estrutural do flagelo bacteriano). O TLR3 reconhece a dupla cadeia de RNA
presente nas infeces virais lideradas por vrus de RNA. Finalmente, o TLR9
reconhece e inicia a resposta a sequncias CpG (citosina no metilada ligada a
guanina) (5).

Lectinas tipo C
Contrariamente aos TLRs, as lectinas tipo C reconhecem carbohidratos
especficos presentes nos componentes da parede celular dos patogenes e
incorporam-nos para degradao em compartimentos lisossomais para realar
o processamento antignico e apresentao por clulas dendrticas (5). No caso
das clulas dendrticas que apresentam complexo de histocompatibilidade
maior classe II (MHC tipo II), o fragmento antignico e o referido complexo
formam uma estrutura na superfcie das mesmas que pode ser reconhecida por
clulas T (CD4+T) nos ndulos linfticos de modo a que a produo de clulas
capazes de reconhecer o antignio em questo se inicie. No que respeita a
clulas dendrticas que apresentam complexo de histocompatibilidade maior
classe I, estes correspondem a alvos para inspeccionar clulas T (CD8+T) e,
caso estejam reactivas, as clulas que transportam o antignio sero
destrudas. As lectinas tipo C, reconhecem tambm carbohidratos em
glicoprotenas de modo a permitir tolerncia a antignios e mediar processos
celulares tais como sinalizao e adeso celular e migrao (2).
A ligao das lectinas tipo C ao patogene, depende do clcio, existindo
dois locais de ligao de clcio num loop responsvel por uma salincia
constatvel na superfcie proteica. Um destes locais de ligao essencial
para a conformao do domnio de reconhecimento de carbohidrato,
posteriormente referido, enquanto que o outro essencial no que respeita
coordenao directa das estruturas de carbohidratos. Quatro aminocidos
interagem com o clcio neste local e determinam o reconhecimento de
estruturas carbohidratadas especficas (1). A razo pela qual se designam de
lectinas tipo C est tambm relacionada com o clcio, pois, como referido,
apresentam um domnio de reconhecimento de carbohidratos dependente do
clcio (2).
At actualidade, tm sido descritas imensas lectinas tipo C, como um
exemplo o DC-SIGN. Este encontra-se envolvido na captura de diferentes
patogenes e frequentemente co-expresso com o receptor de manose. A sua
expresso maioritariamente induzida por IL-4 (apresenta uma expresso
condutora preferencial de clulas TH2 comparativamente com o receptor de
manose). O domnio de reconhecimento de carbohidrato, presente no DC-SIGN, separado da regio transmembranar por aquilo a que se designa de
domnio neck. Este ltimo formado por sete a oito sequncias repetidas em
tandem que afectam a formao de oligomeros e consequentemente
influenciam a especificidade para o carbohidrato. Esta oligomerizao dos

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domnios da lectina responsvel pela alterao de afinidade e especificidade

do reconhecimento do carbohidrato. Como forma de incorporar patogenes, a
maioria das lectinas tipo C contm motifs putativos de incorporao, tais como
motif di-leucina (Leu-Leu) e motifs tri-acdico-agrupados (Glu-Glu-Glu), naquilo
a que designa de cauda citoplasmtica. Este ltimo tipo de leucinas, incorpora
antignios para lisossomas e endossomas tardios positivos MHC classe II.
Existem no entanto, outro tipo de lectinas tipo C, como o caso do receptor de
manose, maioritariamente induzido pelo factor de estimulao granulcitocolnia de macrfagos, que recicla rapidamente mediante endossomas
precoces, de modo a assegurar largas quantidades de entrada de antignio.
Adicionalmente, a carga que transportada por lectinas tipo C tambm deve
ser tomada em linha de conta aquando da determinao do compartimento
intracelular para o qual estas se encaminham (1).

Reconhecimento Self e Non-Self por Lectinas tipo C

Tipicamente, a capacidade das lectinas tipo C para distinguir entre self e
non-self perfeita devido ao facto de o alvo da forma molecular do receptor ser
produzido apenas pelo patogene e nunca pelo hospedeiro (5).
Independentemente de tudo o supracitado, de referir que as lectinas tipo C
podem tambm contribuir para a captura e apresentao de antignios autoglicosilados (1).
O DC-SIGN tambm funciona como receptor mvel nas clulas
dendrticas para mediar migraes transendoteliais dos percursores destas do
sangue para tecidos, ligando ICAM2 endoteliais (1).

