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Biossntese de alcalides aromticos, derivados de Triptofano

ndice
1 - Introduo terica.......................................................................................................................2
2 - Objectivos.................................................................................................................................3
2.1 - Geral....................................................................................................................................3
2.2- Especficos............................................................................................................................3
3- Desenvolvimento.........................................................................................................................4
3.1- Biossntese dos Alcalides....................................................................................................4
3.1.1-Alcalides derivados de Triptofano................................................................................7
3.2-Biossntese de Triptofano......................................................................................................9
3.2.1-Biossntese de Harmina.................................................................................................12
3.2.2-Biossntese de Ajmalicina.............................................................................................12
3.2.3-Alcaloides derivados de triptofano que ocorrem na Ergot............................................13
3.2.4-Biossntese de cido D-(+)-Lisrgico..........................................................................13
3.2.5-Biossntese de Fisostigmina..........................................................................................14
4-Concluses..................................................................................................................................16
5-Referncias Bibliogrficas.........................................................................................................17

Grupo I

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Biossntese de alcalides aromticos, derivados de Triptofano

1 - Introduo terica
Alcalides so compostos orgnicos heterocclicos, de carcter bsico, que possuem um ou mais
nitrognios no seu esqueleto carbnico, so de origem vegetal (no somente, podendo ser
tambm derivadas de fungos, bactrias e at mesmo de animais) e so aplicados principalmente
na produo de frmacos naturais e na proteco das plantas contra predadores. Alcalides
podem tambm ser sintetizados em laboratrio.
So divididos em trs grupos:
Alcalides verdadeiros, que possuem anel heterocclico com um tomo de nitrognio e
sua biossntese se d atravs de um aminocido. Ex: Cafena
Protoalcalides, o tomo de nitrognio no pertence ao anel heterocclico e se originam
de um aminocido. Ex: Cocana
Pseudoalcalides, so derivados de terpenos ou esterides e no de aminocidos. Ex:
Solasodina
Os alcalides podem ser classificados quanto:
sua actividade biolgica. Agindo como modificadores do sistema nervoso central e
autnomo.
sua estrutura qumica.
sua origem biossinttica. Dividem-se em alcalides aminocidos alifticos que so
derivados biossinteticamente da ornitina (pirrolidinas, tropnicos, pirrolizidnicos) e da
lisina (piperidinas, quinolizidnico) como a cocana e lobelina; e alcalides aminocidos
aromticos que so derivados biossinteticamente do cido fenil-alanina, tirosina
(isoquinoleinas), cido nicotnico (piridinas), histidina (imidazis), triptofano (indlicos,
quinoleinas) e cido antranlico (quinoleinas) como a morfina e boldina. A Biossntese
mista inclui alcalides derivados do triptofano e mevalonato.

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2 - Objectivos
2.1 - Geral
Realizar uma pesquisa bibliogrfica sobre a biossntese dos alcalides aromticos,
derivados de triptofano.

2.2- Especficos
Apresentar a biossntese da Harmina, do cido Lisrgico, da Ajmalicina e da
Fisostigmina;
Apresentar a biossntese de alcalide derivado de triptofano que ocorre na Ergot
(Ergotamina).

3- Desenvolvimento
3.1- Biossntese dos Alcalides

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Devido a sua complexidade estrutural a biossntese dos alcalides no ser apresentada de forma
geral, mas sim ser de forma especfica, neste caso os alcalides aromticos derivados de
triptofano.
Como j foi citado acima, os alcalides segundo a sua origem biossinttica classificam-se em
alifticos que tem como precursores: lisina e ornitina; e aromticos que tem como precursores:
cido nicotnico, fenilalanina, tirosina, triptofano, cido antranlico e histidina.
Alcalides Heterocclicos e sua origem biossinttica de aminocidos

Pirrolidnicos
Tropnicos

Ornitina

Pirrolizidnicos
Quinolizidnicos

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Lisina

Piperidnicos

Triptofano

Indlicos

Tirosina

Isoquinoleico

Fenilalanina

Efedrina

Alm destes aminocidos, intervm tambm bases pricas, unidades terpnicas e derivadas do
acetato..Como..mostra..a..figura.1.

Figura 1. Aminocidos e Bases pricas que do origem aos alcalides

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Para a melhor compreenso da biossntese dos alcalides necessrio lembrar algumas reaces
comuns da sua biossntese, onde os aminocidos precursores sofrem uma srie de transformaes
tpicas que podem resumir-se em:
a) - Formao de bases de Schiff (gera ligaes C=N)
A base de Schiff, tambm conhecida como azometina, um grupo funcional que contm um
carbono ligado por meio de uma ligao dupla a um nitrognio e este por sua vez a um grupo aril
ou alquil, o que torna a Base de Schiff uma imina estvel. Sua extraco se d por meio da
sintetizao de uma amina com um composto carbonilo, por meio de adio nucleoflica,
formando um hemiaminal que sofre desidratao e se transforma na imina estvel, como
demonstra-se a seguir:

b) - Condensao segundo Mannich (gera ligaes C-C-N)

uma condensao entre um carbanio (orto e para do grupo fenlico), um aldedo ou cetona e
uma amina primria ou secundria em catlise cida. O produto obtido um composto aminocarbonlico, conhecido como base de Mannich, como mostra a seguir:

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Oxidaes
Redues
Condensao aldlica
Descarboxilao (usualmente catalizada por fosfato de piridoxal)
Desidratao
Reagrupamento segundo Mannich

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Ocorre no cido trpico logo uma transaminao e reduo de

fenilalanina.

