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Londrina
2012
Londrina
2012
Aprovada em:__________/__________/__________
______________________________
Profa. Dra. Lenita Brunetto Bruniera
Centro Universitrio Filadlfia - Unifil
_____________________________________
Prof. Ms.Roslia Hernandes Fernandes Vivan
Centro Universitrio Filadlfia - Unifil
AGRADECIMENTO
A Deus, por ter nos dado foras e iluminado nosso caminho para que
pudssemos concluir mais uma etapa de nossas vidas;
Aos nossos pais, que mesmo distantes, nos apoiaram e mostraram que
somos capazes de chegar onde desejamos, sem dvida foram as pessoas que
deram o maior incentivo para conseguir concluir este trabalho;
nossa orientadora, professora Fabiane Yuri Yamacita, pelo ensinamento e
dedicao dispensados no auxilio concretizao dessa monografia;
Aos professores do curso, que se esforaram para conseguirem passar seus
conhecimentos;
Aos colegas de turma, que nos ajudaram durante os trabalhos fazendo do
curso algo divertido;
Obrigado a todos vocs que participaram desta nossa etapa, pois direta ou
indiretamente, nos fizeram crescer, tanto pessoalmente quanto profissionalmente.
YAMACITA,
Fabiane
Yuri.
Benzodiazepnicos:
uso
crnico
da
classe
dos
benzodiazepnicos
(BZDs)
aumentando
YAMACITA,
Fabiane
Yuri.
Benzodiazepines:
chronic
use
and
ABSTRACT
LISTA DE QUADROS
SUMRIO
1 INTRODUO-------------------------------------------------------------------------------------8
2 METODOLOGIA----------------------------------------------------------------------------------10
3 BENZODIAZEPNICOS-------------------------------------------------------------------------11
3.1 ASPECTOS FARMACOCINTICOS-----------------------------------------------------12
3.2 ASPECTOS FARMACODINMICOS----------------------------------------------------15
3.3 DEPENDNCIA E TOLERNCIA---------------------------------------------------------16
3.4 SUPERDOSAGEM DOS MEDICAMENTOS BENZODIAZEPNICOS-----------21
3.5 USO INDEVIDO E ABUSO------------------------------------------------------------------22
4 ATENO FARMACUTICA-----------------------------------------------------------------26
5 CONSIDERAES FINAIS-------------------------------------------------------------------28
6 REFERNCIAS ---------------------------------------------------------------------------------29
8
1 INTRODUO
da
classe
dos
benzodiazepnicos
(BZDs),
aumentando
9
(Clonazepam) foi o segundo medicamento mais consumido no Brasil em 2008,
sendo que em 2004 ele aparecia em sexto lugar. Essa pesquisa s corrobora o
aumento do consumo dos BZDs.
Ultimamente, situaes como dificuldade da humanidade em tolerar
situaes de estresse, prescries inadequadas e grande aceitao devido
acentuada eficcia dos ansiolticos contriburam para o aumento de casos
relacionados ao uso abusivo de BZDs, tendo como conseqncia disso dependncia
e problemas relacionados (SILVA, 2006; LACERDA et. al., 2003).
O fenmeno de dependncia aos benzodiazepnicos est relacionado com a
farmacocintica, como a alta lipossolubilidade e a meia-vida biolgica. O uso
prolongado, ultrapassando perodos de seis meses, pode levar a manifestao da
sndrome de abstinncia, que ocorre geralmente de um a onze dias aps a retirada
do medicamento, tornando mais difcil para os pacientes a interrupo do
tratamento. Normalmente os sintomas pioram entre o quinto e o sexto dia de
abstinncia e desaparecem em quatro semanas (RANG, DALE, 2007; SEIBEL,
TOSCANO, 2000).
