Memria:

tipos e mecanismos
achados recentes
Ivn Antonio Izquierdo
Jociane de Carvalho Myskiw
Fernando Benetti
Cristiane Regina Guerino Furini
REVISTA USP So Paulo n. 98 p. 9-16 JUNHO/JULHO/agosto 2013

dossi Memria

RESUMO

ABSTRACT

Examinamos as definies e caractersticas gerais dos principais tipos de memrias de acordo com sua funo, contedo
e durao, as reas cerebrais responsveis
por elas e os mecanismos moleculares
sinpticos envolvidos na formao e
extino dos diversos tipos de memrias
nessas reas. Damos particular destaque
a alguns aspectos de sua biologia, com
alguma nfase na memria de trabalho,
na memria de curta durao e na memria de extino, comentando os principais
processos fisiolgicos responsveis por
sua formao, evocao e extino, assim
como sobre sua modulao por sistemas
cerebrais e perifricos. Encerramos com
algumas recomendaes para a manuteno das principais formas de memria.

We examine the definitions and main characteristics of the major types of memory,
according to their function, contents and
duration, the brain areas responsible for
them, and the molecular synaptic mechanisms that underlie the formation and
extinction of the various memory types
in those areas. We comment on certain
aspects of their biology, particularly concerning working memory, short-term memory, retrieval and extinction, with some
emphasis on their formation, retrieval and
extinction, as well as their modulation by
brain and peripheral system. We end with
some recommendations for the maintenance of the major memory forms.

Palavras-chave: memria declarativa,

memria procedural, memria de trabalho, memria de curta durao, evocao,
extino.

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Keywords: declarative memory, procedural memory, working memory, short-term

memory, retrieval, extinction.

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MEMRIAS E
AMNSIA

om relao ao contedo, as memrias podem

ser divididas em dois
grandes grupos: as declarativas (eventos,
fatos, conhecimentos)
e as de procedimentos
ou hbitos, que adquirimos e evocamos de
maneira mais ou menos automtica (andar
de bicicleta, usar um teclado). Na memria
declarativa participam o hipocampo (uma
regio cortical filogeneticamente antiga), a
amgdala, ambos localizados no lobo temporal, e vrias regies corticais (pr-frontal,
entorrinal, parietal, etc.), enquanto, nas
memrias de procedimentos ou hbitos, o
hipocampo parece estar envolvido apenas
nos primeiros momentos aps o aprendizado, sendo elas dependentes basicamente de
circuitos subcorticais que incluem o ncleo
caudato e circuitos cerebelares.
Denomina-se amnsia, em geral, a perda
de memria declarativa, pois as doenas que
a provocam afetam em maior proporo as
reas vinculadas com esse tipo de memria.
A depresso a causa mais frequente, mas
a menos grave. Em geral no se acompanha
de dano neuronal irreversvel e, ao trat-la,
a amnsia desaparece. As demncias (de:
partcula privativa; mens: mente) so progressivas e mais graves; envolvem perda
definitiva de neurnios e de funes cere-

brais. A demncia mais comum a doena

de Alzheimer, na qual predomina o dficit
de memria. Nela ocorrem leses nas reas
cerebrais responsveis pela memria declarativa (crtex entorrinal, hipocampo), e mais
tarde em outras partes do crebro. A doena
de Parkinson, nos seus estgios avanados
(em que ficam comprometidos circuitos que
ligam o ncleo caudato ao crtex), a dependncia crnica do lcool, da cocana e outras drogas, as leses vasculares do crebro,
o traumatismo craniano repetido (no boxe,
por exemplo) e algumas doenas metablicas
(Sndrome de Creutzfeld-Jacob, doena de
Pick), tambm causam quadros demenciais.

