Funo de ROS em Sinalizao

Redox e Estresse Oxidativo

Schieber & Chandel, 2014. Current Biology 24, R453-62.
Laboratrio de Estresse Oxidativo
Departamento de Biologia Celular
Instituto de Biologia
Universidade de Braslia

Artur Rego Costa

Espcies Reativas de Oxignio ROS

O2

Superxido

H2O2

OH

Perxido de
Hidrognio

Radical Hidroxila

Produo de ROS
Cadeia Transportadora de Eltrons

O2

NADPH Oxidase

O2

O2

Produo de ROS
Cadeia Transportadora de Eltrons

NADPH Oxidase

Produo de ROS
Cadeia Transportadora de Eltrons

NOX
NOX
NOX

NOX
NOX

NADPH Oxidase

Fagossomo
NOX

Espao
extracelular

Citosol

Produo de ROS
Cadeia Transportadora de Eltrons

O2

NADPH Oxidase

Produo de ROS
Cadeia Transportadora de Eltrons
SOD

O2

NADPH Oxidase

H2O2

Produo de ROS
Cadeia Transportadora de Eltrons
Catalase

O2

H2O2

H2O
Glutationa peroxidase

NADPH Oxidase

Peroxirredoxina

Produo de ROS
Cadeia Transportadora de Eltrons

O2

H2O2
Antioxidantes!

NADPH Oxidase

cido rico
cido ascrbico
Glutationa

H2O

Produo de ROS

H2O

2+
+
Fe
2

HO

+ HO +

Reao de Fenton

3+

Fe

Reatividade de ROS

Reatividade de ROS

Estresse oxidativo
processos irreversveis
dano celular
!

Sinalizao redox
processos reversveis
ativao de vias de sinalizao

Reatividade de ROS
O2

Superxido
Protenas Fe-S

2+

Fe

Estresse oxidativo

Reatividade de ROS
DNA
Protenas
Lipdios

HO
Radical Hidroxila

Estresse oxidativo

Dano celular

Reatividade de ROS
H2O2
Perxido de
Hidrognio

Cistena

In/ativao
da protena

Reatividade de ROS
Tiorredoxinas

Cistena

Reversibilidade

Sinalizao redox

Reatividade de ROS
[H2O2]
Cistena

Irreversibilidade

Estresse oxidativo

Sinalizao Redox
H2O2 uma boa molcula sinalizadora

rapidamente produzida
reatividade
facilmente controlvel por antioxidantes

Objetivo

Papel de ROS
no Estresse Oxidativo
e na Sinalizao Redox
!

Condies fisiolgicas e patolgicas

da proliferao celular
da resposta inflamatria
do processo de envelhecimento

ROS e a Proliferao Celular

Proliferao celular
Fatores de crescimento!
EGF
PDGF

RTKs
P

Cell proliferation
Nutrient uptake
Cell survival

PTP

Espao
extracelular

Citosol

Ncleo

Proliferao celular
Fatores de crescimento!
EGF
PDGF

RTKs
P

H2O2
NOX

Cell proliferation
Nutrient uptake
Cell survival

PTP

Espao
extracelular

Citosol

Ncleo

Proliferao celular - Cncer

Requerimento de ROS
para tumorignese

RTKs
P

H2O2
NOX

Cell proliferation
Nutrient uptake
Cell survival

PTP

Espao
extracelular

Citosol

Ncleo

Proliferao celular - Cncer

Uso de antioxidantes no combate ao cncer

tratamento de fibroblastos em ratos com o uso de

antioxidantes e inibidores de NOX;
um dos principais papis da protena supressora de tumorp53
o controle da atividade antioxidante na clula.