Tendo em vista os problemas que podem ser gerados devido ao uso
incorreto dessas drogas, este trabalho tem como objetivo geral avaliar, atravs de
uma reviso bibliogrfica, o uso crnico e a conseqente dependncia aos
benzodiazepnicos e como objetivos especficos:
Pesquisar aspectos farmacolgicos da classe dos Benzodiazepnicos
Avaliar o aumento do consumo de benzodiazepnicos
Descrever a conseqncia do uso crnico dos Benzodiazepnicos
Descrever o potencial de dependncia dos Benzodiazepnicos
Descrever a importncia da ateno farmacutica para promover o uso
racional de medicamentos
10
2 METODOLOGIA
11
3 BENZODIAZEPNICOS
Estima-se
que
50
milhes
de
pessoas
faam
uso
dirio
de
muscular,
hipntico,
sedativo,
anticonvulsivante,
bloqueador
12
Os BZD vieram com o intuito de substituir outros frmacos utilizados
anteriormente para ansiedade como os barbituratos, j que os mesmos no
atenuavam a ansiedade na maioria dos pacientes sem o efeito de sedao, que
acabava afetando a capacidade intelectual e motora. Alm disso, os barbituratos
apresentavam possibilidades de abuso e dependncia, assim como riscos de
superdosagem, que ocorriam em doses bem prximas da faixa teraputica. Esses
problemas provocaram grande insatisfao, o que gerou uma crescente busca por
substncias ansiolticas mais seguras e no-sedantes. Essa classe ficou conhecida
por sua eficcia ansioltica e hipntica juntamente ao seu baixo risco de efeitos
colaterais que pudessem levar a riscos de vida ou toxicidade na superdosagem
(BERNIK, 1999).
3.1 Aspectos Farmacocinticos
ser
explicadas
por
suas
propriedades
farmacocinticas.
Os
13
como ansiolticos e anticonvulsivantes (OGA, 2008; FUCHS, WANNMACHER,
2010). Os BZD podem ainda, atravessar a barreira placentria levando a chances de
anomalias congnitas e problemas neonatais. Passam para o leite materno
ocasionando sedao no recm-nascido. (BERNIK, 1999)
A maioria dos BZD liga-se altamente s protenas plasmticas, variando de
70% para o alprazolam a quase 99% para o diazepam. Essa caracterstica faz com
que fatores que levam a um aumento da frao livre, como estados carenciais,
ocasionem uma intensificao do efeito farmacolgico.
E a quem a meia-vida
14
A biotransformao dos BZD ocorre principalmente no fgado, pela ao das
isoenzimas pertencentes ao sistema do citocromo P450, em especial as isoenzimas
CYP3A4 e CYP2C19. Essas isoenzimas tambm esto envolvidas no metabolismo
de muitos antidepressivos, o que torna preocupante em casos de uso concomitante
dessas drogas, pois pode ocorrer diminuio da taxa de metabolizao levando a
maiores efeitos de ambas, aumentando assim o risco de acidentes (OGA, 2008;
SEIBEL, TOSCANO, 2001; CHARNEY, MIHIC, HARRIS, 2003; BERNIK, 1999).
De acordo com a biotransformao, os BZD podem ser divididos em quatro
grupos (SEIBEL, TOSCANO, 2001):
Os compostos pr-nordiazepam, que so geralmente formados por Ndealquilaao e so metabolizados por hidroxilao, como por exemplo, o
bromazepam e o diazepam;
Os compostos de grupo do oxazepam, que so metabolizados por
conjugao a um cido glicurnico, como por exemplo, o oxazepam e o lorazepam;
Os derivados NO2-benzodiazepnicos, como por exemplo, o clonazepam e
o flunitrazepam;
Os triazolo-benzodiazepnicos, que possuem vias de metabolizaao
especfica, como por exemplo, o alprazolam.
15
ao curta. Os benzodiazepnicos facilitam o incio do sono e tambm aumentam a
durao global do sono (FUCHS, WANNMACHER, 2010; GOLAN, 2009).
Os metablitos dos benzodiazepnicos so excretados preferencialmente
pela urina na forma de glicurondios ou metablitos oxidados, e em menor
concentrao nas fezes. Uma pequena porcentagem eliminada de forma
inalterada na urina (OGA, 2008; GOLAN, 2009).
3.2 Aspectos Farmacodinmicos
16
neurotransmisso de noradrenalina ou serotonina em sistemas onde o GABA
interage (SEIBEL, TOSCANO 2000).
17
biotransformao geralmente originam sintomas de abstinncia menos intensos.
Provavelmente por causa da adaptao fisiolgica do organismo (OGA, 2008).
