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Severe Imported Malaria in Critical Care Patients

Ins PALMA DOS REIS, Catarina SERAFIM, Bernardino VALRIO, Robson ARAJO, Joana SILVESTRE,
Vtor MENDES, Camila TAPADINHAS, Joo GONALVES PEREIRA, Pedro PVOA

Acta Med Port 2012 Sep-Oct;25(5):271-276

RESUMO
Introduo: A malria importada um diagnstico frequente em Portugal, podendo apresentar nas suas formas mais graves, elevada
mortalidade.
Material e Mtodos: Apresentam-se sete casos de malria grave importada, admitidos numa unidade de cuidados intensivos entre
2000 e 2010, com especial enfoque nos factores de risco, apresentao clnica, teraputica e resultados.
Resultados: Todos os doentes tinham histria de viagens recentes a zonas africanas endmicas para malria. O agente isolado foi
sempre o Plasmodium falciparum. A maioria dos doentes no fez profilaxia adequada. A parasitmia elevada em doentes no imunes
e o atraso no incio do tratamento associaram-se a quadros clnicos mais graves. Todos estes casos de malria foram complicados
por falncia orgnica intercorrente, sendo que trs dos doentes tiveram de ser submetidos a tcnicas de suporte de rgo e dois a
exsanguneo-transfuses. Verificou-se um bito, associado ao atraso no incio da teraputica.
Concluso: Nestes doentes o tratamento precoce e agressivo, com suporte dos rgos em falncia, em cuidados intensivos, permitiu
uma boa evoluo, com baixa mortalidade e ausncia de sequelas significativas, apesar da gravidade de apresentao.
ABSTRACT
Introduction: Imported malaria is a frequent diagnosis in Portugal, and in the most severe clinical forms it may present a high mortality
rate.
Material and Methods: We present seven cases of severe imported malaria, admitted to an intensive care unit between 2000 and
2010, with particular focus on risk factors, clinical presentation, treatment and results.
Results: All patients had a history of recent travel to African endemic areas for malaria. Plasmodium falciparum was the agent isolated
in all cases. Most patients had an inadequate prophylaxis. High parasitaemia in non-immune patients and treatment delay were associated with more severe clinical presentation. All the cases were complicated by organ failure, and three patients needed organ support
and in two exchange blood transfusions were performed. There was one single death that was associated with marked delay in the
initiation of therapy.
Conclusion: In these patients, early and aggressive treatment, with a organ support in a critical care setting, allowed a good outcome
with low mortality and no significant sequelae, despite the severity of presentation.

INTRODUO
De acordo com a Organizao Mundial de Sade
(OMS), cerca de 3,3 mil milhes de pessoas esto em risco
de contrair malria durante a sua vida, em particular nos
pases mais pobres. Estima-se que a incidncia anual desta doena seja superior a 500 milhes de novos casos, sendo responsvel por mais de um milho de mortes por ano.1,2
A malria provocada por um parasita, o Plasmodium, sendo o Plasmodium falciparum responsvel pela maioria dos
casos graves ou fatais, particularmente quando cursa com
parasitmias muito elevadas.1,2
A prevalncia da doena depende da distribuio do
vector de infeco (mosquitos fmea Anopheles) necessrio para a sua transmisso natural a qual, por sua vez,
determinada por factores ambientais como a temperatura
e a humidade. Consequentemente mais prevalente em
reas com clima tropical (Fig. 1).3,4
Recentemente verifica-se aumento de resistncias,

quer do vector da infeco aos insecticidas utilizados, quer


dos parasitas, particularmente do Plasmodium falciparum,
aos antimalricos, nomeadamente cloroquina e pirimetamina-sulfadoxina.5
Em Portugal a malria permaneceu endmica at cerca de 1950, em particular nas bacias dos rios Mondego,
Sado e gueda, altura em que foi erradicado o vector. No
entanto, devido s migraes populacionais entre Portugal
e os pases de lngua oficial Portuguesa situados em regies endmicas, nomeadamente Angola, Moambique, Guin, So Tom e Prncipe e Timor, a malria, na sua forma
importada, continua a aparecer de forma espordica em
Portugal. Nas ltimas dcadas, o aumento do volume de
viagens internacionais, nomeadamente para destinos tropicais, endmicos para esta doena, acarretaram tambm o
aumento dos casos.6
A apresentao clnica da malria muito varivel, po-