Reconhecimento de Carbohidratos por Lectinas tipo C

Os carbohidratos interagem especificamente com lectinas, motivo pelo
qual, a glicosilao alterada de uma glicoprotena pode modificar o seu
reconhecimento por lectina tipo C e consequentemente influenciar interaces
clula-clula (5). O receptor de manose conjuntamente com o DC-SIGN e
Langerin, aparentam reconhecer carbohidratos contendo manose. O receptor
de manose reconhece extremidades simples de estruturas ramificadas de
manose ou grupos de di-manose e o DC-SIGN reconhece estruturas
ramificadas internas de manose com um mnimo de trs manoses e di-manoses de extremidades. Conjuntamente, o reconhecimento de estruturas de
carbohidratos especficos por DC-SIGN parece depender do espaamento das
estruturas carbohidratadas num glicoprotena (1).
Estudos posteriores demonstraram que o DC-SIGN tem uma maior
especificidade para carbohidratos contendo fucose tais como Lex, do que para
carbohidratos contendo manose. Contrariamente, o receptor de manose no
reconhece estruturas Lex. Pode ento concluir-se que o DC-SIGN corresponde
ao mais importante receptor expresso por clulas dendrticas para reconhecer
estruturas carbohidratadas contendo Lex, enquanto que o reconhecimento de
carbohidratos de manose pode ser mediado por vrias lectinas tipo C, nas
clulas dendrticas. De referir o facto de estudos posteriores poderem revelar

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uma afinidade de lectinas tipo C para outros carbohidratos que no a manose

.

(1)

Algumas consideraes importantes sobre o HIV

O vrus: O HIV um retrovrus de duas cadeias simples positivas de RNA, com
100-120 nm de dimetro (figura 1). A sua estrutura gentica bsica engloba os
genes gag (core de protenas), pol (polimerase/transcriptase reversa) e env
(protenas do envelope) (figura 1) (3). Os genes adicionais regulam a sntese de
protenas virais, que no caso do
HIV-1, este impe no seu prprio
plano bsico, um nmero de
protenas (Tat, Ver, Vif, Vpr, Vpu
e Nef) com uma actividade
reguladora positiva ou negativa.
No total, o HIV-1 codifica para
16 protenas. A Nef uma
protena
reguladora
multifuncional complexa, pois
modela a expresso dos CD4 e
protenas do MHC classe I na
superfcie celular e aumenta a
infecciosidade do vrus. Tambm
aumenta
a
expanso
da
infeco
no
organismo,
Figura 1 - Estrutura do virio do HIV-1 com algumas das
infectando
os
macrfagos, protenas identificadas (adaptado de (6) )
causando a sua ligao s
clulas T, o que resulta na activao posterior das mesmas, que se encontram em
repouso, para as tornar capazes de
replicar o vrus (4).
Os antignios CD4 so o
receptor principal do vrus e
encontram-se nos linfcitos T CD4+
e
clulas
da
linhagem
de
moncitos/macrfagos (3). Na parte
distal do envelope, a glicoprotena
120 (gp120) possui 5 loops
variveis que tendem a variar em
sequncia. A gp120 viral liga-se aos
CD4, mas os receptores de
quimoquina esto envolvidos na
subsequente fuso e internalizao
mediada pela gp41 (3). Tanto a gp41
como a gp120 possuem locais de Figura 2 - Estrutura do vrus HIV-1, com os genes que
neutralizao, mas muitas das suas codificam algumas das suas protenas (adaptado de
superfcies tm de se desenvolver para (11)).
invadir a ligao ao anticorpo (4).

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Estrutura da gp120: A gp120 uma molcula

muito flexvel (nas partes V1, V2 e V3), que apresenta
uma estrutura de hairpin em U que apresenta um
domnio inner e outro outer, um local de ligao ao
CD4 e locais de ligao aos receptores (figura 3). O
local de ligao ao CD4 uma regio conformacional
que permite ao vrus agregar-se s clulas T
hospedeiras. Apenas uma pequena parte da gp120
est exposta s clulas B, o que faz com que os
anticorpos no sejam produzidos para uma potencial
Figura 3 - Estrutura da gp120 com
os domnios inner e outer e
regies variveis (adaptado de
(12) ).

neutralizao dos epitopos e

os
poucos
que
so
produzidos tm apenas um
pequeno alvo para se
ligarem. Os loops V, que
esto
expostos
aos
anticorpos so capazes de
acumular muitas mudanas
nos aminocidos e, deste
modo, o vrus invade o anticorpo
que produzido contra si prprio
(4)
.

Figura 4 - Modelo do monmero da gp120 do HIV1 baseado em estrutura atmica (adaptado de (4)).