O uso prolongado, ultrapassando perodos de seis meses, pode levar a
manifestao da sndrome de abstinncia, que ocorre geralmente de um a onze dias
aps a retirada do medicamento, tornando mais difcil para os pacientes a
interrupo do tratamento. Os sintomas mais freqentes incluem: tremores,
taquicardia, sudorese, disforia, cefalia, ansiedade intensa, agitao, insnia e
alteraes do padro do sono, vertigens, distrbios gastrointestinais, anorexia, entre
outros. Normalmente os sintomas pioram entre o quinto e o sexto dia de abstinncia
e desaparecem em quatro semanas. Ela deve ser diferenciada dos sintomas de
rebote, que se caracterizam pelo retorno dos sintomas anteriores s que de maneira
exacerbada (RANG, DALE, 2007; SEIBEL, TOSCANO, 2000; ASSOCIAO
BRASILEIRA DE PSIQUIATRIA, 2008).
Deve ser enfatizado que a tolerncia que a primeira manifestao do uso
crnico e a sndrome de abstinncia so fenmenos resultantes de adaptaes
fisiolgicas reversveis, que ocorrem como uma consequncia natural da exposio
a um frmaco e que no implicam em dependncia. J o termo dependncia,
atualmente tem sido definido como uma sndrome comportamental, caracterizada
pela perda de controle (compulso) sobre o consumo do frmaco (fissura) mesmo
com intensos prejuzos individuais e sociais. considerada uma doena crnica,
incurvel e sujeita a recada, at mesmo anos aps a abstinncia (OGA, 2008;
STAHL, 2010).
A dependncia pode ser fsica ou psicolgica, sendo que na maioria das
vezes so observadas as duas. O grau de dependncia varia de um paciente para
outro e pode ser influenciada por fatores como idade, problemas pessoais e/ou
familiares, trabalho, predisposio gentica entre outros (MOREIRA FILHO,
ALBERTINO, 2000).
A dependncia um conjunto de fenmenos fisiolgicos onde o individuo
levado a um estado de uso compulsivo do frmaco ou droga, de maneira
incontrolvel (fissura). Ela geralmente ocorre com pacientes em tratamento
prolongados por mais de seis meses, o maior risco de desenvolvimento de
dependncia ocorre pelo uso prolongado de doses maiores do que as teraputicas.
O dependente se isola do contato com a famlia, amigos, tem dificuldade no trabalho
e na escola, podendo se envolver com o crime e o sistema de justia criminal. Para
18
o dependente, a prioridade na vida passa a ser a obteno da droga, mesmo tendo
que correr vrios riscos para alcanar esse objetivo. A dependncia possui um
componente gentico significativo, estimado que 40-60% da vulnerabilidade
dependncia pode ser atribuda a fatores genticos (STAHL, 2010).
A capacidade do frmaco em estimular o usurio em sua obteno e uso
chamada de potencial de reforo. O poder reforador de algumas drogas psicoativas
um dos fatores mais importante do seu potencial de abuso. Muitos
comportamentos so reforados positivamente e negativamente, dependendo do
usurio uma mesma substancia pode ser considerada um reforador negativo ou
positivo. Trs sistemas cerebrais estariam envolvidos nas propriedades reforadoras
das drogas: o dopaminrgico, o opiide e o gabargico (SEIBEL, TOSCANO, 2001).
A dependncia uma complexa doena cerebral. A preveno
dependncia e seu tratamento requer efetivamente a compreenso de fatores
biolgicos, genticos, sociais, psicolgicos e ambientais que levam o indivduo a
dependncia (OGA, 2008). O Quadro 1 compara os critrios do DSM-IV e CID-10
para Dependncia de Substncias.
O
primeiro
fenmeno
que
se
observa
com o
uso
crnico
dos
19
Quadro 1 Comparao entre os Critrios do DSM-IV e CID-10 para Dependncia
de Substancias.
