NH3902 - Qumica Orgnica Aplicada

Profa. Dra. Mirela Ins de Sairre

Relatrio Final - Turma B1

Sntese de um Anlogo da C5-Curcumina

Alexandre Yuji Uchina

RA: 11006612

Beatriz Cristine Gomes de Lima

RA: 11112312

Elaine Teixeira Veiga

RA: 11055610

Murilo Wallace de Santana

RA: 11107911

Roberta Ferreira Gmez Vera

RA: 11037513

Santo Andr, 04 de dezembro de 2015

Sumrio
1. Introduo.......................................................................................................3
2. Objetivos...........................................................................................................7
3. Materiais e Mtodos.........................................................................................8
3.1. Procedimento 1: Preparao do Benzaldedo Substitudo (3)...................8
3.1.1. Materiais e reagentes..........................................................................8
3.1.2. Metodologia..........................................................................................8
3.2. Procedimento 2: Preparao do anlogo da C5-curcumina (5)..............10
3.2.1. Materiais e Reagentes.......................................................................10
3.2.2. Metodologia........................................................................................10
4. Resultados e Discusso.................................................................................13
5. Concluso.......................................................................................................20
6. Referncias Bibliogrficas..............................................................................21

1. Introduo
A curcumina, composto extrado da planta Curcuma Longa, comumente
conhecida como aafro-da-terra ou aafro-da-ndia, tem sido amplamente
estudada devido suas importantes propriedades biolgicas para preveno e
tratamento

de

cardiovasculares,
propriedades

diversas

patologias,

Parkinson,

antioxidante,

como

esclerose
anti-tumoral,

cncer,

mltipla,

diabetes,

entre

imunizantes,

doenas

outras.

antialrgica,

Possui
anti-

inflamatria e cicatrizante.
A crcuma (Curcuma longa) uma planta arbustiva, endmica do sul e
sudoeste asitico, cultivada principalmente na ndia, mas tambm na China,
Japo e em alguns pases do continente africano (ALMEIDA, 2006). No Brasil,
seu cultivo se d principalmente nos estados de Gois, Mato Grosso e So
Paulo. (TOLEDO, 2013).

.
Figura 1: Moagem da Curcuma Longa para obteno da curcumina. Fonte: COLLINO, 2014

A planta tem sido utilizada na medicina indiana h 6000 anos, em geral

no combate a distrbios estomacais, doenas do fgado e resfriados, alm da
utilizao de suas propriedades anti-inflamatria, reguladora de funes biliares
e redutora do nvel de colesterol (ALMEIDA, 2006).
O leo essencial da planta geralmente extrado do rizoma, pois h
maior concentrao dos compostos curcuminoides, em especial a curcumina
(~77%), a demetoxicurcumina (~17%) e a bis-demetoxicurcumina (~6%)
(TOLEDO, 2013). Na ndia, pode-se encontrar uma mistura desses
3

curcuminoides na forma de cpsulas, pomadas, unguentos, cremes e curativos

para aplicao tpica, misturada ou no com outros componentes. Porm, sua
principal aplicao ainda na culinria, como componente do aafro-da-ndia
(SUETH-SANTIAGO, 2015).

Figura 2: Estrutura qumica dos curcuminoides presentes no aafro-da-ndia. Fonte:

COLLINO, 2014.

De fato, diversas propriedades farmacolgicas da curcumina tm sido

estudadas e descritas nos ltimos anos, corroborando o uso pela medicina
indiana. Algumas dessas propriedades podem ser vistas na tabela abaixo:

Atividade

Referncia

Anticoagulante

Shah et al, 1999

Antifngica

Martins et al, 2009

Anti-

Brouet e Ohshima, 1995

inflamatria
Antimalrica

Rasmussen et al, 2000

Chakabarti et al, 2013

Antioxidante

Sharma, 1976

Antitumoral

Wiken et al, 2011

Antiviral

Xianchu et al, 2013

Cicatrizante

Thangapazham et al,
2013

Tabela 1: Propriedades da curcumina. Fonte: SUETH-SANTIAGO, 2015

Apesar dos diversos benefcios descritos, seu uso possui algumas

limitaes. Badoco (2014) e Nogueira (2010, apud MENDONA, 2009)
descreveram que a curcumina possui baixa biodisponibilidade e baixa
solubilidade em gua, diminuindo sua eficincia quando usada in vivo. Dessa
forma, pesquisas sobre snteses de anlogos e derivados de curcumina tm
aparecido cada vez mais, com o intuito de aprimorar essas caractersticas.
Alguns compostos j foram descritos como tendo melhores solubilidade,
estabilidade e potencial de biodisponibilidade (BADOCO, 2014).
A estrutura da curcumina pode ser subdividida em 3 subunidades
passveis de modificaes estruturais que viabilizam a formao de diferentes
derivados estruturalmente relacionados curcumina (SUETH-SANTIAGO,
2015).