Transmisso e infeco das clulas: As protenas CD4 esto presentes na

superfcie das clulas TH (T-helper) e nas da linhagem de moncitos/macrfagos. A
sua funo natural reconhecer e interagir com os antignios do complexo de
histocompatibilidade (MHC Major Histocompatibity Complex) de classe II nas
clulas alvo, sendo o principal
receptor atravs do qual o HIV-1 e
HIV-2 iniciam a infeco. Uma
infeco com sucesso por parte
do HIV tambm requer a
presena de receptores de
quimoquina como o CCR5,
encontrado nos macrfagos e o
CXCR4, encontrado nas clulas
T, que funcionam como co-receptores. Tambm se podem
ligar a regies especficas das
gp120 (4).
Existem dois tipos de HIV
Figura 5 - Interaco mediada por receptores
classificados
como
M-trpico, especficos, entre o HIV-1 e as clulas T (adaptado de
cujas
cadeias
infectam (10)).
principalmente macrfagos, mas
tambm podem infectar clulas T, que usam os co-receptores CCR5 (CC
Chemokine Receptor 5) e como T--trpico, cujas cadeias infectam eficientemente

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os linfcitos T que usam os co-receptores CXCR4 (4). Estas propriedades dependem

da sequncia da gp120 e esto ligadas patogenicidade da doena (SIDA). As
cadeias M-trpicas so as mais importantes numa infeco inicial, quando os alvos
do HIV so macrfagos, pois a funo dos macrfagos digerir qualquer cadeia na
tentativa de processar as protenas para a apresentao das clulas ao sistema
imunitrio. Os vrus T-trpicos fazem com que se processe a destruio das
populaes de clulas T do organismo, que conduzem doena (SIDA). Os
linfcitos T CD4+ que possuem o co-receptor CXCR4 ficam infectados nos ndulos
e outros tecidos linfticos. Assim, o HIV torna-se estvel e continuamente
apresentado ao tecido linftico, onde as clulas T proliferam, numa tentativa de
limitar a infeco e eliminar o vrus do hospedeiro (2).

Figura 6 - Ligao do HIV-1 aos receptores e co-receptores das clulas T (adaptado de (10)).

Pensa-se que o HIV se liga superfcie das clulas dendrticas, mas que no
as infecta. Estas migram e carregam o vrus para os ndulos linfticos, para onde
transferido e infecta as clulas T CD4+ activadas. Os macrfagos CD4+ tambm
podem ser infectados, mas so encontrados com pouca frequncia no sangue e
ndulos linfticos. Embora as clulas T CD4+ sejam o alvo principal, existem outras
clulas que no expressam as protenas CD4 que tambm podem ser infectadas, o
que sugere que o vrus pode usar diferentes receptores moleculares. O HIV tambm
pode infectar clulas T CD4+ em repouso, devido ao seu DNA proviral poder ser
transportado para o ncleo atravs de protenas virais associadas que carregam
sinais de localizao nuclear (4).
Durante a infeco inicial/primria do HIV, as clulas T CD4+ especficas para
o vrus so estimuladas pelos antignios virais para proliferar. Como o vrus infecta
e se replica nas clulas CD4+, estas so preferencialmente destrudas. Ao mesmo
tempo, d-se uma expanso dramtica das clulas T CD8+ especficas do vrus,
que coincide com a supresso da virmia. Contudo, a proliferao das clulas T
CD8+ dependente da ajuda das clulas T CD4+, existindo um balano entre a
destruio e a sobrevivncia das clulas T CD4+ que ajuda a produzir as clulas
CD8+ especficas do vrus e activadas (4).
Disfuno imune: A forma como o HIV mata as clulas alvo ainda no bem
compreendida. Existem vrios mecanismos diferentes que tm sido propostos, que
incluem a acumulao de RNA e no integrao de DNA nas clulas do citoplasma
e a ligao intracelular do CD4 s gp120. As clulas infectadas podem-se ligar a
clulas no infectadas atravs das conexes gp120-CD4 com clulas gigantes

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Sinal DC: Mecanismos de escape para patogenes.

multinucleadas e formao do sinctio. As gp120 ligam-se superfcie no infectada

das clulas T CD4+, o que as torna tambm vulnerveis citotoxicidade mediada
por clulas e dependente de anticorpos (ADCC Antibody-Dependent Cellmediated Citotoxicity), quando as clulas infectadas podem ser mortas pela
a)
citoxicidade especfica para as gp120 nas clulas T. As protenas do HIV actuam
como super antignios, o que resulta numa vasta expanso e, posteriormente,
numa exaustiva depleco das clulas. Em conjunto, o HIV pode induzir a apoptose
das clulas T e a ligao viral pode conduzir ao enfraquecimento da disfuno
imune e lise das membranas celulares (3).
O espectro da disfuno imune caracterizado pela depleco dos subtipos
de clulas T CD4+ e diminuio das respostas aos antignios, mitognios, alognios
e anticorpos anti-CD3, associados diminuio da produo de IL-2 e outras
mudanas na produo de citoquinas (3).
a)

b)

c)

d)

e)

Figura 7 - Ciclo de vida do HIV-1:

a) processamento geral desde a
fuso membranar libertao de
novos vrus na clula; b) fuso
membranar; c) ligao da gp120
aos
receptores
CD4;
d)
processamento
do
material
gentico e protenas; e) formao

e)

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Sinal DC: Mecanismos de escape para patogenes.