I.P.R.: Servio de Medicina 4.Hospital So Francisco Xavier, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental. Lisboa. Portugal.
C.S., R.A.: Servio de Medicina Interna. Hospital de Beja. Beja. Portugal.
B.V., J.S., V.M., C.T., J.G.P.: Unidade de Cuidados Intensivos Polivalente. Hospital So Francisco Xavier. Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental. Lisboa. Portugal.
P.P.: Unidade de Cuidados Intensivos Polivalente. Hospital So Francisco Xavier. Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental & Faculdade de Cincias Mdicas. Universidade Nova de
Lisboa. Lisboa. Portugal.
Recebido: 30 de Dezembro de 2011 - Aceite: 04 de Setembro de 2012 | Copyright Ordem dos Mdicos 2012

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ARTIGO ORIGINAL

Malria Grave Importada em Doentes Crticos

Palma dos Reis I, et al. Malria grave importada em doentes crticos, Acta Med Port 2012 Sep-Oct;25(5):271-276

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Fig. 1 Distribuio reas endmicas de Malria a Plasmodium falciparum em 2010.4


Zonas a laranja transmisso generalizada, endmicas;
Zonas a amarelo, verde e azul transmisso em algumas reas, por ordem decrescente de frequncia;
Zonas a cinzento transmisso mnima, espordica,
Zonas a branco transmisso no descrita.
Tabela 1 Principais manifestaes clnicas da Malria grave, por sistemas. (adaptado de 27)
SNC
Malria Cerebral (coma, convulses)

Metablico
Hipoglicmia (particularmente nas crianas)
Acidose metablica

Renal
Hemoglobinria sem hematria
Oligria
Urmia (Necrose tubular aguda)

Gastrointestinal
Diarreia
Ictercia

Hematolgico
Anemia grave (hemlise e eritropoiese ineficaz)
Coagulao Intravascular Disseminada
Ruptura do bao

Outras
Hiperpirexia
Choque

Respiratrio
Sndrome de Dificuldade Respiratria do Adulto

dendo apresentar desde casos pauci-sintomticos at formas agudas e muito graves, as quais se encontram sistematizadas na Tabela 1. A sua evoluo pode ser fulminante
e provocar a morte logo nas primeiras horas de instalao
da doena, pelo que a teraputica anti-malrica deve ser
instituda o mais precocemente possvel nos casos suspeitos.2,7,8
So indicaes para admisso em Unidade de Cuidados Intensivos9 a presena de complicaes associadas a
risco de vida eminente, como coagulopatia ou disfuno/
falncia orgnica aguda, a presena de sinais e sintomas
consistentes com malria cerebral (alterao do estado de
conscincia, convulses, coma), a presena de parasitmia de Plasmodium falciparum superior a 2% em doentes
no imunes, ou superior 5% em doentes semi-imunes e a
presena de qualquer outra complicao indicadora de ma-

lria grave.7,10 Os nveis de parasitmia nos doentes com


malria no-falciparum so geralmente muito mais baixos,
mesmo indetectveis por algumas das tcnicas de diagnstico utilizadas para o Plasmodium falciparum11 e raramente cursam com formas graves.
Os autores revem os casos de malria grave importada internados na Unidade de Cuidados Intensivos Polivalente (UCIP) do Hospital de So Francisco Xavier, com o
objectivo de identificar os factores preditivos de gravidade
e prognstico.
MATERIAL E MTODOS
Apresentam-se sete casos clnicos de doentes internados na UCIP entre 2000 e 2010 com malria grave importada.
So definidos como casos de malria importados aque-

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les que sendo adquiridos numa rea endmica (seja por