AS MEMRIAS ESTO
NAS SINAPSES
Em fins do sculo XIX, Santiago Ramn
y Cajal, fundador da neurocincia, postulou
que as memrias obedecem a modificaes
da estrutura e funo das sinapses. Nos ltimos trinta anos se demonstrou que isso
verdade, e agora conhecemos as alteraes
moleculares sinpticas que subjazem formao, persistncia e evocao das memrias em muitas regies enceflicas.
Denominam-se sinapses as junes entre
neurnios, geralmente entre as terminaes
de seus prolongamentos. Chamam-se axnios os prolongamentos que se dirigem a ou-

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IVN ANTONIO
IZQUIERDO
professor titular
de Neurologia
da Faculdade de
Medicina da PUC-RS,
coordenador do
Centro de Memria
do Instituto do
Crebro da PUC-RS e
pesquisador principal
do Instituto Nacional
de Neurocincia
Translacional do
CNPq.
JOCIANE DE
CARVALHO MYSKIW
professora adjunta
de Geriatria e
Gerontologia da
PUC-RS.
FERNANDO
BENETTI
professor adjunto
da Faculdade
de Medicina do
Departamento de
Medicina Interna da
PUC-RS.
CRISTIANE REGINA
GUERINO FURINI
bolsista psdoutoral do
Instituto Nacional
de Neurocincia
Translacional do
CNPq.

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tros neurnios, e dendritos aqueles sobre os

quais terminam os axnios. A maioria das sinapses funciona atravs da liberao de substncias denominadas neurotransmissores, os
quais se ligam a protenas especficas denominadas de receptores, e sua ativao desencadeia sequncias complexas de processos
moleculares. Os neurotransmissores podem
estimular ou inibir o neurnio seguinte. O
neurotransmissor excitatrio mais comum
o glutamato, e o inibitrio mais comum
o cido gama-amino-butrico. Outros neurotransmissores (dopamina, noradrenalina,
serotonina e acetilcolina) desempenham em
geral funes moduladoras (ver adiante),
relacionadas com as emoes, o alerta e o
estado de nimo. Sua liberao est alterada
na ansiedade e na depresso.

FUNO E DURAO
DAS MEMRIAS
Todas as memrias so associativas: se
adquirem atravs da ligao entre um grupo
de estmulos (um livro, uma sala de aula) e
outro grupo de estmulos (o material lido,
aquilo que se aprende; algo que causa prazer
ou penria). O do segundo grupo, que de
maiores consequncias biolgicas, chama-se
estmulo condicionado ou reforo. Em algumas formas de aprendizado, associa-se um
grupo de estmulos com a ausncia do outro
ou de qualquer outro. A forma mais simples
dessas formas de aprendizado negativo
associa um estmulo repetido (um som, uma
cena) com a falta de qualquer consequncia;
esse tipo de aprendizado se chama habituao. Permite que seja possvel trabalhar em
ambientes cheios de rudos, ou dormir em
ambientes iluminados, por exemplo. Alguns
autores consideram a habituao uma memria no associativa.
Do ponto de vista da funo, h um tipo
de memria que crucial tanto no momento
da aquisio como no momento da evocao
de toda e qualquer outra memria, declarativa ou no: a memria de trabalho. Operacionalmente, representa aquilo que a memria
RAM representa nos computadores: man-

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tm a informao viva durante segundos

ou poucos minutos, enquanto ela est sendo percebida ou processada. Essa forma de
memria sustentada pela atividade eltrica
de neurnios do crtex pr-frontal, em rede
via crtex entorrinal com o hipocampo e a
amgdala, durante a percepo, a aquisio
ou a evocao. A memria de trabalho dura
segundos e no deixa traos: depende exclusivamente da atividade neuronal on line. Um
exemplo a terceira palavra da frase anterior: durou 2 ou 3 segundos, para dar sentido
frase e conect-la com a seguinte, mas j
desapareceu de nossa memria para sempre.
Na esquizofrenia h falhas graves da memria de trabalho, que causam uma percepo
distorcida ou alucinatria da realidade.
As memrias que persistem alm de
segundos denominam-se memria de curta durao e memria de longa durao.
A primeira dura 0,5-6 horas e utiliza processos bioqumicos breves no hipocampo
e crtex entorrinal, largamente estudados
em nosso laboratrio. A memria de longa
durao perdura muitas horas, dias ou anos.
Quando dura anos, denomina-se remota. Sua
formao requer uma sequncia de passos
moleculares que dura de 3 a 6 horas, no hipocampo, nos ncleos amigdalinos, e em
outras reas, durante as quais suscetvel a
numerosas influncias. A memria de curta durao mantm a cognio funcionando
durante as horas que a memria de longa
durao leva at adquirir sua forma definitiva. Equivale a morar num hotel enquanto
constroem sua casa.