Sinal DC como novo tipo receptor de vrus

As clulas dendrticas (DC) imaturas so as primeiras clulas a interagir com
o HIV-1 nos locais de infeco. Pensa-se que estas capturam o HIV-1 nos locais de
entrada e o transportam para os tecidos linfides, nos quais a ligao DC HIV-1
eficientemente transmitida s clulas T CD4+, o que resulta numa infeco produtiva
das clulas T. O sinal DC, expresso pelas clulas dendrticas nos tecidos mucosos,
captura o HIV-1 a baixos ttulos atravs da alta afinidade interactiva com as gp120
do envelope do HIV-1. Este sinal no facilita o processamento do vrus, mas
protege-o da degradao intracelular, processo esse que no totalmente
compreendido. O sinal DC reala tambm a infeco das clulas T, pois a baixos
ttulos virais, as clulas T no so infectadas sem a assistncia da sinal DC em
trans (figura 7a), o que indica que a sua presena crucial para uma infeco
rpida e eficiente das clulas T durante uma infeco precoce in vivo, onde os
nveis de HIV-1 so baixos. A presena de clulas dendrticas que expressam o
sinal DC nos tecidos mucosos e de precursores, de clulas dendrticas de sinal DC
positivo, no sangue, que transmitem eficazmente para as clulas T, indicam
tambm que o sinal DC que o sinal DC uma molcula fundamental na expanso
do HIV-1, aps transmisso sexual ou contaminao do sangue. Quando o HIV-1 se
encontra a elevadas concentraes, pode infectar clulas dendrticas que coexpressem os receptores CD4 e de quimoquinas. A quantidade inicial de vrus que
entra nas mucosas deve determinar quando que as clulas dendrticas se tornam
infectadas pelo HIV-1 ou quando que o vrus capturado para uma infeco em
trans, eficiente, das clulas T. O sinal DC pode tambm funcionar como um receptor
em cis para o HIV-1 (apesar de haver a possibilidade das clulas que parecem
infectadas em cis, serem, na verdade, infectadas em trans), assim como a coexpresso do sinal DC, CD4 e CCR5 que aumentam a infeco das clulas alvo (1).
A funo do sinal DC na infeco por HIV-1 tem sido, maioritariamente,
baseada em modelos in vitro, mas os modelos de primatas podem ser usados para
decifrar o mecanismo do sinal DC na transmisso e patogenicidade da infeco
com vrus da imunodeficincia, para estudos in vivo. Deste modo, um estudo in vivo
mostra um potencial aumento da transmisso mucosa do vrus quimrico SIV-HIV
(SHIV), que contm um glicano adicional na base N-terminal do loop V2 do SHIV
que codifica para a gp120, o que resulta num aumento da ligao do sinal DC. O
sinal DC do macaco rhesus altamente homlogo ao do homlogo humano e o
homlogo do macaco pode funcionar como um receptor em trans para o HIV-1, de
forma semelhante ao sinal DC humano. Assim, como nos humanos, o sinal DC
homlogo de primata abundantemente expresso nos tecidos linfides e ndulos
linfticos, bom como nos tecidos mucosos envolvidos na transmisso sexual, o que
assegura o uso dos modelos de primatas para este tipo de estudos (1).

Clulas dendrticas: Um esconderijo para o HIV-1

Todas as partculas de HIV-1 quando esto ligadas ao sinal DC, encontramse estveis e retm a sua infecciosidade por perodos prolongados. O HIV-1 quando
ligado ao sinal DC esconde-se nas clulas dendrticas, perto da membrana celular,
sem ser degradado. De facto, O HIV-1 incorporado aps a ligao ao sinal DC em
organelos lisossomais no cidos, sendo esta incorporao crucial para o aumento
da infeco das clulas T, mediada pelo sinal DC (figura 9a.). A neutralizao do pH

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Sinal DC: Mecanismos de escape para patogenes.