nativos ou turistas) so diagnosticados numa rea no endmica.12,13
A malria grave definida conforme os critrios da OMS
de 1990, revistos em 2000: malria cerebral (convulses
generalizadas, alterao do estado de conscincia ou prostrao), anemia grave (hematcrito < 15% ou hemoglobina
< 5,0 g/L na presena de contagens parasitrias superiores a 10.000 parasitas/L), falncia renal (dbito urinrio <
400 mL/24 horas e creatinina srica > 3,0 mg/dL apesar de
adequada repleco de volume), edema pulmonar ou sndrome de dificuldade respiratria aguda, hipoglicmia (glicmia < 40 mg/dL), tenso sistlica < 70 mmHg ou sinais
de hipoperfuso grave, disfuno hematolgica (discrasias
hemorrgicas ou coagulao intravascular disseminada),
acidmia/acidose (pH sangue arterial < 7,25 ou bicarbonato
srico < 15 mmol/L), hemoglobinuria macroscpica ou hemlise, hiperparasitmia (> 5% de eritrcitos com parasitas
ou > 250 000 parasitas/L em imunodeficientes), febre alta
(temperatura central > 40C), hiperbilirubinemia (bilirubina
total > 2,5 mg/dL).8,14
RESULTADOS
Doente 1
Doente admitida no Servio de Urgncia (SU) por febre
e adinamia com vrios dias de evoluo. Havia referncia
a emagrecimento no quantificado nos ltimos dois anos.
Era natural de Moambique de onde regressara sete dias
antes do internamento. Apresentava anemia grave (3,6 g/
dL), elevao da desidrogenase lctica e insuficincia renal aguda no oligrica. O teste para o vrus da imunodeficincia humana (HIV) foi positivo. Aps identificao de
Plasmodium falciparum no esfregao do sangue perifrico,
iniciou teraputica com dicloridrato de quinina endovenoso
com rpida melhoria clnica. Ao segundo dia de interna-

mento constata-se reaparecimento da febre, crises convulsivas tnico-clnicas generalizadas e depresso do estado
de conscincia, tendo a doente sido admitida na UCIP. Associou-se teraputica em curso doxiciclina. Assistiu-se a
melhoria clnica e laboratorial, sem necessidade de quaisquer medidas de suporte de rgo sendo transferida para a
enfermaria ao quarto dia de internamento.
Doente 2
Doente de nacionalidade Portuguesa, piloto de companhia area com voos frequentes a frica. Foi admitido no
SU por quadro com cerca de trs dias de evoluo caracterizado por cefaleias intensas, febre acompanhada de sudao, prostrao e um episdio de lipotmia. Analiticamente
salientava-se trombocitopnia e insuficincia renal aguda.
Foi identificado Plasmodium falciparum no esfregao de
sangue perifrico. O exame neurolgico e a tomografia
computorizada crneo-enceflica no mostraram alteraes. Foi transferido para a UCIP onde iniciou dicloridrato
de quinina endovenoso associado a doxiciclina. Manteve-se clinicamente estvel com melhoria da funo renal e
normalizao da contagem das plaquetas. Foi transferido
para a enfermaria ao fim de 24 horas de internamento.
Doente 3
Doente de nacionalidade Portuguesa, com viagem recente a Angola, tendo feito profilaxia com atavaquanone-cloridrato de proguanilo durante a permanncia nesse
pas, mas no cumprindo a semana de profilaxia aps o
seu regresso a Portugal. Observado no SU por quadro de
febre alta de predomnio vespertino, nuseas, vmitos e
diarreia sem sangue, muco ou pus. Referia ainda desequilbrio na marcha. Analiticamente apresentava insuficincia
renal aguda, evidncia de hemlise mas sem anemia significativa e trombocitopnia. Foi identificado Plasmodium

Tabela 2 - Resumo das principais caractersticas dos 7 doentes internados com malria grave
Doente

Sexo

Idade

28

28

62

41

51

16

43

Profilaxia

s/info

s/info

Atv+Pg

No

Cloroquina
Irregular

No

No

Parasitmia

s/info

s/info

11%

> 50%

23%

17%

s/info

ExsangT

No

No

Sim

No

Sim

No

Sim

Renal

FMO
(respiratria,
renal,
neurolgica)

Heptica

FMO
(respiratria,
renal,
heptica,
circulatria)

Transferido

Transferido

Transferido

Falecido

Disfuno

Renal
Neurolgica

Renal

FMO
(respiratria,
renal,
circulatria)

Resultado

Transferido

Transferido

Transferido

Legenda: F Feminino; M Masculino; ExsangT Exsanguineo-transfuso; FMO Falncia multiorgnica; Atv+Pg Atovaquona e Proguanil.

