Relato de Caso: Grave Intoxicao Aguda Por Piperazina

em Renal Crnico
RESUMO
Relatamos um caso de intoxicao aguda por piperazina em paciente renal
crnico, em dilise peritoneal ambulatorial contnua, no qual houve desenvolvimento de mioclonia e progresso para estado de mal convulsivo, com complicaes infecciosas e conseqente evoluo para bito, apesar do tratamento
dialtico concomitante com hemodilise convencional e dilise peritoneal. So
discutidas a farmacologia e toxicologia da piperazina e as possibilidades de
tratamento em casos de intoxicao. (J Bras Nefrol 2004;26(3): 149-152 )
Descritores: Intoxicao exgena por piperazina. Renal crnico. Uremia.

ABSTRACT

Dnis Rogrio Aranha

da Silva
Ana Maria Marques Fracaro
Reynaldo Miguita Jr
Vinicius Daher Alvares
Delfino
Anuar Michel Matni
Abel Esteves Soares
Adagmar Andriolo
Altair Jacob Mocelin
Carlos Alberto de
Almeida Boer

Severe Piperazine Acute Intoxication In A Renal Failure Patient.

We report a case of acute intoxication by piperazine in a chronic renal patient
in continuous ambulatorial peritoneal dialysis, whom evolved into mioclonia
and progressed to a condition of convulsive illness with infectious complica tions and consequent development to death, in spite of dialytic treatment
concomitant to conventional hemodialysis and peritoneal dialysis. We dis cuss the pharmacology and toxicology of piperazine and the possibilities of
treatment in cases of intoxication. (J Bras Nefrol 2004;26(3): 149-152)
Keywords: Piperazine exogenous intoxication. Chronic renal failure. Uremia.

INTRODUO
Intoxicaes agudas em pacientes com graus avanados de disfuno renal
podem ser potencialmente graves, sendo importante orient-los quanto aos riscos
de consumo de certos alimentos, como carambola e alguns medicamentos, os quais
podem desencadear quadros de intoxicaes graves, por vezes intratveis e fatais.
A piperazina, um anti-helmntico eficiente e difundido para uso popular
como licor fortificante, possui efeitos alrgicos adversos, digestivos e neurolgicos, sendo contra-indicada em casos de doena renal, heptica, neurolgica (principalmente epilpticos), no primeiro trimestre de gestao e se houver hipersensibilidade droga.

Hospital Evanglico de Londrina,

PR, e Departamento de Clnica
Mdica da UNIFESP (AA),
So Paulo, SP.

RELATO DO CASO
Uma paciente de 68 anos deu entrada no hospital com quadro de confuso mental progressiva, iniciada h cerca de 24 horas, com evoluo para
movimentos musculares involuntrios e repetitivos, principalmente em face
e membros superiores.

Recebido em 08/12/2003
Aprovado em 06/05/2004

150

Intoxicao fatal por piperazina em urmico.

A paciente tinha histria prvia de doena renal

policstica, bronquiectasias pulmonares, sorologia positiva para hepatite C, cncer de colo uterino com metstase
para vagina, diagnosticado um ano antes dessa admisso
e tratado com radioterapia. Estava em terapia renal substitutiva h 6 anos, sendo os primeiros 3 anos em hemodilise (HD) e nos ltimos 3 em dilise peritoneal ambulatorial contnua (DPAC).
Inquerida a famlia sobre uso de medicaes, a
filha referiu ingesto de um frasco de xarope vermfugo
contendo Rhamnus purshiana e 10g de piperazina; a
ingesto havia sido intencional, mas como fortificante.
No havia histria de vmitos ou broncoaspirao.
Na admisso, a paciente apresentava-se afebril,
confusa, sonolenta, com abertura ocular espontnea,
movimentos clnicos de lngua, mioclonias simtricas e
bilaterais em membros superiores e inferiores, com hiperreflexia tendinosa, sem deficincia motora focal, sem
sinais menngeos e ausncia do sinal de Trosseau. Os
exames laboratoriais so mostrados na tabela 1.
O quadro de mioclonia se agravou e foi interpretado
como estado de mal convulsivo, sendo iniciada fenitona, e o
volume de lquido de dilise peritoneal infundido foi aumentado de 8 para 12 litros/dia. No segundo dia de internao, os
abalos clnicos persistiam e um eletroencefalograma (EEG)
mostrou sinais de sofrimento cerebral e atividade irritativa
difusa, representados por baixa voltagem, interpostos por
surtos de poliespculas bilateriais e difusas; a tomografia de