nos compartimentos lisossomais que contm o HIV-1 ou a preveno da

incorporao, por deleco da cauda citoplasmtica do sinal DC, repelem o
aumento da infeco em trans por parte das clulas T, mediada pelo sinal DC e
indicam que a internalizao de uma partcula viral de HIV-1 processada numa
forma infecciosa, essencial para a infeco das clulas T. As vias dependente da
clatrina, que, provavelmente, medeia a endocitose do sinal DC e recicla-o atravs
do reconhecimento do motivo da di-leucina, e independentes, so usadas durante a
incorporao do vrus induzido pelo sinal DC (1).
A funo do sinal DC na transmisso do HIV-1 dependendo do seu contexto
celular. O sinal DC ou a linha celular monoctica THP-1, incorpora e retm o HIV-1
num elevado nvel infeccioso por mais de 5 dias para infectar as clulas T em trans,
o que indica que este vrus s se pode esconder durante perodos prolongados de
tempo em clulas como as dendrticas, quando acompanhado por outra clula
direccionadora endoctica alterada e induzida pelo HIV-1, quando alvejada pelo
sinal DC (1).
O processo atravs do qual o sinal DC promove uma infeco eficiente,
protegendo os viries do HIV-1 da degradao e processamento por parte dos
lisossoma, das clulas em trans, atravs dos seus complexos receptores de
quimoquina-CD4, ainda no muito caro. A ligao da gp120 ao sinal DC pode
induzir a uma alterao conformacional na mesma, o que proporciona uma
interaco mais eficiente para os receptores CD4 e/ou quimoquina e uma
subsequente fuso membranar com as clulas T. Alternativamente, a ligao de
partculas virais ao sinal DC pode concentrar as partculas na sua superfcie, o que
talvez aumente a probabilidade de entrada, que ocorre aps a ligao s CD4 e ao
complexo co-receptor nas clulas alvo, o que pode acontecer em microdomnios
seleccionados da membrana. Recentemente, tem sido mostrado que o HIV-1 e os
seus receptores so recrutados para as junes entre as clulas dendrticas e
clulas T, o que nos indica que atravs do contacto com as clulas T e para facilitar
a sua transmisso s mesmas, as clulas dendrticas reciclam o HIV-1 para a
membrana, para haver uma maior concentrao local de CD4, co-receptors e
molculas de adeso leuccita de funo associada a antignio 1 (LFA1). Embora
as partculas de HIV-1 sejam encontradas e incorporadas pelas clulas dendrticas,
no existe nenhuma concentrao de sinal na juno entre clulas dendrticas e
clulas T, onde a sinapse infecciosa foi formada e o HIV-1 incorpora-se na margem
clula-clula cerca de uma hora aps o contacto com as clulas T (1).

Figura 8 - Ligao da HIV-1 aoMonografia

sinal DCdeeImunologia
posterior infeco em trans das clulas T13
(adaptado de (7)).

Sinal DC: Mecanismos de escape para patogenes.

Alm das clulas T, o HIV-1 pode infectar as clulas dendrticas atravs da

aco do vrus codificado pela protena Nef. A expresso da Nef, aps a infeco
das clulas imaturas, reduz a incorporao de sinal DC e aumenta a sua expresso
na superfcie celular, facilitando a adeso celular e a transmisso do vrus s
clulas T, o que ocorre em apenas alguns subtipos de clulas dendrticas imaturas.
A elevada afinidade do sinal DC para a gp120 comparada com a das CD4 tambm
pode levar competio do HIV-1 pelos dois receptores da superfcie celular. O
facto das clulas dendrticas expressarem elevados nveis de sinal DC e baixos
nveis de CD4 deve resultar em ligaes eficientes ao sinal DC e reduzir a fuso do
envelope viral (1).

Figura 9 - a) O sinal DC expresso pelas clulas dendrticas imaturas nos tecidos mucosos
e ndulos linfticos e pelas percursoras das clulas dendrticas no sangue. O HIV-1 capturado pelo
sinal DC que expresso pelas percursoras das clulas dendrticas, no sangue, aps a infeco ou
pelas clulas dendrticas imaturas nos locais de entrada das mucosas, durante a transmisso sexual.
O sinal DC liga-se ao HIV-1 e o conjunto, penetra na clula e escapa internalizao em
compartimentos lisossomais e reciclado, voltando superfcie celular. Escondendo-se
intracelularmente nas clulas dendrticas, o HIV-1 fica protegido durante a migrao para os tecidos
linfticos. Quando chega aos tecidos linfticos, as clulas dendrticas transmitem o HIV-1 s clulas
T CD4+ em trans, o que resulta na produtividade da infeco das mesmas. b) As elevadas
concentraes de HIV-1, permitem uma infeco das clulas dendrticas, que resulta na produo do
HIV-1 pelas clulas dendrticas, que subsequentemente infectam as clulas T. A incorporao do
HIV-1 pelo sinal DC pode permitir uma infeco em cic das clulas dendrticas, pela apresentao do
vrus infeccioso aos CD4 e co-receptores que proporcionam uma infeco eficiente das clulas

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Sinal DC: Mecanismos de escape para patogenes.

dencrticas. c) As lectinas tipo C funcionam como receptores de antignios para internalizar os

mesmos em lisossomas, de modo a aumentar a apresentao pelas molculas dos MHCs classe I e
II. Ainda permanece por determinar, quando que a captura do HIV-1 pelas lectinas tipo C resulta na
activao das clulas dendrticas e apresentao viral dos antignios, pelas molculas de MHC
(adaptado de (1)).