Critrios do DSM-IV para Dependncia de Substncia
Um padro de uso disfuncional de uma substncia,
levando a um comprometimento ou desconforto
clinicamente significativo, manifestado por trs (ou mais)
dos seguintes sintomas, ocorrendo durante qualquer
tempo, num perodo de 12 meses:
1. Tolerncia, definida por um dos seguintes critrios
a. necessidade de quantidades nitidamente aumentadas
de substncias para atingir intoxicao ou o efeito
desejado
b. efeito nitidamente diminudo com o uso contnuo da
mesma quantidade da substncia
2. Abstinncia, manifestada por um dos seguintes
critrios
a. sndrome de abstinncia caracterstica da substncia
b. a mesma substncia (ou outra bastante parecida)
usada para aliviar ou evitar sintomas de abstinncia
3. A substncia frequentemente usada em grandes
quantidades, ou por perodo maior do que o intencionado
4. Um desejo persistente ou esforo sem sucesso de
diminuir ou controlar a ingesto da substncia
5. Grandes perodos de tempo utilizados em atividades
necessrias para obter a substncia, us-la ou recuperarse de seus efeitos
baixas
20
Na tolerncia com benzodiazepnicos, ocorre uma tolerncia do tipo
funcional, cujos mecanismos envolvem alteraes de nmero ou sensibilidade dos
receptores, modificaes no acoplamento de GABA ao seu receptor ou mudanas
na neurotransmisso noradrenrgica ou serotonrgica em sistemas em que o GABA
interage (OGA, 2008; MARIZ e SILVA, 2006).
Mudanas neurofisiolgicas so as primeiras respostas ocupao crnica
dos receptores de benzodiazepnicos, pois os receptores tm a capacidade de se
adaptar, especialmente quando h exposio crnica ou excessiva a eles. O
mecanismo efetor que acopla o stio de ligao dos receptores de benzodiazepnicos
e o complexo receptor de GABA canal de cloreto alterado, reduzindo a eficcia do
agonista e aumentando a eficcia do agonista inverso. O uso prolongado
desgastaria o acoplamento do receptor BZD com o complexo receptor GABA/canal
de cloreto, provavelmente por mudana alostrica (OGA, 2008; STAHL, 2010;
MARIZ, SILVA, 2006).
A dessensiblizao ainda outro estado do canal inico controlado por
ligantes mostrado. A dessensibilizao do complexo receptor GABA-A/canal de
cloreto pode ser provocado pela exposio prolongada a agonistas e pode ser um
meio de os receptores se protegerem da estimulao excessiva, resultando em
diminuio da potencializao gabargica pelo diazepam e similares. O agonista, ao
agir num canal inico controlado por ligantes, induz primeiro uma alterao na
conformao do receptor que abre o canal; porm com a presena contnua do
agonista, leva, com o tempo, a outra alterao da conformao em que o receptor
basicamente para de responder ao agonista, mesmo que este ainda esteja presente.
Considera-se ento que esse receptor esteja dessensibilizado. O estado de
dessensibilizao pode ser inicialmente revertido de maneira relativamente rpida
pela remoo do agonista. Entretanto, se o agonista permanecer muito mais tempo,
por uma questo de horas o receptor convertido do estado de dessensibilizao
simples para o de inativo (STAHL, 2010; MARIZ, SILVA, 2006).
O mdico no deve esperar o paciente preencher todos os critrios de
dependncia para comear a retirada da medicao, porque os pacientes em uso de
benzodiazepnicos no se encaixam nos critrios clssicos de dependncia. Essa
dependncia pode ocorrer mesmo em doses teraputicas. A melhor maneira de lidar
com a dependncia retirar gradualmente a medicao ou substituir por um frmaco
de meia-vida maior, como por exemplo, o diazepam que absorvido rapidamente e
21
possui um metablito de longa durao. O melhor local para tratamento de usurio
crnico de BZD o ambulatorial, onde deve haver tratamento por meio de medidas
farmacolgicas e tambm no farmacolgicas como um acompanhamento
psicolgico. Esse apoio psicolgico tem que ser mantido aps a retirada completa do
medicamento para evitar que o paciente tenha uma recada (ASSOCIAO
BRASILEIRA DE PSIQUIATRIA 2008).
3.4 Superdosagem dos medicamentos Benzodiazepnicos
22
Aps a administrao do antdoto o paciente retorna conscincia em 15 a
30 segundos aps a administrao do flumazenil e o seu potencial txico mnimo,
mesmo em altas doses (SEIBEL, TOSCANO, 2000).