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ARTIGO ORIGINAL

Palma dos Reis I, et al. Malria grave importada em doentes crticos, Acta Med Port 2012 Sep-Oct;25(5):271-276

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falciparum no esfregao de sangue perifrico sendo a parasitmia de 11%. Na UCIP iniciou dicloridrato de quinina
associado a doxiciclina. Por falncia multi-orgnica foi institudo suporte vasopressor, tcnica de depurao extra-renal contnua e ventilao mecnica. Dada a gravidade do
quadro e a parasitmia elevada, optou-se por realizar exsanguneo-transfuso que consistiu em flebotomia de 2500
cm3 de sangue total com reposio com cinco unidades (U)
de concentrado eritrocitrio e uma U de plasma fresco congelado (PFC), com acentuada descida da parasitmia.
Por provvel cardiotoxicidade quinina, esta foi substitudo
por cloroquina, mantendo a doxiciclina em curso. A evoluo clnica foi favorvel, sendo transferido para a enfermaria ao nono dia de internamento.
Doente 4
Doente de nacionalidade Portuguesa, com viagens frequentes a frica, a mais recente das quais ao Congo, durante a qual no realizou profilaxia. Tinha histria de episdio prvio de malria no complicada, sem necessidade de
internamento. Admitido na UCIP, transferido de outro hospital com o diagnstico de malria grave. Apresentava febre, mialgias, cefaleias, diarreia, nuseas, colria e dor no
hipocndrio direito. Laboratorialmente verificou-se trombocitopnia grave, anemia com hiperbilirrubinmia e insuficincia renal aguda. Foi identificado Plasmodium falciparum
no esfregao de sangue perifrico com parasitmia superior a 50%. Iniciou teraputica com dicloridrato de quinina
endovenoso associado a doxiciclina. Manteve-se sempre
hemodinamicamente estvel, sem alteraes neurolgicas.
Assistiu-se a diminuio marcada da parasitmia e melhoria do quadro febril, assim como resoluo das alteraes
laboratoriais. Foi transferido para a enfermaria ao segundo
dia de internamento.
Doente 5
Doente natural da Rssia, tripulante de navio da marinha mercante, em viagem por zonas endmicas de malria. Foi evacuado por via area, transferido para a UCIP
para tratamento de malria grave com envolvimento cerebral. Apresentava quadro de cefaleias e febre, tendo sido
observada uma convulso tnico-clnica generalizada. As
anlises evidenciaram anemia e trombocitopnia. Foi identificado Plasmodium falciparum no esfregao de sangue
perifrico com parasitmia de 23%. Realizou exsanguneo-transfuso, com escassa descida da parasitmia (19%),
pelo que realizou segunda exsanguneo-transfuso, agora
com descida da parasitmia para menos de 1%. Simultaneamente foi instituda teraputica com dicloridrato de quinina
endovenoso associado a doxiciclina.
Evoluiu em choque sptico com falncia mltipla de
rgos, nomeadamente sndrome de dificuldade respiratria aguda, provavelmente secundria a leso pulmonar
relacionada com poli-transfuso e insuficincia renal aguda
oligrica, tendo iniciado tcnica de depurao extra-renal
contnua. Constatou-se melhoria clnica lenta e progressiva, tendo sido transferido para enfermaria ao 26 dia de