Outros receptores em trans do HIV-1

Lectinas tipo C como receptores em trans
As clulas dendrticas expressam muitas lectinas tipo C, tais como os
receptores de Langerin e de manose, que tm uma especificidade para
carbohidratos que contm manose, codificados pela gp120 presentes no HIV-1. O
receptor de manose expresso por macrfagos semelhante ao sinal DC e, assim
como outras lectinas tipo C, est envolvido na captura e transmisso do HIV-1 em
trans para as clulas T permissivas (1).
A descoberta de que a longevidade do HIV-1, quando capturado pelo sinal
DC excede os 5 dias, indica que as rotas de incorporao so diferentes para o
receptor da manose e para o sinal DC, visto que quando o HIv-1 est ligado aos
receptores da manose nos macrfagos, tem um tempo de meia-vida mais baixo do
que o do HIV-1 no ligado, no ocorrendo nenhuma transmisso para l das 24
horas, aps a captura inicial do vrus. Esta mais baixa meia-vida do HIV-1, quando
capturado pelos receptores da manose, pode tambm ser atribuda ao facto de os
macrfagos expressarem elevados nveis de receptores de manose, mas no
expressarem sinais DC e incorporarem e direccionarem partculas infecciosas de
HIV-1, de forma diferente da das clulas dendrticas. Interessantemente, nas clulas
dendrticas imaturas derivadas dos moncitos, o sinal DC o receptor maioritrio de
HIV-1. Contudo, os nveis de expresso das diferentes lectinas tipo C expressos
pelos subtipos de clulas dendrticas in vivo, devem ser instrumentais na
determinao de qual o tipo de lectina tipo C que captura o HIV-1, de como este
direccionado intracelularmente e por quanto tempo ir sobreviver ou ser degradado
nas clulas dendrticas, para a apresentao s clulas T. O sinal DC e os
receptores da manose possuem uma diferente especificidade para os
carbohidratos, o que significa que ambos os receptores se ligam a locais das gp120.
A descoberta de que o sinal DC e os receptores de manose negativos em clulas
dendrticas in vivo, indica que outros receptores de lectinas tipo C podem ser
usados pelo HIV-1 para este se esconder nas clulas dendriticas, apesar de que a
ligao entre o HIV-1 e as lectinas tipo C possa ter uma funo diferente na
patogenicidade do HIV-1. Estes receptores devem ser requeridos na captura e
processamento do HIV-1 e para uma apresentao eficiente do antignio, durante a
captura e apresentao de antignios de HIV-1 por parte das clulas dendrticas s
clulas CD4+ e CD8+ (figura 9b.) (1).
Proteoglicanos como receptores em trans
Existem receptores de adeso, tais como os LFA1, ICAM1 e HSPG
(Heparan-Sulphate Proteoglycan), que so promotores de adsoro e
infecciosidade do HIV-1, podendo a expresso de receptores de adeso facilitar a
interaco clula-clula e aumentar a transmisso do vrus. A presena de ICAM1,
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Sinal DC: Mecanismos de escape para patogenes.

exposto superfcie do vrus e LFA1, exposto pelas clulas T, aumenta a ligao do

HIV-1. O syndecan que um HSPG expresso pela parede endotelial vascular
pode capturar o HIV e funciona como um receptor em trans para a infeco das
clulas T permissivas ingnuas, que interagem com as clulas endoteliais. Remover
o HSPG da superfcie celular, utilizando a heperitinase, diminui a ligao das gp120
a cadeias de sulfato-heparine de syndecan. A adsoro do HIV-1 mediada pela
ligao e infecciosidade do HIV s clulas permissivas. O syndecan promove a
infeco em trans de uma ampla gama de lentivrus primrios, numa forma anloga
do sinal DC, embora n substitua os receptores de entrada do HIV e tambm
preserva a infecciosidade. Estes receptores de adeso, assim como as lectinas tipo
C, devem ser tambm requeridos para a captura e processamento do HIV-1 (1).

Micobactrias subvertem a funo do sinal DC

Alguns patogenes no virais tambm atingem os sinais DC. Os
mecanismos mais notveis so aqueles que conseguem subverter a funo do
sinal das clulas dentrticas para escapar vigilncia imunitria. salientada a
interaco da micobactria com o sinal DC como exemplo dos acontecimentos
da sinalizao das lectinas tipo C, que alteram a activao das clulas
dentrticas mediadas por TLR (1).
A
Micobactria
tuberculosis,
responsvel
pela
tuberculose,
representa um elevado risco para a
sade mundial e a imunossupresso
um problema particular nas infeces
causadas por esta micobactria (1,3).
As micobactrias so indutoras
das respostas das clulas TH1 e
componentes micobacterianos tem sido
estudados como estimuladores da
expresso das molculas estimulatrias
e produo de Il- 12 por DCs atravs de
TLR2 e TLR4. Enquanto o sistema
imunitrio no permanecer competente a
M. tuberculosis controlada. Quando a
resposta imunitria comprometida,
pode desenvolver-se uma doena activa,
normalmente atravs da reactivao do
organismo em repouso ou em alguns
casos atravs da re-infeco. Os
macrfagos alveolares so os alvos
principais da infeco por micobactrias,
embora as clulas dentrticas sejam
Figura
10Esquematizao
da
importantes para as respostas celulares Micobacteria
tuberculosis tendo como
alvo do
imunitrias e DCs expressando o sinal sinal DC atravs da supresso da resposta
DC tm sido identificadas na mucosa da imunitria mediada por clulas dentriticas, ManLAM
via area, nas submucosas e locais (adaptado de (1)) .
intersticiais do tracto respiratrio (1,3).