Figura 3: Subunidades passveis de modificaes estruturais na curcumina. Fonte: SUETHSANTIAGO, 2015.

Como a curcumina apresenta baixa biodisponibilidade e baixa

solubilidade em gua, necessrio encontrar uma forma de viabilizar sua
administrao. Uma forma de melhorar suas propriedades modificar sua
estrutura produzindo seus derivados. O anlogo direto da curcumina,
denominado C5-curcumina, um produto natural isolado dos rizomas de C.
longa em uma concentrao muito mais baixa do que a curcumina.

Figura 4: Estrutura da C5-curcumina.

Fonte: Molecules <http://www.mdpi.com/1420-3049/20/8/15374?trendmd-shared=0>

O objetivo deste trabalho foi sintetizar um anlogo da C5-curcumina em

laboratrio a partir de vanilina, diclorometano, e benzaldedo, avaliando o
mecanismo da reao, o rendimento do processo e, ao final, realizar a
caracterizao do anlogo pelo mtodo de Ressonncia Magntica Nuclear
(RMN). No foi encontrada referncia de sntese anterior desse mesmo
composto anlogo e a anlise do espectro de prton RMN mostra que os
resultados foram inconclusivos, necessitando uma segunda anlise com uma
melhor resoluo.

2. Objetivos
Os objetivos deste trabalho referem-se sntese de um anlogo de C5curcumina, estudo dos mecanismos das reaes, clculo do rendimento do
procedimento experimental, aplicao das tcnicas de caracterizao por RMN
da molcula obtida.

Figura 5: Sntese do anlogo da C5-Curcumina

3. Materiais e Mtodos
3.1. Procedimento 1: Preparao do Benzaldedo Substitudo (3)
3.1.1. Materiais e reagentes
-

Carbonato de potssio;

Etanol;

Diclorometano;

Soluo de NaOH 5%;

2 bales de 100ml;

Suporte universal e garras;

Agitador magntico;

Banho para aquecimento;

Condensador de refluxo;

Mangueiras;

Barra magntica;

Funil de separao;

Funil comum;

Papel de filtro;

2 erlenmeyers.

3.1.2. Metodologia
Em um balo de fundo redondo de 100 mL, adicionou-se 2,0167 g de
Vanilina (1) (13,25 mmol) e 30 mL de etanol. Aps agitao do meio reacional,
adicionou-se 1,7998 g de Carbonato de Potssio (13,02 mmol). Em seguida
8

adicionou-se lentamente 3,2200 g de Cloreto de Benzila (2) (20,00 mmol), e

manteve-se a mistura sob refluxo (Figura 6) e agitao durante duas horas.
Aps o perodo, a mistura reacional foi resfriada temperatura ambiente
(Figura 7) e removeu-se o solvente sob presso reduzida (Figura 8). Em
seguida, o material foi dissolvido em Diclorometano e transferido para um funil
de separao. Aps adicionar 15 mL de uma soluo de Hidrxido de Sdio
5%, a fase orgnica foi separada e a fase aquosa foi lavada duas vezes com
15 mL de Diclorometano. As fases orgnicas foram combinadas e secadas com
Sulfato de Magnsio Anidro, filtrada e concentrada em evaporador rotativo,
obtendo-se 4,8615 g de um p amarelado.

Figura 6: Sistema de refluxo.

Figura 7: Benzaldedo substitudo em Etanol.

Figura 8: Remoo do solvente sob presso reduzida.

3.2. Procedimento 2: Preparao do anlogo da C5-curcumina (5)

3.2.1. Materiais e Reagentes
-

Ciclo-hexanona;
10

NaOH slido;

Soluo de HCl 2M gelada;

Etano;

Almofariz com pistilo;

Kitassato;

Funil de Buchner;

Bquer.

3.2.2. Metodologia
O produto obtido na etapa anterior (4,8615 g, 17,582 mmol) foi
adicionado a um almofariz com 0,910 mL (8,791 mmol) de Ciclo-hexanona e
0,0703 g de Hidrxido de Sdio slido triturado (1,7582 mmol), essa
combinao foi misturada por 5 minutos temperatura ambiente. Em seguida,
adicionou-se aos poucos uma soluo de cido Clordrico 2M gelada, sob
agitao, at obter-se uma fase com aparncia slida (Figura 9). Em seguida o
material foi filtrado sob presso reduzida e posto em um dessecador para
remoo de umidade.