crnio mostrou-se normal. Como a paciente continuava em

estado de mal convulsivo, considerado como provvel resultado de intoxicao por piperazina, realizamos, em concomitncia com a CAPD, duas sesses de hemodilise, no
terceiro e no quarto dia de internao, com 6 e 12 horas de
durao, respectivamente.
A hemodilise foi realizada com acesso de
cateter de duplo lmen, em veia jugular direita, com
capilar de polissulfona F7 (Fresenius ), fluxos de
sangue e de dialisato de 300ml/min e 500ml/min,
respectivamente; a composio eletroltica final do
dialisato era a seguinte: sdio 138mEq/L, potssio
2mEq/L, clcio 3,5mEq/L, magnsio 1mEq/L, cloro
112mEq/L, osmolaridade 310mOsm/L e com tampo
bicarbonato, sendo colhidas amostras de sangue, antes
e aps a primeira sesso de hemodilise, para dosagem
srica de piperazina. No foram realizadas outras
sesses de hemodilise devido ao choque circulatrio e
no melhora do quadro neurolgico.
No terceiro dia de internao, a paciente persistia
com crises convulsivas intratveis e em ventilao
mecnica. Nesta etapa, houve aparecimento de febre e
imagem de condensao pulmonar bilateral, conduzida
como pneumonia associada ventilao mecnica e iniciadas ceftriaxona e clindamicina. Sobreveio parada cardiorrespiratria revertida inicialmente, mas seguida por
piora do choque circulatrio, hipotermia e anisocoria,
evoluindo para bito no sexto dia de internao.

Tabela 1. Exames laboratoriais da admisso UTI e dosagem srica de piperazina pr e ps dilise.

Hematcrito (%)
32
pH sangneo arterial
7,427
Hemoglobina (g/dL)

10,7

PO2 (mmHg)

115,2

Leuccitos totais (cels/mm 3)

4300

PCO2 (mmHg)

42,1

Neutrfilos (%)

80

27,2

Glicemia (mg/dL)

130

Creatinina (mg/dL)

7,52

Bicarbonato (mEq/L)
Saturao de O 2
Hidrognio (nEq/L)

Uria (mg/dL)

124

Sdio (mEq/L)

141

Plaquetas (cels/mm3)

98.000

Potssio (mEq/L)

4,2

Clcio (mg/dL)

8,9

Lquor

Fsforo(mg/dL)

3,9

Clulas (por mL)

Hemcias (por mL)

Glicose (mg/dL)

66

Protenas (g/L)

18

Nvel srico de piperazina

Pr-dilise

Ps-dilise

no terceiro dia de internao*

24,4mg/dL

17,09mg/dL

98,3%
37

Mtodo de anlise de teor de piperazina hexa-hidratada, com cido Pcrico, lcool etlico absoluto p.a. e cido sulfrico 1N, conforme Farmacopia Britnica, 4a edio, 2002.
Com mscara comum de oxignio a 3L/min.