7. Reaco de transaminao
A coenzima responsvel se apresenta nas formas activas do fosfato de
piridoxal e da piridoxamina:

3.1.1-Alcalides derivados de Triptofano

O triptofano um aminocido essencial para o Homem, constitui um importante exemplo de

derivados de indole.
Actualmente so conhecidos aproximadamente 2000 alcalides derivados de triptofano, tambm
conhecidos como indlicos, encontrados em diversas famlias como Loganiaceae, Apocynaceae e
Rubiaceae. So gerados por ligaes de iridoides (compostos comuns derivados de
monoterpenos). Possuem unidade estrutural de ndole C2N proveniente de triptofano, possuindo
2 tipos estruturais:
Indlicos monoterpnicos geralmente so produtos de condensao da triptamina.
Indlicos derivados de biossntese mista (triptofano-mevalonato) geralmente obtidos de
plantas de gnero vincam, isolados do fungo ergot claviceps purpurea (Hypocreaceae),
entre outros.

3.1.1.1-Fontes naturais

Os alcalides indlicos so encontrados nos alimentos tais como:

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Leite e seus derivados e chocolates (sorotonina);

Ovos e carnes;
Frutas: banana, abacate, maracuj;
Tabaco (harmina).

3.1.1.2-Aplicaes e Funes Biolgicas

Este aminocido prontamente absorvido do trato gastrointestinal.

O triptofano extensivamente ligado a albumina srica e metabolizado por oxidao a 5hidroxitriptofano para 5-hidroxitriptamina (serotonina - atravs da melatonina na epfase por
descarboxilao) e outros metabolitos, incluindo derivados de kinurenina, e excretado pela urina.

Figura 2. Converso de triptofano em serotonina

Tem funes como:

Antioxidantes e potencial inibidos selectivo de Ciclo-oxigenase-2 (COX-2- responsvel
pelos fenmenos da inflamao e produo das prostaglandinas que produzem contraco
uterina).
Antidepressivo, inibidos de stress oxidativo, anti-inflamatrio (ex. indometacina,

acemetacina, etodolac) e sedativo (harmina).

Anti-cancergena e anti-neurodegenerativas (serotonina e vinorrelbina).
Anticolinestersico e tratamento do glaucoma (fisostigmina).
Espasmoltica e hipotensora (ajmalicina).
Antitumoral similar (imblastinaVasocontritor (ergotamina).
hipotensor e vasodilatador perifrico (ioimbina).
Preventor e tratamento de hemorragias ps-parto e ps-aborto (ergometrina).

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3.1.1.3-Efeitos Adversos

Barreira hemato-enceflica (fisostigmina).

Insuficincia heptica e renal (ioimbina e ajmalicina).
hipotenso, depresso SNC,sonolncia e hipotermia (reserpina).
Agranulocitose (ajmalicina).
leucopenia e trombocitopenia (vimblastina).
neurotoxicidade como parestesias e fraquezas musculares (vincristina).

Tem como aplicaes:

Propriedades insecticidas, tomografias por emisso de positres e indicador fluorescente
de pH (harmina).
Promotoras de crescimento vegetal
Pesticidas para matar pequenos vertebrados, aves e ratos (estricnina).

3.2-Biossntese de Triptofano
O cido shiqumico na forma do anio shiquimato, o precursor de aminocidos aromticos. Os
animais so incapazes de levar a cabo a biossntese deste aminocido utilizando a via do
shiquimato, ao contrrio das plantas e dos micro-organismos, e esto totalmente dependentes da
dieta para obt-los.

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CO2-

CO2-

PO

OH

PO

CO2-

H+

CH3
PO

CO2-

PO

OH

OH

- HOP

CO2

ENZX

-B
H

ENZX

CO2CH2

CH2

CO2-

OH

PO

O
OH

CO2-

CO2
CH2
O
OH

CO2-

corismato

Num primeiro passo o shiquimato

fosforilado na posio trs (3). Em seguida reage com o carbono dois (2) do fosfoenol piruvato
dando origem a um intermedirio tetradrico. Enzima corismato sintase d origem ao corismato.

Figura 3. Biossntese de corismato

O corismato transformado em triptofano por adio de amnia e de ribose. O processo

complexo e est resumidamente descrito na figura seguinte.