Figura 9: Anlogo da Curcumina em cido Clordrico.

Aps seco, removeu-se o slido do papel de filtro (Figura 10) para iniciar
o processo de recristalizao. A recristalizao se deu sob aquecimento do
slido adicionando Etanol, at solubilizar o mximo possvel do composto.
Separou-se o material solubilizado facilmente em um bquer (bquer 1) onde
11

deixou-se para recristalizar, enquanto o restante do material foi solubilizado

novamente, e posto em um segundo bquer (bquer 2)

para recristalizar

(Figura 11).

Figura 10: Slido obtido aps filtrao e secagem.

Figura 11: Slido solubilizado em etanol, bquer 2 e 1.

12

4. Resultados e Discusso
A primeira etapa da sntese consiste de uma substituio nucleoflica do
tipo SN2, onde o carbonato abstrai o hidrognio mais cido da vanilina gerando
um nuclefilo. Esse nuclefilo ataca o haleto de benzila, removendo o cloro e
se ligando em seu lugar, gerando o benzaldedo substitudo (Figura 12) (3).
Como essa uma reao bem conhecida, no foi realizada a
caracterizao do produto obtido nessa primeira etapa. Aps obter a massa do
benzaldedo substitudo (4,8615 g) pode-se notar que o produto estava impuro,
pois resultou em um rendimento de 135%. Decidiu-se por continuar a reao
mesmo com a impureza do primeiro produto obtido.
A segunda etapa consiste de uma condensao aldlica (condensao
de Claisen-Schmidt) seguida da desidratao do produto aldlico. A hidroxila
remove o prton do carbono alfa da ciclo-hexanona formando um enolato com
estrutura de ressonncia. O enolato age como nuclefilo e ataca o carbono da
carbonila do benzaldedo substitudo, produzindo um alcxido nion. O alcxido
nion remove um prton da molcula de gua, formando aldol e uma hidroxila.
Como o alfa hidrognio da acetona no anel acido, a hidroxila remove esse
13

prton, que forma uma dupla ligao de alceno que conjugada com as outras
duplas ligaes (Figura 12).
Essa reao geralmente resulta no produto esperado, ento realizou-se
essa reao em um almofariz e pistilo temperatura ambiente, mantendo os
compostos sempre em estado slido. Ao invs de verter a mistura em cido
clordrico, conforme indicado no experimento, verteu-se o cido clordrico na
mistura. Essa inverso de ao pode ter levado dificuldade de iniciar o
processo de cristalizao. O produto gerou um tipo de gel amarelado (Figura 9)
que foi transferido do almofariz para um bquer a fim de induzir a cristalizao
enquanto cido clordrico era adicionado. Durante o tempo da tentativa de
cristalizar o composto no bquer, foi possvel perceber que no seria
cristalizado ou solidificado mais material do que havia no momento. Filtrou-se
sob presso reduzida e pode-se verificar a formao de pequenos slidos
amarelados medida que o cido era removido.

Figura 12: Mecanismo de reao.

A recristalizao do produto obtido foi feita em etanol, sendo que a

temperatura foi elevada at cerca de 63 C. Aps o resfriamento lento da
soluo foi possvel observar a formao de duas fases de cores distintas. O
14

sobrenadante foi separado em outro bquer, obtendo-se um segundo produto

(produto B).
Foram obtidos dois produtos com caractersticas distintas, Produto A
(figura 13a) e Produto B (figura 13b), sendo que as massas obtidas foram,
respectivamente, 0,3442 g e 0,3401 g (totalizando 0,6843 g). A quantidade
obtida, mesmo quando considera-se a massa total, foi muita baixa,
representando um rendimento de 8,48% (Produto A) e 8,35%. (Produto B).
Embora no seja esperada uma converso de 100% nas etapas reacionais,
alm de perdas de material durante o processo, principalmente na filtrao, o
rendimento pode ser considerado muito baixo.

15

Figura 13: Produtos obtidos aps a cristalizao e secagem. Da esquerda para a direita:
Produto A e Produto B.

Para a caracterizao estrutural dos produtos obtidos, amostras dos

produtos secos foram diludas em clorofrmio deuterado e analisadas em
Espectroscopia de Ressonncia Magntica Nuclear de hidrognio (RMN de 1H,
60 MHz), Figura 14.

16

Figura 14: Amostras dos produtos (A) e (B) para anlise em RMN de 1H (60 MHz).