A CONSTRUO DA
MEMRIA DE LONGA
DURAO
O hipocampo a estrutura central da formao de memrias declarativas. Integra um
circuito que inclui o crtex temporal vizinho
(crtex entorrinal), o ncleo da amgdala e
reas corticais distantes. O hipocampo, a
amgdala e o crtex recebem tambm terminaes de vias nervosas vinculadas com o
afeto, os estados de conscincia e o maior ou

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Andy Barton/stock.xchng

Livro e
aprendizado:
estmulos
da memria
associativa

menor grau de alerta, ansiedade ou estresse.

Essas vias so: a dopaminrgica, a noradrenrgica, a serotoninrgica e as colinrgicas,
que registram e reagem s emoes e estados
de nimo. A dopamina e a noradrenalina so
os neurotransmissores da viglia e do alerta. A serotonina regula o estado de nimo,
e falha na depresso. As vias colinrgicas,
que usam o neurotransmissor acetilcolina,
regulam uma variedade grande de percepes emocionais. Em todos os casos, essas
vias agem atravs de receptores especficos
para cada neurotransmissor, localizados no
hipocampo, na amgdala e no crtex.
A sequncia dos processos bioqumicos
no hipocampo necessria para a formao
(ou consolidao) de memrias declarativas
foi recentemente determinada em detalhe em
nosso laboratrio. Essa sequncia parecida com a da potenciao de longa durao
(em ingls, long-term potentiation LTP)
nessa estrutura, como era de esperar, dado o
fato de que ambas consistem em alteraes
perdurveis da funo sinptica (plastici-

dade) na mesma estrutura. A potenciao

de longa durao o aumento de tamanho
da resposta de um grupo de neurnios desencadeada pela sua estimulao repetitiva
durante alguns segundos, e ocorre no hipocampo durante a consolidao de memrias.
Dependendo dos parmetros de estimulao
e/ou do estado prvio de cada sinapse, pode
ocorrer, em vez de uma potenciao, uma depresso de longa durao (LTD) da resposta
dessa sinapse. Mecanisticamente, a LTP e a
LTD so semelhantes: ambas envolvem uma
ativao inicial de certo tipo de receptores
ao cido glutmico, o principal neurotransmissor excitatrio; a entrada na clula ps-sinptica de clcio, seguida da ativao de
vrias enzimas dependentes desse on, que
permitem a transferncia de ons fosfato de
umas protenas a outras e a subsequente ativao da transcrio do DNA, leva sntese
proteica nos ribossomos do citoplasma do
neurnio ativado. H um sistema alternativo
de sntese proteica nos neurnios, fora dos
ribossomos, independente do ncleo, sens-

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vel a uma substncia chamada rapamicina.

Esse segundo sistema de sntese proteica
necessrio tanto para a gnese de LTP como
para a de LTD (Myskiw et al., 2013).
A sequncia dos processos moleculares
subjacentes formao de memrias no hipocampo envolve a ativao de numerosas
enzimas que regulam a atividade de protenas preexistentes, e a produo por elas de
ativao gnica e sntese proteica. Muitas
das protenas sintetizadas no hipocampo na
formao de memrias se incorporam s sinapses das clulas hipocampais com as de
outras regies e alteram sua funo. Outras
regulam esses processos.
Uma das principais protenas reguladoras das sinapses o fator neurotrfico derivado do crebro (BDNF), que atua tanto
durante a formao de memrias, como
tambm vrias horas mais tarde, quando,
liberado no hipocampo por estmulos dopaminrgicos, determina se as memrias
que foram consolidadas antes persistiro
durante poucos dias ou durante semanas.
Paralelamente, atuam tambm sobre o hipocampo vias noradrenrgicas mediadas por
receptores beta, e terminaes colinrgicas
nicotnicas; a funo desses dois grupos de
fibras sobre o BDNF no conhecida. A
persistncia das memrias procedurais
muito grande (dcadas); a das memrias
declarativas muito menor e declina depois
dos 40 anos de idade; isso explica por que
a partir dessa idade tendemos a recordar
menos as coisas mais recentes. O mecanismo no tem relao com o sono e funciona igualmente de dia e de noite. Porm, a
falta de sono reduz a persistncia das memrias declarativas. Alguns acreditam que
isso ocorre porque elas no so ensaiadas
(rehearsed), o que considerado por muitos como necessrio para a persistncia. Um
dos muitos mecanismos propostos para a
persistncia envolve a reiterao cclica da
ativao da enzima clcio-calmodulina quinase II, e da elevao simultnea dos nveis
de cAMP (sigla do ingls: cyclic adenosine
monophosphate) no hipocampo, aps a consolidao. De fato, a ativao dessa enzima

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no hipocampo necessria para a manuteno das memrias (Silva et al., 2013).