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CO2HO

CO2-

antranilato
sintase

NH3

antranilato
fosfo-ribosil
transferase

NH2

CO2 NH

PO

CO2corismato

OH

HO

OP
OH

-CO2

antranilato
fosfo-ribosil
isomerase

O
O

-H2O

OH
OP

N
H

N
H

H
OH

OH

CO2-

N
H

H
+ NH3
triptofano

Figura 4. Biossntese de Triptofano

Em geral os alcaloides derivados de triptofano, podem apresentar ncleo indlico (Fig.-a) e carbonilico(Fig.-b).
4
3

5
6

N1
H

Indol

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6
7

N
9
H
Carbolino

N2

Figura-(a)

Figura-

(b)

Os alcalides que se formam possuem uma unidade estrutural de indole-C2N proveniente do

triptofano (aminocido proveniente do cido xiqumico). Podem considerar-se dois tipos
estruturais:
a) Alcalides de estrutura semelhante ao triptofano ou ainda condensada com outra unidade C2
proveniente de piruvato e
b) Alcalides derivados de biossntese mista triptofano/mevalonato, onde os mais representativos
so os alcalides de vinca e os alcalides de ergot.
Destes metabolitos so exemplos: 1) A harmina e 2) A ajmalicina e cido lisrgico. Tambm de
biossntese triptofano/mevalonato so os alcalides de estrutura complexa quinina e estriquinina.

A biossntese dos alcalides destes grupos estruturais na maior parte das vezes complexa e s
para alguns compostos se conhecem todos os passos envolvidos.

3.2.1-Biossntese de Harmina

A harmina um alcalide -carbolnico com propriedades inibidoras da MAO,

especialmente o subtipo para a serotonina. Possui propriedades sedativas e antidepressivas;
encontrada em Banisteriopsis caapi Santo Daime(Iag).
OH
O
N
H

NH2

-C O

NH2

N
H
H3C

NH

N
H

O
H

OH

-C O 2
-H 2O

N
H

CH3

HO

-4 H

NH

N
H

CH3

N
H

CH3

N
CH3

[O]

S A M
HO

N
H

H3C

CH3

N
H
Harmina

N
CH3

Figura 5. Biossntese de Harmina

3.2.2-Biossntese de Ajmalicina

O alcaloide ajmalicina encontrado na Vinca.

OH
O
N
H

NH2

-C O

N
H

NH2

N
H
H3COOC
Ajmalicina

Figura 6. Biossntese de Ajmalicina

CH3
O

3.2.3- Biossntese de alcalide derivado de triptofano que ocorre na

Ergot (Ergotamina)
O
OH

OH

H3C

NH2

N
H

NH2

HO

S R

N
H

CH3

H3C

SR

NH2

H3C

D M A P P

CH3
N
H

CH3

HO

CH2
NH2

CH3

H3C

CH3

CH3
N

N
H

Agroclavina

cido lisrgico

N
N

N
H

Chanoclavina

N
H

HO

N
H

CH3
N

CH3

N
H

HN

NH2

HO

NH2
N
H

HO

SR

CH3

HO
O

CH3

NH

O
OH

Ergotamina

N
H

Figura 7. Biossntese de Ergotamina

3.2.4-Biossntese de cido D-(+)-Lisrgico

H3C

CH3
N

CH3

HO

CH3

HO
2

HO

CH3
N

[O ]

N A D P H
N
H
Agroclavina

N
H
Elmoclavina

cido paspalico

Figura 8. Biossntese de cido lisrgico

N
H

N
H
cido D-(+)-Lisergico

3.2.5-Biossntese de Fisostigmina

A Fisostigmina um alcaloide encontrado nas sementes de Fava de Calabar originria no golfo

de guin.

Alcaloide: Fisostigmina
Nome cientifico: Physostigma venenosum
Nome vulgar: Fisostigma
Parte da Planta: sementes
Atividade Farmacolgica: anticolinrgico
A fisostigmina um anticolinestersico. O uso farmacolgico para o tratamento de
glaucoma.
Diminui a presso intraocular uma vez que diminui a resistncia do humor aquoso.
utilizada em casos de envenenamento por atropina e drogas correlatas.
utilizada para reverter sndrome colinrgica central e arritmias cardacas produzida por
superdosagem de fenotiazinas, anti-histamnicos e anti-depressivos tricclicos.
Curiosidade: A fava de Calabar (frica Ocidental) era usada no teste da mentira para
julgamento tribal de suspeitos de crime ou roubo.

OH
O
NH2

N
H

-C O

-C O

NH2

N
H

[O ]

[O ]

R
H3C

HO

NH2

[O ]
CH3

HO
NH2

N
H

SAM
H3C

NH2

N
H

[O ]

N
H

N
H

SAM

H3C

NH

O
NH

OH

H3C

NH

CH3

O
O

Fisostigmina

HO

H3C

HO

R
H3C

N
H

NH2

N
H

CH3

CH3

Fave de calabar (Fisostigmina Venenosum)

Figura9. Biossntese de Fisostigmina

OH

4-Concluses
Os alcaloides aromticos derivados de triptofano todos apresentam origem biossinttica o cido
shiqumico, este leva a cabo a biossntese do triptofano utilizando a via shiquimato.
Do triptofano formam-se em geral alcalides que podem apresentar na sua estrutura o ncleo
indlico e -carbonlico.
Os alcalides podem ser derivados tambm atravs da biossntese mista triptofano/mevalonato,
onde os mais representativos so os alcalides de vinca e os alcalides de ergot.

5-Referncias Bibliogrficas