J Bras Nefrol Volume XXVI - n 3 - Setembro de 2004

DISCUSSO
O caso mostra uma paciente com doena renal terminal (DRT) desenvolvendo quadro agudo de mioclonia,
confuso mental e sonolncia, evoluindo para estado de
mal convulsivo e bito.
O diagnstico diferencial foi feito em relao
intoxicao, distrbio eletroltico e acidente vascular
cerebral, principalmente ruptura de aneurisma cerebral,
que pode ocorrer em doena renal policstica; no havia
sinais focais de localizao e tampouco sinais menngeos, o evento no foi sbito, a presso arterial estava
normal, o lquor no era hemorrgico e a tomografia de
crnio afastou esta hiptese; como no havia distrbio
eletroltico, intoxicao exgena se tornou o diagnstico
mais provvel, principalmente com histria de ingesto
recente de xarope anti-helmntico.
A paciente havia feito uso de xarope anti-helmntico contendo Rhamnus purshiana (Cascara) e piperazina
(100mg/mL, 100ml contendo 10g).
Em reviso da literatura, encontramos somente
casos de hepatite colesttica, hipertenso portal 1 e
asma ocupacional em humanos 2 devido ao uso ou contato com Cascara sagrada e reduo na absoro de
drogas com uso de Rhamnus purshiana; portanto, no
podemos atribuir o quadro clnico a este componente
do xarope. No entanto, a piperazina provoca quadro de
intoxicao com manifestaes neurolgicas muito
semelhantes s desenvolvidas pela paciente.
As manifestaes neurolgicas so muito variadas, a
mioclonia mais intensa em membros superiores, ela se
contrape a movimentos voluntrios, impossibilita a marcha e se acentua com emoes ou tentativas de gestos finos,
os movimentos so contrapostos por grupos musculares
antagonistas, h movimentos de face, cabea e protuso de
lngua, intermitentes e no rtmicos3; manifestaes neuropsiquitri-cas, como alucinaes e delirium tremens;
tremores, convulses e coma tambm podem ocorrer4, mais
comumente em casos de insuficincia renal e heptica4.
Manifestaes eltricas ao eletroencefalograma
(EEG) podem existir sem quadro clnico, mas os sinais
neurolgicos de intoxicao sempre se acompanham de
alteraes ao EEG. H um traado disrtmico, lentificado
e aumento de amplitude, com localizao em todo o crtex cerebral no pico da intoxicao e somente na regio
occipital no final do curso, o qual descrito ocorrer no
mximo uma semana aps a interrupo da piperazina5.
No h definio quanto fisiopatologia da intoxicao neurolgica pela piperazina, os mecanismos so
desconhecidos, mas h fatores predisponentes como insuficincia renal, epilepsia e antecedentes psiquitricos5.
Piperazina e insuficincia renal

151

At um tero das desordens neuropsiquitricas nos

pacientes com insuficincia renal so causadas por drogas; em um estudo, dentre 50 casos de intoxicao
medicamentosa em pacientes com insuficincia renal, 3
deles foram causados por piperazina, todos de baixa
gravidade6; outro artigo relata uma intoxicao com severas manifestaes neurolgicas em paciente com DRT;
nesse caso, ele havia ingerido 30mg/kg de citrato de
piperazina e houve boa evoluo com a suspenso do
medicamento7.
Farmacologia da piperazina
A piperazina foi empregada inicialmente em
1880 como hipouricemiante para o tratamento da gota;
as propriedades anti-helmnticas foram descobertas
por Boinnare e introduzidas na terapia anti-helmntica
por Faynard em 1949 8, sendo, atualmente, mais utilizada no tratamento de infestaes por Ascaris lum bricoides e Enterobius vermicularis. A piperazina
uma amina cclica secundria, com peso molecular de
86 daltons, rapidamente absorvida aps uma dose
oral, metabolizada no fgado e 20% so excretados
inalterados na urina 8; seu mecanismo de ao atravs
de inibio irreversvel da transmisso neuromuscular
no verme, com efeito anti-colinrgico 8. Apesar da
descrio de excreo urinria de 20% da droga de
forma inalterada, em um estudo em adultos caucasianos saudveis, a excreo urinria variou de 8 a
30% e com baixa reprodutibilidade quando administrada uma segunda dose separadamente 9.
A dose recomendada no frasco de 5g por dia para
adultos com funo renal normal, que no deve ser repetida
antes de 7 dias; no entanto, h tambm recomendao de
dose teraputica no adulto de 3,5g/dia e referncia quanto
menor dose txica oral em homens como 150mg/kg por 5
dias; a dose letal em crianas de 260mg/kg por 3 dias10. A
paciente havia feito uso de 100mg/kg/dia por 2 dias; portanto, menor que a dose txica para adultos saudveis. No
encontramos dados na literatura mdica sobre ligao protica, meia-vida e volume de distribuio da piperazina.
A intoxicao neurolgica por piperazina geralmente relatada como sendo potencialmente grave, mas
de bom prognstico; no h definio de dose letal em
adultos e no encontramos relato de caso de bito por
intoxicao com piperazina. A hemodilise e a suspenso
da droga so descritas como sendo medidas eficientes no
manejo da intoxicao7.
No entanto, em nosso caso, observamos um carter
progressivo dos sintomas neurolgicos, mesmo aps a interrupo da droga e a no melhora dos sinais de intoxicao
com intensificao de CAPD e associao de hemodilise.