O processo de formao das memrias
de longa durao, portanto, lento e frgil:
consiste de muitas etapas, e qualquer uma
delas pode falhar. Alm disso, vrias dessas
etapas esto sujeitas a poderosos mecanismos de modulao, atravs de dois grandes
conjuntos de fibras nervosas:
a) vias procedentes da amgdala e do ncleo
medial do septuo que, atravs de axnios
colinrgicos e glutamatrgicos, modulam
intensamente a formao de memrias no
hipocampo. Essas vias esto vinculadas com
o contedo emocional das experincias que
deixam memrias; quanto maior a emoo,
maior sua ativao;
b) vias nervosas vinculadas com o afeto,
as emoes e os estados de nimo (dopaminrgicas, noradrenrgicas e serotoninrgicas), procedentes de estruturas subcorticais e estimuladas pela aquisio de
uma experincia nova ou a recordao de
uma experincia antiga. Essas vias regulam enzimas que afetam o metabolismo
da clula nervosa e prejudicam sua capacidade de ativar genes e sintetizar protenas e, portanto, gravar memrias. Essas
vias agem quase ao mesmo tempo sobre
o hipocampo, o crtex entorrinal e o crtex parietal. Sua excitao ou inibio
importante para determinar se cada memria de longa durao ser efetivamente
formada ou no. Uma estimulao intensa
da via serotoninrgica ou uma inibio das
vias dopaminrgica ou noradrenrgica, por
exemplo, podem efetivamente cancelar a
formao definitiva de uma memria horas
depois de ter sido adquirida.

A MEMRIA DE
CURTA DURAO
Durante um sculo houve dvidas acerca de se os sistemas de memria de curta
durao, que mantm a funo mnemnica
funcionante enquanto o hipocampo e suas
conexes vo tecendo lentamente a trama

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de cada memria de longa durao, so independentes deste ltimo processo ou to

somente uma etapa do mesmo. Em suma:
se as memrias de curta e de longa durao
so etapas de um mesmo fenmeno ou so,
pelo contrrio, eventos paralelos, embora
vinculados.
Descobrimos, entre 1998 e 2001, que o
processamento de memria de curta durao paralelo ao das memrias de longa
durao, e ocorre tambm no hipocampo e
crtex entorrinal.
Esse achado tem implicaes clnicas
importantes. Na velhice, em muitos casos
de demncia, no delirium, em alguns quadros de tumores ou leses do lobo temporal
e em vrios casos de depresso, h falhas
seletivas de um ou outro tipo de memria,
principalmente da de curta durao: o paciente no lembra como chegou ao consultrio, mas sim fatos ou eventos do dia anterior
ou de horas atrs.

A EVOCAO DAS
MEMRIAS
As principais reas envolvidas na evocao de memrias declarativas e de procedimentos so basicamente as mesmas utilizadas para sua formao; s que, no caso
das memrias declarativas, com o passar do
tempo, o hipocampo e a amgdala passam a
ter um papel menos importante na evocao,
e vrias outras regies do crtex predominam. Na evocao, essas estruturas participam de maneira orquestrada. A evocao
fortemente modulada em todas elas pela
dopamina, noradrenalina e acetilcolina, e
inibida pela serotonina. inibida tambm
por corticoides procedentes da suprarrenal,
que, como se sabe, so liberados em situaes de estresse. Os corticoides explicam os
famosos brancos na hora da evocao; tipicamente num exame ou numa apresentao
em pblico.
A evocao das memrias declarativas e
dos hbitos to sensvel modulao por
fatores emocionais, ansiedade, ou estresse
como sua formao.