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Sinal DC: Mecanismos de escape para patogenes.

O sinal DC liga-se fortemente a micobactrias como M. tuberculosis e M.

bovis bacillus Calmette-Gurin (BCG) atravs da componente ManLAM
escapando por manose da parede celular, no se liga ao LAM que no
apresenta capa de manose (AraLAM) (1).
Este processo intrigante porque a ManLAM abundante em
micobactrias virulentas de crescimento lento, tais como M. tuberculosis e M.
leprea, enquanto a AraLam abundante em micobactrias sem virulncia,
atpicas de crescimento rpido, tais como M. smegmatis, M. fortuitum e M.
chelonae. O sinal DC liga-se especificamente a resduos de manose dimricos
e trimricos em LAM (1).
Para as clulas dentrticas o sinal DC receptor maioritrio para
micobactrias. As DCs imaturas tambm expresso elevados nveis de
receptores de manose, CD11b e CD11c, que tem funo ao nvel da ligao
por macrfagos, anticorpos especficos de sinal Dc, ao contrrio do que
acontece aos anticorpos especficos de receptores de manose (1).
Estudos recentes indicam que a maioria das bactrias acabam nos
compartimentos fagossomais, a funo modulada por M. tuberculosis. Se
considerar-mos as clulas dentrticas como clulas hospedeiras para M.
tuberculosis, a M. tuberculosis incorporada por um sinal DC para
compartimentos lissossomais (LAMP1) positivas. Os fagossomas que contm
as micobactrias passam a endossomas/lisossomas tardios em DCs,
resultando em degradao, mos macrofagos, as micobactrias prendem a
maturao fagossomal at esta se encontrar num estado endossomal
antecipado, levando ao crescimento da micobactria (1).

Interferncia entre lectinas tipo C e TLRs.

O bombardeamento do sinal DC por ManLAM resulta numa resposta
imunitria alterada atravs da sinalizao entre lectinas tipo C e TLRs. (figura
11) As ligaes de DCs imaturas a componentes ManLAM micobacterianos
bloqueiam secreco de Il -12
induzidas por LPS. A ligao de
ManLAM a clulas dentrticas
imaturas
intrefere
com
a
sinalizao do TLR4, enquanto
que a sinalizao por LPS
mediada atravs do TLR4. O
componente da parede celular
ManLAM, que mediada como
factor de virulncia (figura 10) (1).
Trabalhos
recentes
mostram que ManLAM inibe a
maturao de DC induzida por LPs Figura 11 - Esquematizao da interao entre
lectinas de tipo C e TLRs (adaptado de (1)) .
na presena de ManLAM
inteiramente restaurada atravs da
inibio da interaco sinal DC-ManLAM com anticorpos especficos.
Fisiologicamente para esta interaco foi usada a BCG de M. bovis. A BCG de
M. bovis vivel induz a maturidade de DCs, provavelmente atravs da
sinalizao de TLR2 e TLR4. Alm disso, a ligao de ManLAM a sinal DC

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Sinal DC: Mecanismos de escape para patogenes.

induz a produo de citoquinas anti-inflamatrias IL-10 por DCs activados por

LPS (1).
Entre a activao e a supresso imunitrias, fortemente regulado por o
nvel de activao de TLR e a ocupao de lectinas tipo C. A activao de
TLRs por produtos patognicos benfica para a actividade imunitria, mas
pode ser dirigida para a supresso imunitria quando receptores de lectinas
tipo C, tais como sinais DC, esto completamente ocupados (1).
Alguns patogenes parecem hbeis a manipular este balano, resultado
em supresso imunitria, como por exemplo a secreo e produo de largas
quantidades de factores solveis, tais como ManLAM, que atingem os sinais
DC (1).