Observando a estrutura do produto esperado (Figura 15), possvel

atribuir alguns picos com os RMNs de acordo com os deslocamentos qumicos
esperados. Os hidrognios numerados como 1 e 1 so equivalentes, j que
esto em um mesmo ambiente qumico. Hidrognios pertencentes a um grupo
-OCH3 possuem deslocamentos qumicos conhecidos por volta de 3,8 - 4,0
ppm e por isso foram utilizados como base no valor do sinal de integrao. Aos
grupos CH2 benzlicos ligados ao tomo de oxignio (2 e 2), corresponde a um
sinal de singleto com integrao 4 ( = 5,2 ppm). Estes dois picos podem ser
observados claramente em ambos os espectros obtidos. Os hidrognios
pertencentes ao anel de ciclo-hexano geram dois sinais no RMN 1H. queles
numerados como 3 e 3 esperado um sinal tripleto com integral 4. No RMN do
produto A pode ser observado um sinal no muito definido com estas
caractersticas em = 3,0 ppm, enquanto o mesmo sinal no observado no
espectro do produto B. J para hidrognios atribudos como 4 esperado um
multipleto com integrao 2. Embora o espectro do produto A apresente um
pico com integrao 2 ( = 1,8 ppm), o mesmo no muito bem definido. Os
hidrognios numerados como 5 e 5 esto ligados a um carbono conjugado.
Sendo assim, espera-se que, assim como os hidrognios aromticos (no
representados para melhor visualizao da estrutura), os sinais destes
hidrognios encontrem-se na regio por volta de = 7 - 8 ppm. A integrao
observada no espectro do produto A nesta regio de 17, o que corresponde a
um valor acima do esperado, j que so esperados 16 hidrognios com sinais
neste deslocamento qumico. Alm disso, um sinal de singleto com integral 3 (
17

= 1,6 ppm), pode ser observado no espectro do produto A, apesar de no

poder ser atribudo a nenhum dos hidrognios da estrutura.
O espectro do produto A pode ser melhor atribudo estrutura do
produto esperado do que aquele obtido para o produto B. Alm disso, no
espectro do produto B, h um sinal em = 10,0 ppm, que atribudo a aldedo.
Sendo assim, acredita-se que o produto B contenha impurezas, como o
intermedirio obtido, que possui o grupo aldedo em sua estrutura. Embora o
espectro do produto A no seja conclusivo, espera-se que a caracterizao
deste produto em um RMN de maior frequncia possa elucidar melhor o
espectro.

Figura 15: Estrutura molecular para atribuio dos tomos de H em RMN 1H.

18

Figura 16: RMN 1H do produto A.

19

Figura 17: RMN 1H do produto B.

Abaixo possvel ver a previso do prton RMN do produto esperado na

sntese (Figura 18) obtido pelo programa ChemDraw Profissional. Embora os RMNs
obtidos apresentem algumas diferenas, pode-se observar que o RMN do produto A
apresenta maior semelhana com o esperado do que aquele do produto B. Como j
dito anteriormente, no RMN do produto A, h a presena de um pico no esperado
na regio de = 1,6 ppm (tambm presente no RMN do produto B). Os picos tripleto
e multipleto podem ser melhor elucidados com a utilizao de um RMN com maior
resoluo. Apesar de inconclusivo, existe a possibilidade de que o produto A
corresponda ao produto desejado.

20

Figura 18: Previso de RMN 1H do curcuminoide.

21

5. Concluso
O espectro RMN induz alguns sinais caractersticos da molcula do
derivado curcuminoide sintetizado, pois possvel observar os espectros dos
hidrognios existentes no composto de acordo com os grupos funcionais
presentes na molcula. Porm, no foi possvel caracteriz-la totalmente de
forma clara e coerente devido a presena de caracterstica de aldedo, que no
condiz com a molcula que era pretendida.
Tambm por falta de referncias de sntese do mesmo composto
utilizando cloro, acabou gerando falta de conhecimento do grupo quanto aos
procedimentos e resultados esperados, o que dificultou a percepo dos
possveis erros.
Dessa forma, apesar de acreditar-se que o derivado da curcurmina foi
sintetizado corretamente, mesmo que contendo impurezas, faz-se necessrio
realizar outra anlise RMN com carbono e tambm com uma resoluo
superior a 60 MHz para obter um espectro de ressonncia magntica do
curcuminoide mais conclusivo.

22

6. Referncias Bibliogrficas

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L., avaliao da atividade antimicrobiana, morfognese in vitro na
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24