internamento.
Doente 6
Doente residente em Portugal mas natural de Angola onde se tinha deslocado recentemente, na altura sem
efectuar quimioprofilaxia. Foi admitido no SU por febre,
cefaleias, mialgias, nuseas e diarreia. Laboratorialmente
salientava-se trombocitopnia e alteraes da funo heptica. A pesquisa de Plasmodium falciparum no sangue foi
positiva sendo a parasitmia de 17%. Foi transferido para a
UCIP para vigilncia. Iniciou dicloridrato de quinina endovenoso associado a doxiciclina. Evoluiu favoravelmente, sem
compromisso ventilatrio, neurolgico ou renal. Ao segundo dia de internamento foi transferido para a enfermaria,
com parasitmia inferior a 0,1%.
Doente 7
Doente de nacionalidade portuguesa, regressado de
Angola dez dias antes da admisso na UCIP, onde trabalhara dez meses sem receber qualquer profilaxia. Dois dias
depois do regresso foi observado no SU por febre alta, tendo sido diagnosticada malria com critrios de gravidade.
O doente recusou internamento tendo alta contra parecer
mdico. Seis dias mais tarde foi admitido na UCIP em choque sptico, com falncia multiorgnica (respiratria, cardiovascular, heptica e renal) e discrasia hemorrgica (rectorragias abundantes). Iniciou suporte ventilatrio, aminas
vasopressoras e tcnica de depurao extra-renal contnua. A pesquisa de Plasmodium falciparum foi positiva. Foi
submetido a exsanguneo-transfuso e iniciou dicloridrato
de quinina endovenoso associado a doxiciclina mas morreu
logo nas primeiras horas aps a admisso na UCIP.
DISCUSSO
Entre os anos de 2000 e 2010 foram internados na
UCIP sete doentes com malria grave por Plasmodium falciparum. Tinham idades compreendidas entre os 16 e os
62 anos, sendo seis do sexo masculino. Trataram-se todos de casos de malria importada, secundrios a viagens
a zonas endmicas em frica (Tabela 2). A totalidade dos
doentes apresentou critrios clnicos e / ou laboratoriais de
gravidade, sendo como tal, adequadamente admitidos na
unidade.
A gravidade do quadro clnico da malria depende da
espcie envolvida, da parasitmia, dos efeitos metablicos
do parasita e da hemlise intravascular com risco de insuficincia renal, coagulopatia e choque.3 Outro factor determinante o estado imunitrio prvio do doente, resultado da
sua exposio crnica ao parasita. Os doentes em maior
risco so assim os viajantes regressados de zonas endmicas, particularmente se infectados pelo Plasmodium falciparum, sem qualquer exposio prvia ou imunidade ao
parasita,5 tal como foi o caso dos nossos doentes. De referir
que os emigrantes de zonas endmicas perdem progressivamente a imunidade adquirida, pelo que podem tambm
apresentar formas graves e letais de doena, tal como verificado nos casos dos doentes 1 e 6.

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A malria importada a Plasmodium falciparum pode progredir, em cerca de 10% dos casos para malria grave, a
qual tem uma mortalidade entre 30 e 50%. Esta progresso
essencialmente determinada pela parasitmia elevada,5
em particular nos doentes no imunes, mas tambm pelos
atrasos no diagnstico e consequentemente na instituio
de teraputica inicial adequada.6
De facto nos nossos doentes foi sempre isolado o Plasmodium falciparum. Todas as parasitmias determinadas
foram superiores a 10% e cursaram com quadros clnicos
complicados por falncia orgnica, mas com boa resposta
teraputica. Destaque para o quarto doente que, apesar
de registar a parasitmia mais elevada, apresentou uma
evoluo favorvel, possivelmente condicionada no s
pela boa resposta teraputica instituda, mas tambm
pela imunidade conferida pela exposio prvia. No nico
doente que faleceu na UCIP, por choque sptico refractrio
com falncia multiorgnica, no foi possvel a determinao da parasitmia. No entanto, este doente tinha previamente recusado internamento, diferindo de forma marcada
a teraputica antimalrica endovenosa, factor que pode ter
sido determinante para a evoluo desfavorvel.
A profilaxia da malria recomendada nas viagens a
pases com regies endmicas de malria, sendo mandatria quando se visitam essas mesmas regies.15 A profilaxia
tem duas vertentes; a profilaxia qumica com cloroquina,
mefloquina, doxiciclina, ou atavaquone-proguanil, e a reduo da exposio ao vector da infeco.15-17 Ainda est em
estudo a vacina antimalrica (presentemente em ensaios
clnicos de Fase 3), que se pensa ir ter trs antignios
parasitrios e poder vir a substituir a profilaxia tradicional.
Esta tem apresentado resultados promissores.1,2,18
Quatro dos doentes descritos no receberam profilaxia
ou no a cumpriram adequadamente, apesar de viajarem
para zonas endmicas. Curiosamente estes doentes no
foram os que desenvolveram os quadros com maior gravidade. Inversamente um dos doentes que recebeu profilaxia
de forma adequada apresentou malria cerebral e falncia
renal e respiratria, o que nos levou a admitir ineficincia
da profilaxia por eventual resistncia.
A co-infeco a HIV e malria um grave problema na
sia e na frica sub-sariana, onde existe elevada prevalncia de ambas as doenas. A co-infeco pode acelerar a
evoluo de ambas as doenas uma vez que os casos de
malria tendem a ser mais graves em doentes infectados
pelo HIV e, por sua vez, a replicao deste vrus aumenta
durante a infeco por malria.9 O doente nmero 1 apresentava co-infeco por HIV, apenas diagnosticada no internamento. A sua evoluo foi no entanto benigna.
Duas grandes classes de frmacos esto disponveis
para o tratamento da malria: os alcalides derivados da
cinchona (quinina e quinidina), e os derivados da artemisina (artesunato).8 Em regies onde o artesunato endovenoso est disponvel, este o frmaco preferencial no tratamento da doena grave por eliminar mais rapidamente a
parasitmia2 e actuar em todas as fases do ciclo de vida do
parasita, proporcionando melhoria clnica rpida e diminui-