Consideraes finais:
Alguns estudos recentes mostram, claramente, que o sinal DC expresso
pelas clulas dendrticas um receptor de patogenes, que pode estar
envolvido na disseminao e imunossupresso de vrios patogenes
infecciosos. Embora funcione de forma semelhante das lectinas tipo C, actua
como um receptor de antignios para antignios alvo em compartimentos
lisossomais para a apresentao s clulas T, os patogenes virais parecem
alvejar o sinal DC para que ocorra a sua transmisso, enquanto que os no
virais, tais como as micobactrias, modelam a activao imunitria induzida
pelas clulas dendrticas, atravs do sinal DC (1).
No caso dos patogenes virais, um dos exemplos estudados o do HIV1, com o qual as clulas dendrticas imaturas so das primeiras clulas a
interagir nos locais de infeco, capturando-o nos locais de entrada e
transportando-o para os tecidos linfides, nos quais a sua ligao
eficientemente transmitida s clulas T CD4. O sinal DC o responsvel pela
captura do HIV-1, atravs da grande afinidade interactiva que tem com as
gp120 do envelope do vrus. O sinal DC reala tambm a infeco das clulas
T, sendo a sua presena crucial para uma infeco precoce rpida e eficiente
das mesmas, onde os nveis de HIV-1 so baixos. A funo do sinal DC na
infeco por HIV-1, tem sido, maioritariamente, baseada em modelos in vitro,
mas os modelos de primatas podem tambm ser usados para decifrar o
mecanismo do sinal DC na transmisso e patogenicidade da infeco com
vrus da imunodeficincia, para estudos in vivo. O HIV-1 ligado ao sinal DC
esconde-se nas clulas dendrticas, perto da membrana celular, sem ser
degradado, sendo incorporado, aps ligao, em organelos lisossomais no
cidos. Esta incorporao fundamental para o aumento da infeco das
clulas T mediada pelo sinal DC, fazendo com que as partculas de HIV-1
ligadas ao sinal DC, se mantenham estveis e retenham a sua infecciosidade
por perodos de tempo prolongados. Alm do sinal DC, as lectinas tipo C e os
proteoglicanos, funcionam tambm como receptores em trans do HIV-1 (1).
Concluindo, a observao inicial de que o HIV-1 alveja o sinal DC para a
disseminao do vrus, parece representar um mecanismo mais geral, utilizado
por outros vrus e possivelmente outros patogenes no virais. Muitos estudos
indicam que o sinal DC pode ser um alvo universal para estratgias designadas
para combater infeces, tais como as do HIV-1, assim como as infeces
provocadas por outros patogenes.

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Trabalhos futuros:
Experincias futuras iro determinar o mecanismo molecular atravs do
qual o HIV-1 e outros vrus, so capturados e se escondem em clulas
dendrticas, escapando maquinaria de processamento e subsequente
activao imunitria. No caso particular do HIV-1, experincias futuras podem
determinar o mecanismo molecular atravs do qual o sinal DC aumenta a
infeco das clulas T e elucidar quando que a diversidade na
multimerizao e organizao da membrana do sinal DC instrumental para a
sua funo como receptor em trans para o HIV-1. Estudos futuros tambm so
necessrios para dissecar o mecanismo atravs do qual os patogenes no
virais alvejam o sinal DC, por exemplo, atravs do produto micobacteriano
ManLAM, que induz o seu efeito imunossupressivo nas clulas dendrticas e a
forma como deslocam o balano entre a sinalizao dos TLRs e lectinas tipo C.
As propriedades de sinalizao do sinal DC que resultam na inibio da
sinalizao intracelular de TLRs, tambm merecem estudos, pois ser
importante compreender que outras lectinas tipo C podem proceder neste
sentido. Permanece tambm sem resposta, em adio ao HIV-1, quais os
outros vrus que suprimem as funes das clulas dendrticas, alvejando o sinal
DC. O conjunto imunossupressivo que caracteriza as interaces dos CMV e
HIV-1 indica que, possivelmente, exista um mecanismo imuno-modelado. De
facto, a perda de glicoprotenas do envelope que so codificadas pelos vrus,
deve reflectir a secreo de ManLAM e deve interferir com funes das clulas
dendrticas espectadoras. Contrariamente, outros tipos de patogenes devem
ser capturados pelo sinal DC para o processamento e apresentao de
antignios, o que, deste modo, facilita uma resposta imunitria contra estes
patogenes. Um rato homlogo das funes do sinal DC in vivo como um
receptor de patogenes para antignios nascidos no sangue e futuras
investigaes sobre a funo do sinal DC no rato homlogo, sero importantes
na determinao da sua importncia in vivo (1).
O facto de outras lectinas tipo C poderem reconhecer patogenes
semelhantes ao sinal DC e poderem funcionar como receptores em trans, abre
uma nova rea de pesquisa sobre como que os diferentes subtipos de clulas
dendrticas in vitro e in vivo, expressam diferentes tipos de receptores de
lectinas tipo C e de TLRs que reconhecem e lidam com diferentes patogenes.
provvel que a expresso das vrias lectinas tipo C por parte dos subtipos de
clulas dendrticas, esteja envolvida na captura de uma gama de diferentes
antignios e, atravs de diferentes vias de sinalizao, as clulas T induzidas
pelas clulas dendrticas, devem predispor-se para responder a tipos TH1 ou
TH2. Ser extremamente importante, para identificar a especificidade do
carbohidrato que cada tipo de lectina tipo C expressa atravs das clulas
dendrticas e para compreender como que as glicosilaes diferenciais de
patogenes, devem efectuar alvos para os subtipos de clulas dendrticas in vivo
e conduzir eliminao ou sobrevivncia de patogenes. De forma similar, as
glicosilaes diferenciais especficas das clulas e tecidos, devem tambm ser
importantes para o controlo do reconhecimento do prprio antignio, migrao
de clulas dendrticas e adeso celular (1).

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Referncias bibliogrficas:
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