3.5 Uso Indevido e Abuso
Fonte: http://www.psiquiatriageral.com.br/farmacoterapia/diagnostico_dep_quimica.htm
23
cada 10 pessoas faa uso regular dessa classe de medicamentos, sendo que a
maioria possui prescries de clnicos gerais e no de mdicos da rea da sade
mental (SEIBEL, TOSCANO, 2000; ASSOCIAO BRASILEIRA DE PSIQUIATRIA,
2008).
As evidncias de possveis riscos a sade fizeram com que a postura da
sociedade em relao aos BZD fosse modificada passando do auge do entusiasmo
nos anos 70 para a restrio do uso a partir da dcada seguinte (NOTO, ORLANDI,
2005).
No Brasil, mais de trs dezenas desses frmacos constam na Lista B1 e
esto sujeitos notificao de receiturio B, conforme Portaria SVS/MS 344, de 12
de maio de 1998 da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) do Ministrio
da Sade. Mesmo com a criao de norma para regular a venda de medicamentos
psicotrpicos, ainda assim os pacientes adquirem ilegalmente esses medicamentos
a partir de receitas adulteradas, falsificadas, rasuradas e vencidas (BRASIL, 1998;
OGA, 2008; MENDONA, 2005).
Outra preocupao sria o uso indevido de benzodiazepnicos por
profissionais de sade. H pelo menos dois motivos para o maior risco de adico
em profissionais de sade que usam medicamentos indevidamente. Em primeiro
lugar, o acesso ao medicamento mais fcil. Depois, eles podem acreditar
erroneamente que, como conhecem os efeitos da droga, podem controlar seu uso
com maior facilidade (GOLAN, 2009).
Um estudo epidemiolgico observou que ao longo dos anos houve uma
mudana no padro das prescries, tendo um aumento da proporo de
prescries destinadas a usurios crnicos, o que sugere uma tendncia ao
consumo crnico e diminuio de novas prescries (BERNIK, 1999). Esse fato
pode ser explicado pelas prescries indevidas, fornecidas, na maioria das vezes,
por profissionais pouco preparados. Os usurios procuram o mdico j no intuito de
obter o medicamento especfico e no para ser avaliado, muitas vezes por indicao
de vizinhos e colegas. Esses usurios utilizam vrias estratgias e artifcios para
obteno do medicamento, como por exemplo, diversas queixas somticas e vagas,
supervalorizao dos sintomas, insistncia que nenhum outro medicamento ir
funcionar e at mesmo ameaas veladas ou ainda procuram mdicos conhecidos,
normalmente familiares ou colegas de trabalho, pois sabem que nesta situao
24
provavelmente seu pedido no ser negado (ORLANDI, NOTO, 2005; BERNIK,
1999).
Entre as principais explicaes dos clnicos para os motivos da prescrio,
relatadas em vrios estudos internacionais, est a falta de tempo que os impede de
dar outras orientaes nos casos de insnia e ansiedade, a subestimao da
quantidade de pacientes que fazem uso dos BZD ou a gravidade deste uso tanto
quanto seus efeitos colaterais. Um estudo colocou como maior motivo de prescrio
o fato dos BZD diminurem o limiar de tolerncia ao mal estar emocional causado
pela vida atual. Em outro estudo foi mostrado que os clnicos gerais iniciavam a
prescrio para que seus pacientes descansassem de seus problemas ou para
reduzir seus problemas. Por fim, a prescrio poderia ser um modo de manter um
bom relacionamento com o paciente, tendo em vista de que muitos mdicos tinham
medo das conseqncias devido negao da prescrio (NORDON, HUBNER,
2009).
Estudos mostram que algumas situaes auxiliam no incio e manuteno do
uso crnico desses medicamentos. Fatores como baixo custo e at mesmo a
distribuio gratuita dessa medicao por programas governamentais (a alta
prevalncia do consumo de Diazepam e Clonazepam no Brasil pode ser explicada
pelo Programa Nacional de Assistncia Farmacutica que distribui esses dois
medicamentos gratuitamente), sem medidas de controle, somadas as falhas no
processo de dispensao, permitem uma facilidade ao acesso. Porm no h
dvidas que o principal problema a prescrio indevida.