152

Intoxicao fatal por piperazina em urmico.

O nvel srico caiu de 24,4mg/dL para 17,1mg/dL

aps 6 horas de hemodilise com capilar F7 (Fresenius)
em concomitncia com dilise peritoneal, ou seja, a taxa
de reduo foi de somente 29,9%, diminuta para uma
subs-tncia de baixo peso molecular, a sugerir grande ligao protica. Foi cogitada a hiptese de hemoperfuso
com filtro de carvo ativado; no entanto, tal filtro no se
encontra mais disponvel para comercializao no Brasil.
A causa direta do bito em nossa paciente foi
pneumonia, com choque sptico refratrio ao tratamento; porm, a infeco pulmonar foi complicao da
entubao orotraqueal e da ventilao mecnica
necessrias no manejo do quadro neurolgico descrito.

CONCLUSO
O uso da piperazina descrito como causa de
intoxicao, mas geralmente de bom prognstico, com
boa resposta interrupo do uso da medicao e ao
tratamento com hemodilise em paciente renal crnico.
No entanto, alertamos para o fato de que a intoxicao
por piperazina em pacientes renais crnicos pode ser
grave e progressiva, pode no responder interrupo
da droga e hemodilise, podendo evoluir para o bito.
Somente obtivemos o nvel srico de piperazina
no terceiro dia aps a interrupo da droga, e sugerimos que, se o mesmo estiver ao redor de 24mg/dL, a
intoxicao pode ser fatal.
So necessrias medidas para advertir os pacientes
renais crnicos quanto ao risco de intoxicao grave relativo ao uso de medicaes e da importncia de seu uso
somente com receita mdica.

AGRADECIMENTOS
Agradecemos ao senhor Masami Fujii pela
quantificao laboratorial de piperazina.

REFERENCIAS
1. Nadir A, Reddy D, Van Thiel DH. Cascara sagrada-induced
intrahepatic cholestais causing portal hypertension: case
report and review of herbal hepatotoxicity. Am J Gastroenterol 2000;95(12):3634-7.
2. Giavina-Bianchi PF Jr, Castro FF, Machado ML, Duarte AJ.
Occupational respiratory allergic disease induced by Passi flora alata and Rhamnus purshiana. Ann Allergy Asthma
Immunol 1997;79(5):449-54.
3. Antiparasitrios. In: Schvartsman S, editor. Intoxicaes agudas. 4 edio. So Paulo: Sarvier, 1991. p. 105-9.
4. Conners GP. Piperazine neurotoxicity: Worn Wobble revisited. J Emerg Med 1995;13(3):341-3.
5. Neau JP, Rogez R, Boissonnot L, Simmat G, Gil R, Lefevre
JP. Accidents neurologiques de la piprazine. Acta Neurol
Belg 1984;84:26-34.
6. Richet G, Lopez de Novales E, Verroust P. Drug intoxication
and neurological episodes in chronic renal failure. Br Med J
1970;2:394-5.
7. Graf W, Haldimann B, Flury W. Piperazinintoxikation bei
Langzeithmodialyse.
Schewiz
Med
Wochenschr
1978;108(5):177-81.
8 . Molinoff PB, Ruddon RW. Frmacos usados no tratamento das helmintases. In: Hardman JG, Limbird LE,
editores. Goodman & Gilmans As Bases Farmacolgicas
da Teraputica. 9 edio. Santiago: McGraw-Hill, 1996.
p. 742-53.
9. Fletcher KA, Evans DAP, Kelly JA. Urinary piperazine excretion
in healthy caucasians. Ann Trop Med Parasitol 1982;76(1):77-82.
10. United States Pharmacopeia Convention USP DI. Massachussets 1998, v 1. Drug Information for Health Care Professional: p. 3365.

Endereco para correspondncia

Altair Jacob Mocelin
Servio de Nefrologia
Hospital Evanglico de Londrina
Av. Bandeirantes 618
86010-010 Londrina, PR
E-mail: jacobmocelin@sercomtel.com.br