A EXTINO
DE MEMRIAS
A repetio de uma memria sem o reforo (estmulo incondicionado, recompensa, castigo, consequncias) leva a sua
extino. Esta constitui um novo processo de
aprendizagem, em que uma nova memria
estmulo(s) sem consequncia substitui
gradativamente a original estmulo(s) com
consequncia. Essa nova memria requer
tambm expresso gnica e sntese proteica
no hipocampo e na amgdala. Os mecanismos da extino so semelhantes aos da formao de memrias, mas, em vez de resultar
num aumento das respostas aprendidas, resultam numa diminuio da probabilidade de
sua expresso. Na extino, o que se extingue
no a memria em si, seno a probabilidade
de sua evocao (Myskiw et al., 2013).
A extino tem uma aplicao teraputica importante no tratamento das fobias e do
transtorno do estresse ps-traumtico, para
o qual o tratamento de escolha. Esse transtorno uma das entidades psiquitricas mais
terrveis; nele, o paciente no consegue parar
de evocar um episdio traumtico e passa a
evoc-lo fora de contexto e a qualquer hora,
infernizando sua vida. O tpico exemplo o
do indivduo que no consegue mais dormir
porque, cada vez que fecha os olhos ou chega
a noite, passa a se lembrar da vez em que foi
assaltado com violncia, ou do choque dos
avies contra as torres gmeas, ou de algum
outro acontecimento muito traumtico de sua
vida. Na aplicao psicoterapia, a extino
se denomina terapia de exposio, justamente porque o tratamento envolve primariamente a repetio de estmulos pertinentes
s memrias traumticas (fotos dos avies
batendo nas torres, figuras de uma pessoa
com uma arma na mo, etc.), mas sem o trauma (sem as batidas dos avies, sem o assalto). Tem uma semelhana com a habituao
no sentido em que ocorre perante a repetio
de um estmulo sem reforo, s que, diferena da habituao, se trata de um estmulo
que j foi reforado por sua associao com
outro, e da inibio da expresso da resposta

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devida a essa associao (Pavlov, 1959).

A extino simplesmente mais uma forma de aprendizado, ou seja, de fazer memrias.
Muitos pensam que se deve LTD mais que
LTP de sinapses hipocampais. A interpolao
de uma experincia nova, que desencadeia uma
potenciao de longa durao no hipocampo
durante a extino de uma memria traumtica, tambm se acompanha de uma LTP ou
LTD no hipocampo. A modificao de um
aprendizado resultante de uma LTP ou LTD
hipocampal por outro aprendizado resultante
de outra LTP ou LTD tambm hipocampal a
consequncia da produo de novas protenas
perto da sinapse que primeiro foi estimulada;
outras protenas, sintetizadas perto de outra
sinapse na mesma clula hipocampal, migram
sinapse anterior e capturam as protenas
sintetizadas nela. Esse processo denomina-se
marcao sinptica (synaptic tagging), descoberto por Frey e Morris em 1997, e explica as
interaes entre memrias prximas no tempo,
uma mais forte que a outra e ambas dependentes de LTP ou LTD (Myskiw et al., 2013).

NA SALA DE AULA,
NA VIDA DIRIA
1) O melhor exerccio para manter a memria
a leitura. Ao ler, o crebro faz um rpido e

enorme scanning de tudo o que tem guardado nele e comea com a letra do abecedrio
com que se inicia a leitura (a: abelha, alma,
av, etc.; b: barbaridade, burro, beijo, etc.; c:
casa, corpo, cabelo, etc., e assim por diante),
e depois com cada letra sucessiva. Ao faz-lo, pe em funcionamento a memria visual,
verbal e at de imagens: lembra fugazmente
do aspecto das abelhas, avs, burros, casas,
etc. Nenhuma outra atividade cerebral tem
essa capacidade nesse grau. Por isso o
exerccio de escolha para a memria, que o
maior exemplo de que a funo faz o rgo.
2) Permitir ao crebro que descanse um tempo adequado cada dia, dormindo de preferncia nas horas apropriadas.
3) Manter viva a memria de trabalho e a
memria de curta durao, atravs da conversa, da leitura, de filmes, etc. Sem elas, ser difcil ter uma boa base para formar memrias
de longa durao, e no h base para o dilogo
e a compreenso de eventos rpidos.
4) Todas as drogas de abuso, a comear pelo
lcool, so, em qualquer dose ou em qualquer padro de consumo (dirio, espordico,
muito intenso, pouco intenso), prejudiciais
para a memria em suas diversas formas e
fases. J que este o caso, evidentemente melhor se abster delas por completo que
utiliz-las muito ou pouco.

B I B LI O G R AFIA

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