Proliferao celular - Cncer

RTKs
P

H2O2
Cell proliferation
Nutrient uptake
Cell survival

Espao
extracelular

Citosol

Ncleo

Proliferao celular - Cncer

produo de ROS

morte celular programada ou por dano celular

Proliferao celular - Cncer

produo de ROS requer atividade antioxidante

expresso constitutiva de vias antioxidantes (ex. NRF-2)

em muitos tumores

Proliferao celular - Cncer

Administrao de antioxidantes ou de ROS?

antioxidantes podem ajudar a clula cancerosa no combate

a ROS;
enquanto ROS podem facilitar a ativao de vias de
proliferao celular.

ROS e a resposta imunolgica

ROS e o sistema imune inato

Padres moleculares!
Patgenos
Dano celular
Espao
extracelular
RLR
TLR

Citosol

NLR

ROS e o sistema imune inato

Padres moleculares!
Patgenos
Dano celular
Espao
extracelular
RLR

NLR

NOX

TLR

Citosol

H2O2

Citocinas!
Inflamao
Fagocitose

ROS e o sistema imune inato

Padres moleculares!
Patgenos
Dano celular
Espao
extracelular
RLR

NLR

NOX

TLR

Antioxidantes

Citosol

H2O2

Citocinas!
Inflamao
Fagocitose

ROS e o sistema imune adquirido

T

Proliferao
e ativao
B

ROS e o sistema imune adquirido

T

Proliferao
e ativao

ROS
B

ROS e o sistema imune adquirido

T

Proliferao
e ativao

ROS
B

Antioxidantes

ROS e respostas inflamatrias

Enquanto, [ROS] pode aumentar resposta imune

[ROS] pode induzir a reaes inflamatrias exacerbadas

ROS e respostas inflamatrias

Tratamento com antioxidantes

tratamento bem-sucedido de ratos deficientes em NRF2

utilizando antioxidantes;

no entanto, ineficcia e at aumento de mortalidade com a

administrao de antioxidantes em pacientes com crises
inflamatrias em UTIs.

ROS e o envelhecimento

ROS e envelhecimento
A teoria dos radicais-livres

ROS
Morte
celular

Danos
mitocondriais

ROS e envelhecimento
A teoria dos radicais-livres

ROS
Morte
celular

Antioxidantes

Danos
mitocondriais

ROS e envelhecimento

em Drosophila no foi encontrado correlao entre nveis

de ROS e longevidade;

a superexpresso de SOD1, 2 e catalase citoslica no

surtiu efeito na longevidade de ratos.

ROS e envelhecimento
No entanto, a superexpresso de catalase da matriz mitocondrial
(CATmm) aumentou a longevidade de ratos

mm
CAT

pode diminuir o Estresse oxidativo

[H2O2] dano mitocondrial

ROS e envelhecimento
No entanto, a superexpresso de catalase da matriz mitocondrial
(CATmm) aumentou a longevidade de ratos

CATmm pode diminuir a interferncia na Sinalizao Redox normal

vazo de H2O2 matricial

ROS e envelhecimento
Perda na capacidade de regenerao celular

Regenerao celular envolve

substituio do tecido danificado por clulas-tronco

ROS e envelhecimento
Perda na capacidade de regenerao celular

Clulas-tronco devem ser capazes de

se renovar
e se diferenciar.

ROS e envelhecimento
Clulas-tronco necessitam de ROS para renovao e
diferenciao

Nveis reduzidos de ROS impediram diferenciao de

clulas hematopoiticas de ratos;
Clulas tronco mesenquimais humanas necessitam
de ROS para diferenciao em adipcitos e micitos;

ROS e envelhecimento
[ROS] causa esgotamento de clulas-tronco

ROS ativam vias que causam diminuio na capacidade

de repopulao das clulas-tronco.

Efeito favorvel

Hormese da Sinalizao Redox

[ROS]

Concluses

mudana de interpretao da relao entre estados

patolgicos e metabolismo oxidativo;
reconhecimento da abrangncia e importncia da
funo sinalizadora de ROS;
desafios ao uso de antioxidantes como medida
teraputica.