o da transmisso cruzada da malria.8,19 Desde o estudo


SEAQUAMAT,20 que o artesunato endovenoso considerado o frmaco de primeira linha para o tratamento dos casos
de malria grave em zonas no endmicas.8,21 Nos locais
onde o artesunato endovenoso no est disponvel ou
aprovado, o dicloridrato de quinina endovenoso ou o sulfato
de quinina oral sero a primeira escolha. Para minimizar o
risco de resistncia dos parasitas teraputica, proposta
a associao com outro antimalrico de mecanismo de aco diferente, como por exemplo a doxiciclina.22 Em Portugal est j disponvel a associao mefloquina-artesunato
em formulao oral para o tratamento de malria no grave
e tambm para profilaxia.
Todos os doentes descritos receberam dicloridrato de
quinina endovenoso associado a doxiciclina, tendo em
cinco deles havido boa tolerncia e resposta clnica. Em
apenas um doente foi registado um efeito adverso, eventual cardiotoxicidade, pelo que o dicloridrato de quinina foi
substitudo por sulfato de cloroquina. No doente nmero 7
esta teraputica foi iniciada tardiamente, tendo o doente falecido.
As indicaes para exsanguineo-transfuso so controversas, pois se por um lado lhe so atribudas propriedades
de reduo rpida da parasitmia, diminuio do risco de
hemlise intravascular, melhoria da circulao sangunea,
remoo de citoquinas e melhoria da capacidade de transporte de oxignio, por outro no existem ainda estudos controlados suficientes para apoiar esta abordagem.14 Embora
as recomendaes da OMS no sugiram a exsanguineo-transfuso,8 o Centers for Disease Control and Prevention
recomenda a sua considerao em doentes com parasitmia superior a 10% ou com disfuno grave de rgo.23 Na
UCIP, esta estratgia foi utilizada em dois doentes (num deles por duas vezes), que apresentavam parasitmias elevadas associada a formas clnicas muito graves de doena,
com necessidade de vasopressores, suporte ventilatrio e
dialtico. Observou-se descida da parasitmia e melhoria
clnica progressiva. Ambos estes doentes sobreviveram.
Esta estratgia poder ser particularmente til em doentes
no imunes, com formas graves de apresentao e parasitmias elevadas.
Assim, apesar da gravidade clnica dos casos de malria importada admitidos na UCIP, o tratamento precoce e
agressivo, com suporte de rgo, em cuidados intensivos,
permitiu uma boa evoluo, com baixa mortalidade e ausncia de sequelas significativas, em conformidade com o
descrito na literatura.24-26
Em termos dos resultados clnicos obtidos nos doentes
estudados, a mortalidade verificada (doente que recusou
internamento e tratamento atempado) significativamente
inferior descrita na literatura, no se tendo verificado sequer a persistncia de sequelas nos doentes com quadros
clnicos mais graves.
Os autores salientam como limitao deste trabalho a
particularidade de se tratar de um estudo retrospectivo realizado com a casustica de apenas um centro, com base
nos registos clnicos dos doentes. Por outro lado, valoriza-

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-se o carcter exaustivo da mesma.


ARTIGO ORIGINAL

CONCLUSO
Continuam a verificar-se casos de malria importada
em Portugal, apesar de esta ser uma zona no endmica.
O doente com malria grave tem um elevado risco de
falncia mltipla de rgos e morte. O seu tratamento deve
ser precoce e agressivo. A admisso em Cuidados Intensivos deve ser sempre equacionada.
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Os autores declaram a inexistncia de conflitos de interesse.
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No existiram fontes externas de financiamento para a
realizao deste artigo.

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