A falha durante a prescrio e a falta de informao aos usurios pode trazer
conseqncias como diminuio da atividade psicomotora, prejuzo na memria,
tolerncia e dependncia e potencializao do efeito depressor em casos de uso
concomitante com outras drogas depressoras do SNC. O uso prolongado, mesmo
em doses baixas, pode induzir a prejuzos persistentes nas funes cognitivas e
psicomotoras (LACERDA, 2004).
Nos idosos as conseqncias ficam ainda mais acentuadas, podendo levar
ao maior risco de quedas e fratura de fmur, risco de eventos coronarianos e
doenas cerebrovasculares e at mesmo induzir a um maior risco respiratrio, sendo
bem estabelecida a relao do aumento de bitos de pacientes com sndrome de
apnia do sono e uso de BZD (COELHO et. al, 2006).
25
Tendo em vista todos os problemas que podem ser ocasionados pelo uso
crnico dos BZD fica evidente a necessidade de um melhor conhecimento das
caractersticas desse subgrupo de risco pela classe mdica para ento poder dirigir
suas prescries de maneira eficaz. A OMS, em um relatrio, considerou que o uso
de substncias psicoativas potencialmente danoso sade e afirma que o
conhecimento dos fatores que influenciam o incio e continuao do uso
incompleto (HUF, LOPES, ROZENFELD, 2000).
26
4 ATENO FARMACUTICA
orientao
farmacutica,
dispensao,
atendimento
farmacutico,
27
racionalidade teraputica, para isso o farmacutico deve avaliar no s a receita,
mas o histrico do usurio. O dilogo com o paciente pode detectar problemas como
consumo de dose superior a prescrita, geralmente por falha do efeito desejado, caso
que aumentaria a chance do surgimento de efeitos colaterais do BZD como
sonolncia, ataxia e hipotenso. A mudana do horrio da medicao tambm pode
trazer riscos, j que no so recomendadas atividades que exijam esforo mental e
completa ateno, tal como dirigir e outras atividades que exijam coordenao
motora, provocando imprevistos devido aos efeitos indesejados. A informao
quanto ao uso correto tanto quanto os possveis efeitos adversos e interaes
medicamentosas so cruciais durante o ato de dispensao dos BZD.
Alm disso, o farmacutico pode trabalhar na comunidade para que esta
esteja informada quanto aos riscos dessa medicao e seu uso desnecessrio,
fazendo-os perceber que o que bom pra algum nem sempre ser o melhor pra
ele, e a melhor sada para o bem estar avaliao mdica e no as indicaes de
amigos e familiares.
De um modo geral a interveno do farmacutico na terapia com BZD pode
reduzir internaes, custos, melhorar as prescries e conseqentemente melhorar
a qualidade de vida dos usurios que necessitam fazer uso dessas drogas.
28
5 CONSIDERAES FINAIS
efeitos
danosos
possibilidades
de
interaes
farmacolgicas,
29
6 REFERNCIAS
ALBERTINO, Srgio; MOREIRA FILHO, Pedro Ferreira Moreira. Benzodiazepnicos:
atualidades. Revista Brasileira de Medicina - Otorrinolaringologia. v.7, n.1, p.257, abr. 2000.
ASSOCIAO BRASILEIRA DE PSIQUIATRIA. Projeto Diretrizes: abuso e
dependncia dos benzodiazepnicos. Rio de Janeiro, 2008. 10 p.
BERNIK, Mrcio Antonini. Benzodiazepnicos: quatro dcadas de experincia. 1.ed.
So Paulo: Edusp, 1999.
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http://www.anvisa.gov.br/legis/portarias/344_98.htm>. Acesso em: 20 jun. 2012
BRASIL. Conselho Nacional de Sade. Resoluo n 338, de 2004. Aprovar a
Poltica Nacional de Assistncia Farmacutica. Braslia, DF. Disponvel em: <
http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/resol_cns338.pdf>. Acesso em: 21 jun.
2012
CHARNEY Dennis S.; MIHIC, S. John; HARRIS, R. Adron. Hipnticos e Sedativos.
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COELHO, Fernando Morgadinho Santos et al. Benzodiazepnicos: uso clnico e
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196-200, Mai. 2006.
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de tica da Profisso Farmacutica. Braslia, DF.
30